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Die Ergebnisse dieser Studien sprechen dafür, dass die Messung der NT-proBNP-Konzentration in Verbindung mit anderen diagnostischen Maßnahmen wie der klinischen Untersuchung, der Röntgenuntersuchung und der Echokardiographie für die Unterstützung der Diagnose von Herzerkrankungen beim Hund eingesetzt werden kann. Nach den Angaben des kommerziellen Labors, das die NT-proBNP- Assays gegenwärtig durchführt, gilt eine Herzerkrankung bei Patienten mit NT-proBNP-Werten von ≤566 pmol/l im Serum oder Plasma als unwahrscheinlich. Zurzeit werden Prospektivstudien durchgeführt, um zu beurteilen, ob NT-proBNP ein geeigneter Parameter für die Langzeitüberwachung von Hunden mit asymptomatischer Mitralklappenerkrankung ist. Das Ziel ist eine Beurteilung des individuellen Risikos eines Patienten für die Entwicklung einer kongestiven Herzinsuffizienz als Folge der Klappenerkrankung. Ätiologie respiratorischer Symptome Fine et al. (5) untersuchten 46 Hunde mit Husten oder Atemnot und stellten fest, dass Hunde mit kongestiver Herzinsuffizienz signifikant höhere mediane NT-proBNP-Konzentrationen aufweisen als Hunde mit Atemwegserkrankung (Herzinsuffizienz: Medianwert 2554 pmol/l, Quartilabstand [25%-75%] 1652- 3476; Atemwegserkrankung: Medianwert: 357 pmol/l, Quartilabstand [193-566]. Diese Ergebnisse sprechen sehr stark dafür, dass NT-proBNP bei der Ermittlung der zugrunde liegenden Ursachen respiratorischer Symptome unterstützend eingesetzt werden kann. So hatte in der Tat ein NT-proBNP-Wert von > 1200 pmol/l im Serum in einer Studie über 116 Hunde, die aufgrund von mittel- bis hochgradigen Atemwegssymptomen (Husten, Röcheln, Dyspnoe etc.) in einer Überweisungsklinik vorgestellt worden waren, bei der Unterscheidung zwischen Hunden mit (kongestiver) Herzinsuffizienz und Hunden mit primärer Atemwegserkrankung einen positiven prädiktiven Wert von 85,5% und einen negativen prädiktiven Wert von 81,6% (6). Diese Ergebnisse stimmen überein mit den Aussagen in Abstracts von Fine, et al. und Wess, et al., denen zufolge eine gute Sensitivität für die Diagnose einer kongestiven Herzinsuffizienz bei Hunden mit Atemwegserkrankungen besteht (5, 7). Eine zum Teil sehr schwierige diagnostische Herausforderung ist die Bestimmung der Ursache respiratorischer Symptome bei älteren Hunden kleiner Rassen, bei denen Mitralklappenerkrankungen und primäre chronische Atemwegserkrankungen nicht selten kombiniert auftreten. Eine NTproBNP-Konzentration von >1200pmol/l kann in diesen Fällen besonders hilfreich sein, wenn anamnestische, klinische und radiologische Befunde entweder nicht zur Verfügung stehen oder zweifelhaft sind (8). Ein schneller Point-ofcare-Test (Schnelltest am Ort der Untersuchung), wie er zum Beispiel in humanmedizinischen Notfalleinrichtungen zur Verfügung steht, wäre auch für veterinärmedizinische Patienten von großem Nutzen. Insbesondere gilt dies für Patienten, die eine Röntgenuntersuchung aufgrund der Schwere ihrer Atemnot nicht tolerieren, bevor sich ihr Zustand Dank der initialen Behandlung nicht ausreichend stabilisiert hat. In Fällen einer hochgradigen Lungenerkrankung und damit einhergehender pulmonaler Hypertonie können die NT-proBNP -Werte falschpositiv erhöht sein und Anlass zu Fehlinterpretationen geben. Screening auf okkulte Erkrankungen Gegenwärtig erfordert die Diagnose der okkulten DCM beim Hund eine echokardiographische Untersuchung und das Tragen eines Holter-Monitors (Langzeit-E<strong>KG</strong>-Recorder). Vor allem bei Letzterem handelt es sich um eine relativ kostspielige und darüber hinaus auch sehr unbequeme Maßnahme (der Hund muss den Holter-Monitor über 24 Stunden tragen), die zudem nicht