Die Bestimmung der natÃ¼rlichen Antibiotika-Empfindlichkeit

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Stock · Wiedemann · Bestimmung der natürlichen Antibiotika-Empfindlichkeit Tab. 1. Resistenztypen und -definitionen in der Literatur (Auswahl) Natürliche Resistenz – Genetisch bestimmte Resistenz [7] – Genetisch fixierte Rassen- oder Spezies-Eigenschaft; als Wirkungslücke im antibakteriellen Wirkungsspektrum eines Chemotherapeutikums erkennbar [10] – Genetisch bedingte Unempfindlichkeit einer Bakterienart gegen ein bestimmtes Antibiotikum [1] – Beruht auf stets vorhandener genetisch bedingter Unempfindlichkeit einer Bakterienart gegenüber einem Antibiotikum [6] – Beruht auf natürlichen Eigenschaften der Mikroorganismen [4] – Eigenschaft einer Bakterienart, -gattung, -familie [8] – Alle bislang isolierten Stämme einer Art oder Gattung sind gegen ein Antibiotikum resistent [2]. – Alle Keime aller Keimpopulationen einer bestimmten Keimart sind gegenüber dem bestimmten Chemotherapeutikum unempfindlich (Spezies-Resistenz) [9]. Erworbene Resistenz – Erworbene Widerstandsfähigkeit von Organismen gegen Antibiotika und Chemotherapeutika infolge von Mutationen, extrachromosomalen Übertragungen oder Phagen [4] – Stämme empfindlicher Taxa erwerben durch Änderung ihres Erbguts die Eigenschaft Resistenz [8]. – Resistenz gegenüber einem Antibiotikum ist auf einen Teil der Stämme einer Spezies begrenzt [2]. – Auftreten resistenter Varianten in einer normalerweise empfindlichen Population. Man unterscheidet zwei Unterformen (primäre und sekundäre Resistenz) [11]. Sekundäre Resistenz – Resistenz, die durch Selektion und Mutation unter Antibiotika-Wirkung auftritt [1] – Entsteht während der Antibiotika-Therapie. Durch Kontakt mit dem Antibiotikum kommt es zur Selektion resistenter Varianten, die in großen Bakterienpopulationen in geringer Zahl vorkommen [6]. – Während der Therapie entstehende Resistenz infolge Selektion resistenter Varianten [7]. – Auftreten resistenter Varianten in Populationen von Mikroorganismen, die normalerweise gegenüber einem Chemotherapeutikum empfindlich sind. Einzelorganismen aus einer empfindlichen Population, die während des Kontaktes mit einem Antibiotikum verringerte oder fehlende Empfindlichkeit entwickeln, sind sekundär resistent [10]. – Liegt vor, wenn nach Beginn der Therapie einzelne Keime einer zuvor empfindlichen Bakterienpopulation einer empfindlichen Keimart gegen das eingesetzte Chemotherapeutikum resistent geworden sind (erworbene Resistenz im engeren Sinne). Die Verbreitung dieser Resistenz erfolgt vertikal, d. h. durch Zellteilung, und damit artgebunden [9]. Primäre Resistenz – Auftreten resistenter Varianten in Populationen von Mikroorganismen, die normalerweise gegenüber einem Chemotherapeutikum empfindlich sind. Einzelorganismen aus einer empfindlichen Population, die ohne vorherigen Kontakt mit einem Antibiotikum verringerte oder fehlende Empfindlichkeit entwickeln, sind primär resistent [10]. – Liegt vor, wenn innerhalb einzelner Populationen einer üblicherweise empfindlichen Keimart einzelne Keime bereits vor Beginn der Therapie mit einem bestimmten Antibiotikum gegen dieses resistent sind [9] – Ein Teil der vorkommenden Bakterienstämme einer Art sind resistent, ein anderer empfindlich [1]. Infektiöse Resistenz – Eigenschaft der Unempfindlichkeit gegenüber einem bestimmten Chemotherapeutikum oder gegenüber mehreren, chemisch nicht verwandten Chemotherapeutika wird unabhängig vom Beginn der Therapie von resistenten Keimen auf zuvor sensible Keime derselben Spezies oder unterschiedlichen Keimarten übertragen (erworbene Resistenz im weiteren Sinne, übertragbare Resistenz) [9]. Die Ausbreitung dieser Resistenz