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1. Einleitung 21
1.6 Zielsetzung der Arbeit
Die zentrale Bedeutung von Gliazellen bei Verletzungen des Nervensystems ist heute
unbestritten. Im Rahmen der Schädigung kommt es zu umfangreichen morphologischen,
molekularen und metabolischen Veränderungen der beteiligten Mikroglia, die soweit als
möglich zu einer Wiederherstellung der Funktion beitragen sollen. Allerdings herrscht hier
noch weitgehend Unklarheit über die molekularen Signale, die für die Veränderungen der
mikroglialen Morphologie im verletzten Nervensystem verantwortlich sind.
In der vorliegenden Arbeit wird zunächst die Rolle von Zytokinen (MCSF, IL6) bei der
Aktivierung der Mikroglia, insbesondere im Hinblick auf die Morphologie und der daran
beteiligten Adhäsionsmoleküle untersucht. Zusätzlich wurde in den MCSF-defizienten Tieren
das neuronale Überleben, die axonale Regeneration und die Rekrutierung von T-Zellen in
Folge von neuronalem Trauma und Zelltod beurteilt. Hierfür wurde an genetisch defizienten
Mäusen für MCSF und IL6 die Axotomie des N. facialis durchgeführt, um den
stadienspezifischen Einfluss dieser Zytokine auf die mikrogliale Morphologie und die hiermit
einhergehende Expression der verschiedenen Signalmoleküle in vivo zu identifizieren.
Da vorläufige Studien sehr wohl einen Effekt der MCSF- oder IL6-Defizienz auf frühe
Aktivierungsstadien, aber nicht auf mikrogliale Phagozyten zeigten, wurde die spezifische
Wirkung von Zelldebris auf die Transformation von Mikroglia in der Kokultur getestet. Im
abschließenden Teil der Arbeit wurde die Wirkung verschiedener intrazellulärer Signale wie
zyklischer Nukleotide, Ca 2+
und Inhibitoren von G-Proteinen and Phosphatasen auf ihre
Fähigkeit untersucht, diese normalerweise in Gegenwart des Zelldebris stattfindende
Transformation von Mikroglia in Makrophagen zu reproduzieren. Da Phagozyten auch selber
eine Reihe von Zytokinen und Proteasen produzieren, die möglicherweise mit der
ramifizierenden Wirkung von Astrozyten interferieren, untersuchten wir gleichzeitig die
Effekte von Proteasen, Disintegrinen und Integrininhibitoren auf die Morphologie der
Mikroglia in der Kokultur.