Die Bestimmung der natÃ¼rlichen Antibiotika-Empfindlichkeit

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Stock · Wiedemann · Bestimmung der natürlichen Antibiotika-Empfindlichkeit gegenüber Loracarbef. Ähnliche Ergebnisse ließen sich auch mit einigen Stämmen anderer Providencia-Spezies gegenüber Loracarbef, Cefaclor, Cefazolin und den Aminopenicillinen (mit und ohne Clavulansäure oder Sulbactam) sowie mit einigen P.-alcalifaciens-Stämmen gegenüber Ticarcillin erzielen. Die unterschiedlichen Ergebnisse sind möglicherweise auf eine unterschiedliche Ausprägung der Beta-Lactamase- Expression innerhalb eines Providencia-Stammes zurückzuführen. Aufgrund der beschriebenen Daten schlagen wir vor, Providencia- Arten als natürlich resistent gegenüber Aminopenicillinen (in Anwesenheit und Abwesenheit von Clavulansäure oder Sulbactam), Cefaclor, Cefazolin und Loracarbef einzustufen. Darüber hinaus sollte P. alcalifaciens als natürlich resistent gegenüber Ticarcillin angesehen werden. Es bleibt zu diskutieren, ob Providencien aufgrund ihres „Resistenzpotentials“ als natürlich resistent gegenüber Dritt- und Viertgenerations- Cephalosporinen eingestuft werden sollten. Wir verzichten zunächst auf einen solchen Vorschlag, da bei einem Inokulum von 1x10 5 gegenüber diesen Cephalosporinen in unseren Studien eine natürliche Population zu detektieren war, die als klinisch sensibel einzustufen ist. Darüber hinaus waren bei wiederholten Messungen – bei einem Inokulum von 1x10 5 KBE/ml – die MHK-Werte dieser Cephalosporine reproduzierbar (± eine Stufe). Bei Vorliegen breiter und flacher Häufigkeitsverteilungen empfiehlt sich eine Wiederholung der Empfindlichkeitstests unter genauer Beachtung des Inokulums mit einem Stammkollektiv aus einem möglichst weiten Konzentrationsbereich der zuvor erhaltenen Häufigkeitsverteilung. Natürliche Empfindlichkeit von Rahnella aquatilis gegenüber Makroliden [5, 19] In unseren Studien erwiesen sich vier von 45 getesteten Rahnella- Stämmen als klinisch intermediär gegenüber Erythromycin, Roxithromycin und Clarithromycin (MHK- Werte 1–4 mg/l), der Rest der Stämme war klinisch resistent (MHK-Werte >16 mg/l). Es ist anzunehmen, daß die niedrigen MHK- Werte auf Veränderungen in der äußeren Membran dieser Stämme zurückzuführen sind, die eine Penetration der Makrolide in das Zellinnere ermöglichen. Hierfür spricht auch die hohe Empfindlichkeit dieser Stämme gegenüber Clindamycin (0,5–2 mg/l), Dalfopristin (0,5– 4 mg/l) und Fusidinsäure (2–8 mg/l), Substanzen, gegenüber denen andere getestete Rahnella-Stämme und alle bisher von uns untersuchten Enterobacteriaceae-Spezies nur eine geringe Empfindlichkeit aufweisen. Da davon auszugehen ist, daß die gramnegative Zellwand der Enterobacteriaceae für Lincosamine, Streptogramine und Fusidinsäure eine Penetrationsbarriere darstellt, bezeichnen wir die zum rechten Peak gehörende Population der MHK-Häufigkeitsverteilung von R. aquatilis gegenüber den Makroliden als die natürliche Population und die zum linken – weitaus kleineren – Peak gehörende Population als Population mit einer vergrößerten Empfindlichkeit; die zu ihr gehörenen Stämme sind sekundär sensibel. Es ist allerdings nicht völlig auszuschließen, daß die gegenüber den genannten Substanzen sekundär sensiblen Stämme zu einer anderen Rahnella-Spezies gehören. Seit kurzem ist bekannt, daß R. aquatilis aus mindestens drei phänotypisch nicht eindeutig voneinander unterscheidbaren Genospezies besteht [3]. Weitere Empfindlichkeitstests mit einem genotypisch voruntersuchten Stammkollektiv der drei Genomovare (ggf. in Verbindung mit DNS- DNS-Hybridisierungsstudien der von uns detektierten auffälligen Stämme) können endgültig klären, ob diese Rahnella-Stämme „Membranmutanten“ innerhalb der Genospezies des „Rahnella-aquatilis- Komplexes“ darstellen oder die natürliche Antibiotika-Empfindlichkeit einer Rahnella-Genospezies repräsentieren. Natürliche Empfindlichkeit von Yersinia enterocolitica gegenüber Ticarcillin und Amoxicillin/ Clavulansäure [16, 18, 19] In unseren Untersuchungen zur natürlichen Antibiotika-Empfindlichkeit von Yersinia enterocolitica zeigten sich Biovar-abhängige Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Beta-Lactam- Antibiotika, insbesondere gegenüber Ticarcillin und Amoxicillin in Kombination mit Clavulansäure. Aufgrund der vorhandenen Empfindlichkeitsdaten mußten für jedes Biovar „natürliche Populationen“ postuliert werden. So war Y. enterocolitica Biovar 3 „natürlich sensibel“ gegenüber Ticarcillin, während alle Stämme von Y. enterocolitica Biovar 4 als „natürlich resistent“ gegenüber dieser Substanz einzustufen waren. Diese Ergebnisse stehen in einem offensichtlichen Widerspruch zu der Tatsache, daß Y. enterocolitica nur eine – wenn auch heterogene – Genospezies darstellt. Nach weiteren Untersuchungen erwies es sich allerdings als wahrscheinlich, daß die gefundenen Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Beta-Lactamen auf eine von Biovar zu Biovar (und auch innerhalb bestimmter Biovare) unterschiedliche Expression der chromosomal codierten Beta-Lactamase A und Beta-Lactamase B zurückzuführen ist. Nach phänotypischen Untersuchungen exprimieren alle Y.