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Script – Z1301 DVO Grundkurs I – 09.+10.03.2013 – Weimar Hormonelle Substitution und SERM`s Lektion 9: Dr. med. Volker Ziller Das Steroidhormom Östrogen ist ein intrazellulärer Schlüsselmediator verschiedenster Prozesse skeletaler, muskulärer, kardiovaskulärer, neuronaler und reproduktiver Funktionen Vor der Pubertät wächst das Skelettsystem praktisch ohne den Einfluss der Sexualhormone. Ab der Pubertät wird der Knochen zu einem sexualhormonabhängigen Organ. Es kommt zu einer sexuellen Differenzierung des Skeletts, wobei beim Mann das Testosteron bzw. bei der Frau das Östradiol die Hauptsteuerungshormone sind. Ein Wirksamkeitsnachweis einer Hormontherapie zur Osteoporoseprävention mit positiver Wirkung auf Knochendichte und zur Primärprophylaxe osteoporotischer Frakturen ist durch eine Reihe von klinischen Studien belegt worden. Dabei gelten Anwendungsmöglichkeiten der oralen, subcutanen, transcutanen und transdermalen Applikationsformen von Östradiol, Östradiolvalerat und konjugierten Östrogenen als gleichwertig (bei Vorhandensein eines Uterus in Kombination mit einem Gestagen). Bereits niedrige Dosen zeigen einen positiven Einfluss auf den Knochenstoffwechsel. Mit der Womens Health Initiative wurde erstmals mit einer randomisierten, kontrollierten, klinischen Studie der Nachweis einer Frakturrisikosenkung erbracht. Bei postmenopausalen Frauen, die mit Östrogenen therapiert werden, ist somit in der Regel keine weitere spezifische Osteoporosetherapie erforderlich. Außerhalb der klimakterischen Indikationen kann eine Östrogenen/Gestagentherapie derzeit aber nur ausnahmsweise unter sorgfältiger individueller Abwägung von Nutzen und Risiken zur Frakturprävention empfohlen werden. Ziel der Entwicklung der “Selektiven Estrogen-Rezeptormodulatoren” (SERM) war es, über die physiologische Signalkette des Östrogen-Rezeptors gewebsspezifische erwünschte Ötrogen-agonistische Wirkungen am Knochenstoffwechsel sowie Östrogenantagonistische Wirkungen am Uterus und an der Brustdrüse zu erzielen. Zur Therapie der Osteoporose sind in Deutschland derzeit drei Substanzen zugelassen (Raloxifen, Lasofoxifen und Bazedoxifen) . Am Knochen führen die SERM über eine Hemmung der Osteoklasten zu einer Umkehrung des progredienten, postmenopausalen Knochenmasseverlustes, was sich an der Reduktion der Serumspiegel der Resorptionsmarker des Knochenstoffwechsels (CTX und NTX) in den physiologischen, prämenopausalen Bereich ablesen lässt. Die Knochenmineraldichte an LWS und Oberschenkelhals nimmt zu und es kommt zu einer signifikanten Senkung des Frakturrisikos. Die partiell estrogenantagonistische Wirkung des Raloxifen am Brustdrüsengewebe zeigte sich in einer signifikanten Senkung des Brustkrebsrisikos bei Osteoporosepatientinnen und bei Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko. Die häufigsten, für die Praxis relevanten Nebenwirkungen sind die leicht erhöhte Rate von Hitzewallungen sowie Thrombosen. Zusammenfassend zeigt sich ein eindeutig positives Nutzen-Risiko-Verhältnis, so dass mit den SERM ein effektives Mittel zur Therapie der postmenopausalen Osteoporose zur Verfügung steht. Kompetenz /\ Wissen /\ Netzwerke
Script – Z1301 DVO Grundkurs I – 09.+10.03.2013 – Weimar Osteoanabole Therapie Lektion 10: Prof. Dr. med. Helmut W. Minne Die Knochenmatrix unterliegt stetem Umbau, zum einen mit dem Ziel Mikrofrakturen zu reparieren, zum anderen, um ein Überaltern der Matrix mit den Folgen zunehmender Sprödigkeit zu verhindern. Initial bauen Osteoklasten die Matrix ab, nachfolgend wird sie durch Osteoblasten aufgebaut, um die entstandenen Lücken wieder zu schließen. Die zur Behandlung einer Osteoporose eingesetzten Medikamente können unter Berücksichtigung dieser Knochenbiologie grob in zwei Gruppen unterschieden werden: - Antikatabolika inhibieren die Aktivität von Osteoklasten, fördern die Apoptose von Osteoblasten und können im Einzelfall (Denosumab) auch die Entstehung neuer Osteoklasten verhindern. Der Knochenumbau wird insgesamt verlangsamt, die Zeit der Sekundärmineralisation wird verlängert, die Knochenmatrix gewinnt an Festigkeit. - Anabolica fördern die Knochenneubildung durch Osteoblasten, die Menge gebildeter Knochenmatrix nimmt zu, auch dies steigert die mechanische Kompetenz der Knochensubstanz. Osteoanabol wirken Fluoride und das Parathormon, auch den Strontiumsalzen wird gewisse osteoanabole Wirkung zugewiesen. Fluoride Sie stehen in zwei chemisch unterschiedlichen Formen zur Verfügung: als Natriumfluorid und als Monofluorophosphat. Beide unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Verträglichkeit, Besonderheiten der Galenik haben die Verträglichkeit des an sich weniger gut verträglichen Natriumfluorids verbessert. Fluoride wurden in einer Zeit in die Therapie der Osteoporose eingeführt, als der Anspruch an den Umfang und die Qualität klinischer Studien noch vergleichsweise bescheiden war. Als später zunehmend hohe Ansprüche an Studiendesign und – durchführung gestellt wurden, waren Fluoride nicht mehr durch Patent geschützt. Nachdem Therapiestudien weitgehend durch öffentliche Förderung nicht unterstützt werden, sondern durch pharmazeutische Unternehmen zu organisieren sind, versteht sich von selbst, dass anspruchsvolle Studien u.a. auch Dosisfindungsstudien oder Studien mit angemessen hohen Fallzahlen, mit patantfreien Fluoriden nicht zustande kommen. Zudem kam es bei den Studien, die durchweg sehr kleine Fallzahlen von allenfalls 300 bis 400 Teilnehmern aufwiesen, zu widersprüchlichen Ergebnissen, zusätzlich zu Interprätationsproblemen. Dies verhinderte die Neuzulassung einer Fluoridtherapie in einer Reihe von Ländern und bescherte ihnen eine Schattendasein in Ländern, in denen sie aufgrund von Altzulassungen noch zur Verfügung stehen. Parathormon Ursprünglich stand die osteoklastenstimulierende Wirkung des Parathormons im Vordergrund der Wahrnehmung, unter anderem auch, weil dies die erste zellbiologisch nachweisbare Aktivität des Parathormons war. Inzwischen ist die Wirkung des Parathormons auf Osteoblasten, auf die osteoblastenvermittelte Steuerung der Knochenbiologie in den Vordergrund gerückt und die osteoanabole Wirkung wird therapeutisch bei Patienten mit Osteoporose eingesetzt. Das von den Nebenschilddrüsenzellen produzierte Parathormon besteht aus 84 Aminosäuren, wobei die bekannten Parathormonwirkungen weitgehend im aminoterminalem Ende des Moleküls angesiedelt sind. Parathormon wird nach seiner Kompetenz /\ Wissen /\ Netzwerke
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