allen Hundebesitzern zur Verfügung steht. Im Rahmen einer Untersuchung von 118 Hunden der Rassen Dobermann, Boxer und Dogge unterschieden sich NT-proANP, C-BNP und das kardiale Troponin signifikant zwischen den 21 Hunden mit diagnostizierter okkulter Kardiomyopathie und den gesunden Hunden. Von den drei getesteten Biomarkern besaß BNP die höchste Sensitivität und Spezifität (92,5% bzw. 61,9%) beim Nachweis der okkulten DCM (9). Gegenwärtig werden umfangreichere Studien zur Beurteilung des klinischen und diagnostischen Nutzens von NT-proBNP und NT-proANP als Screeningtests für die okkulte DCM durchgeführt. Ein Biomarker, der eine frühe Kardiomyopathie bei asymptomatischen Patienten nachweist, wäre zweifellos von substanziellem klinischem Nutzen. Ziel dieser Studien ist die Ermittlung von geeigneten Cut-off-Werten, der Sensitivität und Spezifität, sowie positiver und negativer prädikativer Werte, um herauszufinden, auf welche Weise diese Tests unter klinischen Bedingungen bei prädisponierten Hunderassen wie Dobermann, Boxer und Dogge eingesetzt werden können. Überlegungen zur Interpretation der Ergebnisse In Anbetracht der zunehmenden Verbreitung der NT-proBNP- Tests müssen bei der Interpretation der Ergebnisse einige Faktoren berücksichtigt werden. In einer Studie, die gesunde Hunde mit an renaler Azotämie (und strukturell normalen Herzen) erkrankten Hunden verglich, hatte die Gruppe mit renaler Dysfunktion einen mittleren NT-proBNP-Wert von 1069 pmol/l (Bereich: 179-2071 pmol/l) und damit einen signifikant höheren Wert als die gesunde Kontrollgruppe (Mittelwert: 282 pmol/l; Bereich 179-578 pmol/l). Eine Nierendysfunktion kann also beim Hund ebenso wie beim Menschen zu einer falsch-positiven Erhöhung der NTproBNP-Konzentrationen führen. 4 / / Veterinary Focus / / Vol 18 No 3 / / 2008
BIOMARKER IN DER DIAGNOSE <strong>CANIN</strong>ER HERZERKRANKUNGEN Nur wenig ist bekannt über die Tag-zuTag-Schwankungen der NT-proBNP-Konzentrationen. Theoretisch könnten die Nahrung, die Trinkwasseraufnahme und körperliche Belastung sowohl bei gesunden als auch bei kranken Hunden einen Einfluss auf die NT-proBNP-Konzentrationen haben. In einer Studie über die wöchentlichen Schwankungen der NTproBNP-Konzentration bei gesunden Hunden betrug die Variabilität der Serum- und Plasma-Werte bei einigen Hunden bis zu 51%. Aufgrund dieses hohen Variationsgrades wurden bei einigen dieser Hunde gelegentlich Werte über dem oberen Grenzwert des Referenzbereiches von 566 pmol/l gemessen. Offensichtlich gesunde Hunde mit einer nur geringgradigen Erhöhung eines einzelnen NT-proBNP-Wertes sollten deshalb wiederholt getestet werden (11). Obgleich NT-proBNP und NT-proANP stabiler sind als ihr C-terminales Gegenstück, ist auch hierbei eine strikte Einhaltungder Anweisungen des Assayherstellers zum Umgang mit den Proben, der Lagerung und der Versendung erforderlich. Plasma- oder Serumproben sollten nach Entnahme schnell getrennt und tief gefroren werden, da es bei Temperaturen von über 4°C innerhalb von nur drei bis fünf Stunden zu einem signifikanten Abbau von NT-proBNP kommt (12). Zusammengefasst lässt sich auf der Grundlage der aktuell verfügbaren Forschungsergebnisse sagen, dass die natriuretischen Peptide im Blut in Verbindung mit anderen diagnostischen Maßnahmen wie der klinischen Untersuchung, der Röntgenuntersuchung und der Echokardiographie die Diagnose von Herzerkrankungen und die Ermittlung der zugrunde liegenden Ursachen respiratorischer Symptome beim Hund unterstützen. Darüber hinaus kann der NT-proBNP- Assay bei der Diagnose der okkulten Kardiomyopathie bei asymptomatischen Hunden hilfreich sein. Aktuellen Empfehlungen zufolge gilt eine Herzerkrankung beim Hund als