-enterocolitica- Stämme im nicht-induzierten Zustand Enzym B, Enzym A und Enzym B oder vornehmlich Enzym A, ein Hinweis auf andere Beta-Lactamasen war nicht zu erhalten. Allerdings konnten im Biovar 1A, bei einigen Stämmen von Biovar 1B und bei den meisten Ticarcillin-empfindlichen Stämmen von Biovar 3 die Gene für die Beta-Lactamase A und Beta-Lactamase B nicht mit einer Polymerase-Kettenreaktion detektiert werden. Es ist anzunehmen, daß innerhalb dieser Biovare Mutationen in den Beta-Lactamase-Genen eine Veränderung im genetischen Code bedingen, die eine Detektion der Beta-Lactamasen mit den von uns verwendeten Primern nicht zulassen. Auch eine unterschiedliche Ausstattung der Biovare mit Metaboliten könnte die Detektion der Gene verhindern. Aufgrund der bei den Biovaren 2, 4 und 5 bereits nachgewiesenen Gene für die Beta-Lactamasen A und B sowie aufgrund der phänotypischen Hinweise auf die Expression eines oder beider Enzyme (bzw. des 134 Chemotherapie Journal · 7. Jahrgang · Heft 4 / 1998
Stock · Wiedemann · Bestimmung der natürlichen Antibiotika-Empfindlichkeit fehlenden Hinweises auf weitere Enzyme) bei allen Y.-enterocolitica- Stämmen sollte die Spezies Y. enterocolitica – unabhängig von der Empfindlichkeit des einzelnen Stammes – als natürlich resistent gegenüber Ticarcillin und Amoxicillin in Kombination mit Clavulansäure eingestuft werden. In der Praxis besitzen alle Y.-enterocolitica-Biovare klinische Bedeutung und werden in der Routine nur in wenigen Fällen bio- oder serotypisiert. Literatur 1. Adam D, Thoma K. In: Antibiotika – Neue Wirkstoffe und Darreichungsformen. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1994, 17-8. 2. Brandis H, Köhler W, Eggers HJ, Pulverer G. In: Lehrbuch der Medizinischen Mikrobiologie. Stuttgart: Gustav Fischer Verlag, 1994:309. 3. Brenner DJ, Müller HE, Steigerwalt AG, Whitney AM, et al. Two new Rahnella genomospecies that cannot be phenotypically differentiated from Rahnella aquatilis. Int J Syst Bacteriol 1998;48:141-9. 4. Burger A, Wachter H. In: Hunnius – Pharmazeutisches Wörterbuch. Berlin: Walter de Gruyter-Verlag, 1998:1178. 5. Grüger T. Natürliche Empfindlichkeit der Gattungen Serratia, Enterobacter und Rahnella gegenüber Antibiotika. Diplomarbeit, Pharmazeutische Mikrobiologie, Bonn, 1997. 6. Hahn H, Falke D, Klein P. Resistenz. In: Hahn H., et al., Hrsg. Medizinische Mikrobiologie. Heidelberg: Springer- Verlag, 1991:591. 7. Helwig H. In: Antibiotika – Chemotherapeutika: Grundlagen, Anwendung, Gefahren. Ein Leitfaden für die Praxis. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1989:30. 8. Kayser FH, Bienz KA, Eckert J, Zinkernagel RM. In: Medizinische Mikrobiologie. Stuttgart: Georg-Thieme-Verlag, 1998: 193. 9. Knothe H, Dette GA. In: Antibiotika in der Klinik. Zug: Aesopus Verlag, 1984:123. 10. Otten H, Plempel M, Siegenthaler W. In: Antibiotika-Fibel. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1975:23. 11. Potel J. Klinische Mikrobiologie. Stuttgart: Gustav Fischer Verlag, 1982:69. 12. Rather PN, Orosz E, Shaw KJ, Hare R, et. al. Characterization and transcriptional regulation of the 2´-N-acetyltransferase gene from Providencia stuartii. J Bacteriol 1993;175:6492-8. 13. Stock I, Wiedemann B. Natürliche Antibiotika-Empfindlichkeit von Proteus-Spezies im Proteus-vulgaris-Komplex. Chemother J 1997;6:76-84. 14. Stock I, Wiedemann B. Identification and natural antibiotic susceptibility of Morganella morganii. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;30:153-65. 15. Stock I, Wiedemann B. Natural antibiotic susceptibility of Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Providencia alcalifaciens and Providencia rustigianii strains. J Med Microbiol 1998;47:629-42. 16. Stock I, Wiedemann B. An in-vitro study of the antimicrobial susceptibilities of Yersinia enterocolitica and the definition of a database. J Antimicrob Chemother. Zur Publikation angenommen. 17. Stock I, Wiedemann B. Natural antibiotic susceptibility of Escherichia coli, Shigella, E. vulneris and E. hermannii strains. Diagn Microbiol Infect Dis. Zur Publikation angenommen. 18. Stock I, Wiedemann B. β-Lactam susceptibility and β-lactamases in Yersinia enterocolitica biovar 2, Y. enterocolitica biovar 4 and Y. enterocolitica biovar 5 strains. In Vorbereitung. 19. Stock I, Wiedemann B. Unveröffentlichte Ergebnisse. Chemotherapie Journal · 7. Jahrgang · Heft 4 / 1998 135
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