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1.6. Motivation für diese Arbeit
1. Einleitung
In den letzten Jahren ist ein wachsendes wissenschaftliches Interesse an der
Erforschung des visuellen Zyklus zu verzeichnen (Cideciyan et al., 1997;
Golczak et al., 2005; Cideciyan et al., 2004; Cideciyan et al., 2000; Cideciyan et
al., 1998; Grimm et al., 2000; Grimm et al., 2001; Grimm et al., 2004; Grimm et
al., 2002; Grimm et al., 2005; Jin et al., 2005; Lamb & Pugh, Jr., 2004; Lamb &
Pugh, Jr., 2006; Nilsson et al., 2003; Maeda et al., 2006a; Suter et al., 2000;
Saari et al., 1994). Ein wichtiger Grund hierfür ist die Erkenntnis, dass
Zwischenprodukte dieses Zyklus, allen voran das Lipofuszin (Delori et al., 2000;
Dorey et al., 1989; Sparrow et al., 2003; Seeliger et al., 2001; Suter et al.,
2000), eine Rolle bei der Entstehung retinaler Degenerationserkrankungen zu
spielen scheinen.
Hervorzuheben sind die Krankheiten, bei denen Mutationen des ABCA4 Gens
beteiligt sind. ABCA4 wird spezifisch in den Außensegmenten der
Photorezeptoren exprimiert (Molday et al., 2000) und kodiert ein
transmembranes Transporterprotein, welches all-trans-Retinal von der
luminalen Seite der Disci zu deren zytosolischen Seite befördert (Sun et al.,
1999). Es ist bekannt, dass sich all-trans-Retinal spontan mit
Phosphatidylethanolamin (PE) zu N-retinyliden-PE (NrPE) via einer
Schiffschen-Base verbindet (Anderson & Maude, 1970). Daraufhin kann sich
ein zweites all-trans-Retinal an das PE anlagern und führt zur Bildung von A2-
PE (Ben-Shabat et al., 2002). Durch weitere chemische Veränderungen von
A2-PE kommt es zur Produktion von N-retinyliden-N-retinylethanolamin (A2-E),
welches den Hauptbestandteil von Lipofuszin bildet.
Es sind keine Enzyme bekannt, die in der Lage sind A2-PE oder A2-E
abzubauen, und somit kommt es zur Akkumulation dieser Stoffe im RPE und
Photorezeptoren mit einer konsekutiven Schädigung dieser Strukturen. ABCA4
Mutationen wurden bei Patienten mit autosomal rezessiver Stargardterkrankung
(Allikmets et al., 1997b), Zapfen-Stäbchen Dystrophie (Papaioannou et al.,
2000) und Retinitis pigmentosa (Cremers et al., 1998) gefunden. Weiterhin wird
vermutet, dass auch eine heterozygote ABCA4 Mutation eine Prädisposition für
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