unwahrscheinlich, wenn die NT-proBNP-Konzentrationen unter 566 pmol/l liegen. Bei Patienten mit respiratorischen Symptomen sprechen NT-proBNP-Werte über 1200 pmol/l für das Vorliegen einer kongestiven Herzinsuffizienz. Der Großteil der aktuellen Literatur befasst sich mit der Bestimmung des NT-proBNP, während der klinische Nutzen von NT-proANP- Tests gegenwärtig etwas weniger deutlich erscheint. In weiteren Studien sollte deshalb herausgefunden werden, welcher der beste Weg ist, diesen Test in Kombination mit dem NT-proBNP- Assay oder anderen kardialen Biomarkern wie dem kardialen Troponin einzusetzen. Kardiales Troponin Der Troponinkomplex setzt sich aus drei Untereinheiten (cTnI, cTnT, und cTnC) zusammen, die für die Regulation der Kopplung von elektrischer Erregung und mechanischer Kontraktion in den Herzmuskelzellen zuständig sind. cTnI ist die inhibitorische Komponente, die eine Interaktion zwischen Actin und Myosin verhindert, bis sich cTnC an Kalziumionen bindet. Eine Schädigung der Sarkomere verursacht eine Ablösung des cTnI vom Actin. Die nachfolgende Zerreißung der Zellmembran führt zu einem Austritt von cTnI in den allgemeinen Kreislauf. Eine hohe cTnI-Konzentration im Serum oder Plasma gilt folglich als ein hoch sensitiver und zugleich hoch spezifischer Indikator für eine Herzmuskelzellschädigung und Herzmuskelnekrose. Die enge Homologie des cTnI unter den Säugetierspezies gestattet eine genaue Messung dieses Parameters bei Hunden und Katzen mit Hilfe des für die Humanmedizin entwickelten Assays. In der Humanmedizin sind die kardialen Troponine ein integrales diagnostisches Kriterium bei Patienten mit akuten koronaren Syndromen. Erhöhte cTnI-Werte können bereits 3-4 Stunden nach Eintritt einer Myokardschädigung nachgewiesen werden und bleiben nach dem initialen Myokardinfarkt über einen Zeitraum von 4-7 Tagen erhöht. Herzinsuffizienzpatienten weisen chronisch moderat erhöhte zirkulierende cTnI-Spiegel auf, die zur Überwachung des Fortschreitens der Erkrankung herangezogen werden können und zudem prognostische Hinweise liefern. Erhöhte cTnI- Werte gehen mit schlechten Langzeitprognosen einher und sind unabhängige Prädiktoren der Mortalität (13, 14). Als wahrscheinlich gilt, dass entsprechende cTnI-Messungen bei veterinärmedizinischen Patienten ähnliche prognostische Informationen liefern, trotz der Tatsache, dass Myokardinfarkte bei Hunden relativ selten vorkommen. Nachweis von Herzmuskelschäden Immunoassays zum Nachweis von kardialem Troponin I sind für die Anwendung beim Hund validiert (15, 16). Die Untereinheit cTnI ist ein Marker für die Herzmuskelnekrose, besitzt jedoch keine Spezifität für die einer Herzmuskelschädigung zugrunde liegenden Ursache. Dies bedeutet, dass ein Anstieg der cTnI-Konzentration sowohl auf eine primäre Herzerkrankung, als auch auf eine systemische Erkrankung mit sekundärer Herzschädigung zurückzuführen sein kann. In der Humanmedizin werden die Niereninsuffizienz im Endstadium, Sepsis, und Traumata als potenzielle Ursachen erhöhter Werte beschrieben. Beim Hund können Pyometra, Magendilatation/ Magentorsion, Perikarderguss, Traumata und Sepsis zu dramatischen Anstiegen der cTnI-Konzentration führen. Eine Myokarditis kann einen 100fachen Anstieg der cTnI-Werte hervorrufen, zum Beispiel bei Hunden mit Babesiose und Chagas-Krankheit (sog. Südamerikanische Trypanosomiasis). Bei Patienten mit Sepsis und Magendilatation/Magentorsion kann kardiales Troponin in Verbindung mit anderen diagnostischen Tests prognostische Hinweise liefern. Bei Patienten mit akuter Arrhythmie oder systolischer Dysfunktion spricht eine Vol 18 No 3 / / 2008 / / Veterinary Focus / / 5
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