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Script – Z1301 DVO Grundkurs I – 09.+10.03.2013 – Weimar
Genetik
Lektion 2: Prof. Dr. med. Franz Jakob
Die Genetik beschäftigt sich mit der Vererbung und der Funktion der Gene. Die
genetische Grundinformation für den Bauplan und die Funktion des Organismus ist in der
DNS enthalten. Eine komplexe Maschinerie von Bindungsproteinen und Enzymen
reguliert die Verpackung, die Ablesbarkeit und die Zugänglichkeit der DNS-Regionen, die
für Eiweiße kodieren. Die Ablesbarkeit der Information und die Zugänglichkeit der DNS
können sich im Laufe des Lebens verändern. Man nennt diese Modifikation der
Umsetzbarkeit genetischer Information Epigenetik. Epigenetische Veränderungen
können sich sehr stark auswirken und damit die einmal festgelegte genetische
Information individuell wesentlich verändern. Auch hierfür existiert eine komplexe
Regulationsmaschinerie. Die Epigenetik wird in den nächsten Jahren unsere Sichtweise
der Dinge erheblich verändern, eine Entwicklung, die bereits begonnen hat. Einflüsse aus
der Umwelt und der Lebensweise sind ebenfalls in der Lage, die Umsetzung der
Information aus den Erbanlagen zu modifizieren (Gen-Umwelt-Interaktion).
Der Aufbau und die Funktion des Skeletts sind sehr stark von erblicher Information
geprägt. Im Durchschnitt sind z.B. die Anatomie des Knochens und sein Stoffwechsel zu
50-80 % genetisch determiniert. Krankheiten und milde Störungen des Skeletts können
durch Änderungen der genetischen Information verursacht und weitergegeben werden.
Wir unterscheiden zwischen monogenetischen und polygenetischen Erkrankungen.
Bei monogenetischen Erkrankungen wird durch eine Mutation im Bereich eines Gens eine
Störung der Entwicklung und / oder der Funktion festgelegt. Eine solche Mutation aus der
väterlichen oder mütterlichen Familie kann sich dominant auswirken und bereits bei
Anwesenheit auf einem einzigen Chromosom zur Krankheit führen, oder es braucht die
gleiche respektive eine ähnlich wirksame Störung auf dem Chromosom des anderen
Elternteils um manifeste Krankheit hervorzurufen (autosomal dominant oder rezessiv).
Im Gegensatz dazu werden bei polygenetischen Erkrankungen immer eine ganze Reihe
von Genen von Veränderungen (Polymorphismen) betroffen, die sich sehr mild auf die
Funktion des resultierenden Proteins auswirken, aber in ihrer Zusammensetzung dann
einen Risikofaktor für die Entstehung von Krankheit darstellen. Meist bestehen solche
Veränderungen aus Mutationen einzelner Nukleotide der DNS („single nucleotide
polymorphisms“, SNPs). Diese haben dann entweder einen Basenaustausch mit Änderung
der Aminosäuresequenz zur Folge, oder sie betreffen wichtige regulatorische Sequenzen
in den Steuereinheiten der DNS.
Beispiele monogenetischer Krankheiten des Knochens sind die Osteogenesis
Imperfecta, die Hypophosphatasie und die erblichen Formen der
hypophosphatämischen Rachitis, die das Gen des Kollagen 1, der Alkalischen
Phosphatase oder des FGF23 betreffen. Sie fallen in der Regel bereits in der Kindheit auf
und fordern uns interdisziplinär heraus, was die lebenslange Betreuung angeht.
Polygenetische Erkrankungen sind die Arthrose und die Osteoporose. Sie entstehen
durch multiple Veränderungen von Genen, die eine bedeutende Rolle spielen in der
Regulation des Knochenstoffwechsels, der Knorpelphysiologie und der gesamten Funktion
der muskuloskelettalen Einheit. Somit können die betreffenden genetischen
Veränderungen alle möglichen Gene betreffen vom Kalziumstoffwechsel über die
Regulationsnetzwerke mesenchymaler Differenzierung bis hin zu Hormonwirkung und
Hormonstoffwechsel und bis zur Alterung. Während man bei der Suche nach genetischen
Faktoren der Arthrose in den letzten Jahrzehnten eher wenige Fortschritte erzielen
konnte, kommt man der Situation bei der Osteoporose zusehends näher. Tatsächlich
zeigen z.B. Polymorphismen im Gen des Vitamin D-Rezeptors, des
Parathormonrezeptors, des Östrogenrezeptors, von LRP5, SOST und in Genen der
RANK/RANKL Signalkaskade in großen Populations-weiten Studien Assoziationen mit der
Frakturinzidenz. Eine kürzlich publizierte Studie des „Genetic Factors for Osteoporosis
Consortium“ beschreibt 150 identifizierte Kandidatengene (Richards et al. 2009).
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