erfolgt horizontal [9]. Übertragbare Resistenz – Resistenz, bei der extrachromosomal gelagertes Genmaterial durch Konjugation unter Einschaltung eines „Resistenz-Transfer-Faktors“ von einer Bakterienart auf die andere übertragen wird [7] – Beruht auf Übertragung genetischen Materials von einer Bakterienzelle auf eine andere [1] Mutations-Resistenz – Steht in keiner Beziehung zu einer vorangegangenen Antibiotika-Therapie. Einzelne durch Mutation resistent gewordene Zellen einer Bakterienpopulation vermehren sich erst in stärkerem Maße, wenn sie durch eine Antibiotika-Behandlung selektioniert werden [6]. – Resistenz durch vorausgegegangene Therapie [7] Infektionen mit einem bekannten Erreger(spektrum) kann auf die begleitende Empfindlichkeitstestung und die Anwendung derartiger Antibiotika in der Therapie verzichtet werden. Der folgende Beitrag erläutert das methodische Vorgehen für die Bestimmung und eine sicherere Evaluierung der natürlichen Antibiotika- Empfindlichkeit. Besonderheiten und auftretende Schwierigkeiten bei der Dateninterpretation werden am Beispiel einiger Bakterienarten aus der Familie der Enterobacteriaceae diskutiert. Hierbei werden auch natürliche Resistenzmechanismen untersucht. Es wird ein Vorschlag für eine klare Definition von Begriffen gegeben, die die natürliche Antibiotika-Empfindlichkeit betreffen. Schließlich ist eine Übersicht über die natürliche Antibiotika-Resistenz einiger Enterobacteriaceae-Taxa dargestellt. Begriffsbestimmungen zur Antibiotika-Empfindlichkeit In der Literatur existiert eine Reihe unterschiedlicher und verwirrender Definitionen zu Begriffen, die die Antibiotika-Empfindlichkeit von Bakterien beschreiben. So werden in Lehrbüchern und Lexika zahlreiche „Formen“ der Resistenz genannt, aber unterschiedlich definiert (Tab. 1). Primärresistenz wird zum Teil synonym mit natürlicher, zum Teil als Untergruppe der erworbenen Resistenz verstanden. Vom Wortstamm synonyme Begriffe wie sekundäre und erworbene Resistenz werden unterschiedlich definiert. Die Berechtigung einiger Resistenzbegriffe wie „Mutationsresistenz“ und „infektiöse Resistenz“ ist nach unserer Auffassung zu überprüfen. Definitionen zu Begriffen der natürlichen Antibiotika-Empfindlichkeit fehlen in der Regel in der Literatur. Natürliche Antibiotika- Empfindlichkeit Beim Auftrag der minimalen Hemmkonzentration (MHK) eines bestimmten Antibiotikums gegen die Anzahl der gefundenen Stämme mit dem entsprechenden MHK-Wert er- 128 Chemotherapie Journal · 7. Jahrgang · Heft 4 / 1998
Stock · Wiedemann · Bestimmung der natürlichen Antibiotika-Empfindlichkeit Anzahl der Stämme Klinisch sensibel Abb. 1. Empfindlichkeit von Providencia stuartii gegenüber Kanamycin [nach 15]. Der biologische Schwellenwert (biologische Grenzwert) begrenzt die natürliche Population an den hohen MHK-Werten; er betrug 2 mg/l. Die MHK-Werte der Population mit einer verminderten Empfindlichkeit (sekundär resistente Stämme) betrugen 128 bis >256 mg/l. Die klinische Beurteilung der MHK-Daten ist nach französischem Standard (SFM) dargestellt. Klinische Grenzwerte sind in unterbrochenen Linien dargestellt. P. stuartii ist (nach SFM) natürlich sensibel gegenüber Kanamycin, da die natürliche Population klinisch sensibel (nach SFM) ist. Anzahl der Stämme 14 12 10 8 6 4 2 0 25 20 15 10 5 0 Natürliche Population Biologischer Schwellenwert Klinisch intermediär Klinisch resistent Population mit verminderter Empfindlichkeit (sekundär resistente Stämme) 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 ∞512 MHK [mg/l] Klinisch sensibel Klinisch intermediär Natürliche Population Klinisch resistent Biologischer Schwellenwert 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 MHK [mg/l] Abb. 2. Empfindlichkeit von Providencia stuartii gegenüber Amoxicillin in Kombination mit Clavulansäure (AMX/CLAV) [nach 15]. Der biologische Schwellenwert von P. stuartii für AMX/CLAV betrug 64 mg/l. Sekundär resistente Stämme wurden nicht gefunden. Die klinische Beurteilung der MHK-Daten ist nach deutschem Standard (DIN) dargestellt. P. stuartii ist (nach DIN) natürlich resistent gegenüber AMX/CLAV, die die natürliche Population klinisch resistent (nach DIN) ist. gibt sich für eine Spezies in der Regel eine bimodale Häufigkeitsverteilung. Man spricht von der Antibiotika-Empfindlichkeit („antibiotic susceptibility“) der Art gegenüber dem entsprechenden Antibiotikum. Der linke Peak beziehungsweise die zum linken Peak gehörende „normalverteilte“ Population (relativ kleine MHK-Werte) repräsentiert dabei in der Regel die natürliche Population („natural population“). Man spricht von der natürlichen Antibiotika- Empfindlichkeit der Art gegenüber dem entsprechenden Antibiotikum („natural antibiotic susceptibility“). Der rechte Peak beziehungsweise die zum rechten Peak gehörende „normalverteilte“ Population (relativ große MHK-Werte) repräsentiert die Population mit einer verminderten Empfindlichkeit („population with decreased susceptibility“) oder – anders ausgedrückt – die Stämme mit einer erworbenen (syn. sekundären) Resistenz („strains with acquired [syn. secondary] resistance“). Die sekundäre Resistenz wird auch als biologische Resistenz bezeichnet, ist aber nicht gleichbedeutend mit der klinischen Resistenz (siehe unten). Biologisch resistente Organismen können auch klinisch sensibel sein (siehe unten). Für die Evaluierung der natürlichen Antibiotika-Empfindlichkeit ist die Ermittlung eines biologischen Grenz- oder Schwellenwertes („biological threshold“) von Bedeutung, da er die natürliche Population an ihren hohen MHK-Werten begrenzt (Abb. 1 und 2). Der biologische Grenzwert kann durch die Analyse der MHK-Verteilung aller Stämme einer Art für jedes Antibiotikum ermittelt werden. Daten über die natürliche Resistenz und Sensibilität werden erhalten, indem die MHK-Werte der natürlichen Population anhand der Grenzwerte („breakpoints“) bewertet werden, die in den entsprechenden Standards für die Beurteilung der klinischen Empfindlichkeit festgelegt wurden. Standards für die Beurteilung der klinischen Empfindlichkeit ordnen einen in vitro erhaltenen MHK-Wert den klinischen Kategorien „sensibel“ („sensitive“), „intermediär“ („intermediate“) oder „resistent“ („resistant“) zu, je nachdem, was für eine Wirksamkeit des entsprechenden Antibiotikums nach dem zugrundeliegenden MHK-Wert in vivo zu erwarten ist (Tab. 2). In verschiedenen Ländern gibt es häufig spezifische Standards. Die Beurteilung der klinischen Empfindlichkeit erfolgt beispielsweise in Deutschland nach DIN, in den USA nach NCCLS, in England nach BSAC, in Frankreich nach SFM und in Schweden nach SIR. In unseren Studien zur natürlichen Antibiotika- Empfindlichkeit der Enterobacteriaceae erfolgte die Untersuchung der natürlichen Populationen primär nach DIN, aber auch nach den anderen, obig aufgeführten Standards. Eine klinische Kategorisierung der Daten nach ausländischen Standards wurde in unseren Studien insbesondere dann vorgenommen, wenn nach DIN keine klinischen Beurteilungskriterien für die betreffende Substanz existieren. Die Bewertung der MHK-Werte einer natürlichen Population mit Hilfe von Grenzwerten erfolgt nach folgendem Schema: Es wird festgestellt, ob die MHK-Werte der natürlichen Population oberhalb oder unterhalb der Grenzwerte liegen. Ist die natürliche Population nach einem be- Chemotherapie Journal · 7. Jahrgang · Heft 4 / 1998 129
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