Medical Tribune 37/2017

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10 HERZ-KREISLAUF Medical Tribune j Nr. 37 j 13. September 2017 Aktuelle Studien mit Herz ESC 2017 ■ Am Europäischen Kardiologenkongress wurde eine ganze Reihe von Studien präsentiert. Ein kurzer Überblick über den aktuellen Stand der Herzforschung. RENO BARTH Die Studie CANTOS hat die Inflammationshypothese der Atherosklerose auf den Prüfstand gestellt. Mit mit dem gegen das proinflammatorische Zytokin Interleukin 1-beta gerichteten Antikörper Canakinumab wurde ein Eingriff in die Entzündungskaskade bei Patienten mit erhöhtem CRP, die bereits einen Myokardinfakt erlitten hatten, getestet – und zwar mit Erfolg. In der Verum-Gruppe war die Wahrscheinlichkeit für ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis um 15 Prozent geringer. Je deutlicher die hsCRP-Senkung unter Canakinumab ausfiel, desto stärker war die Risikoreduktion. In der multizentrischen schwedischen Registerstudie DETO2X-AMI wurden Nutzen und Risiken einer Sauerstoffgabe für Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht. Mit einem negativen Ergebnis: Binnen eines Jahres starben nicht weniger Patienten als in der Kontrollgruppe. Normoxämische Infarktpatienten scheinen daher wohl von einer Sauerstoffgabe hinsichtlich Mortalität nicht zu profitieren. Ist Aspirin für die kardiovaskuläre Sekundärprophylaxe ausreichend? In der Studie COMPASS wurde bei Patienten mit stabiler KHK oder pAVK eine ASS-Monotherapie mit einer Rivaroxaban-Monotherapie sowie mit der Kombination von ASS und Rivaroxaban verglichen. Aufgrund der Überlegenheit des NOAKs wurde die Studie vorzeitig abgebrochen. Wie verlässlich sind die neuen oralen Antikoagulanzien im Kontext elektrischer Kardioversion wegen Vorhofflimmerns? In der Studie EMANATE wurde Apixaban in dieser Indikation mit konventioneller Therapie verglichen. EMANATE zeigte in der Apixaban-Gruppe ein geringeres Schlaganfallrisiko als in der mit Heparin/Warfarin antikoagulierten Gruppe, bei vergleichbarem Blutungsrisiko. In der Studie LAACS wurde untersucht, ob ein Verschluss des linken Herzohrs das Schlaganfallrisiko nach Operationen am offenen Herzen senkt. Mit positivem Outcome: Patienten mit verschlossenem Herzohr erlitten in den drei Jahren nach dem Eingriff signifikant seltener einen Apoplex. In der Studie VIVA wurde ein kombiniertes Screening auf Aortenaneurysma, periphere arterielle Erkrankung und Hypertonie hinsichtlich Sinnhaftigkeit und Kosteneffektivität evaluiert und schnitt sehr gut ab (siehe Seite 13). Frühe klinische Daten zum neuen PCSK9-Inhibitor Inclisiran hat die Phase-II-Studie ORION generiert. Anders als die bisher verfügbaren PCSK9-Hemmer ist Inclisiran kein monoklonaler Antikörper, sondern eine small-interfering-RNA. Ein Update zu FOURIER zeigt, dass auch eine extreme LDL-Senkung (auf ein Drittel der Zielwerte) unter dem PCSK9-Inhibitor Evolocumab in Kombination mit intensiver oder moderat-intensiver Statintherapie Patienten mit klinisch evidenter koronarer Herzkrankheit Vorteile bringt – ohne Sicherheitsprobleme. Die Studie PURE schließlich hat sich dem Lebensstil gewidmet und mit ihren Ergebnissen sogar die Ernährungpyramide gehörig ins Wanken gebracht. MT berichtet in der nächsten Ausgabe (38/2017). ESC-Kongress; Barcelona, August 2017 Zentraler Blutdruck meldet Organgefahr FACHLITERATUR ■ Patienten mit einer Kombination aus morgendlicher und nächtlicher Hypertonie tragen ein hohes Risiko für Organschäden und Gefäßsteifigkeit. Welche Form des Hypertonus birgt die größte kardiovaskuläre Gefahr? Dieser Frage gingen Kardiologen der Yonsei Universität in Seoul nach. Sie untersuchten 1070 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko. Diese teilten sie in drei Subgruppen ein: morgendliche Normotension (I), morgendlicher Hypertonus ohne nächtlichen Hypertonus (II) sowie morgendlicher und nächtlicher Hypertonus (III). Bei allen Studienteilnehmern erfolgten sowohl ein ambulantes 24-Stunden-Blutdruck-Monitoring als auch zentrale Blutdruckmessungen. Außerdem wurden Pulswellengeschwindigkeit und Knöchel-Arm-Index gemessen sowie ein Koronarkalk-Scan durchgeführt. Gruppe III mit erhöhtem Koronarkalk-Score Die Studienergebnisse zeigten deutlich, dass die Kombination aus morgendlichem und nächtlichem Hypertonus mit dem höchsten kardiovaskulären Risiko einhergeht. Diese Untergruppe (III) wies im Vergleich zu den restlichen Studienteilnehmern signifikant höhere zentrale Blutdruckwerte auf. Außerdem zeigten die Probanden der Gruppe III häufiger eine beschleunigte Pulswellengeschwindigkeit – als Zeichen für eine vermehrte Gefäßsteifigkeit. Auch der Koronarkalk-Score lag in Subgruppe III höher als in den Vergleichskollektiven. Hochdruck nur am Morgen bereitet weniger Probleme Zudem schien ein gesteigerter nächtlicher und morgendlicher Blutdruck im Gegensatz zu einer alleinigen morgendlichen Hypertension vermehrt mit Organschäden im Bereich der Aorta zu korrelieren. Nach Meinung der Autoren gewinnt der zentrale Blutdruck zunehmend an Bedeutung gegenüber dem peripheren, wenn es um die Vorhersage von Organschäden und kardiovaskuläre Komplikationen geht. ADB Oh J et al., J Am Heart Assoc 2017; DOI: 10.11,61/JAHA.116.005424 Das Original – sO günstig wie ein generikum * · 20 mg Tablette teilbar · 10-fach geringere Ödemrate 1 Box - bei ausgezeichneter Verträglichkeit Enalapril 5,6 und Lercanidipin 10/10 mg und 20/10 mg Box - bei ausgezeichneter Verträglichkeit Enalapril 5,6 und Lercanidipin 10/10 mg und 20/10 mg Box IHR ÖSTERREICHISCHER PARTNER IHR ÖSTERREICHISCHER IM BLUTDRUCKMANAGEMENT PARTNER IM BLUTDRUCKMANAGEMENT IHR ÖSTERREICHISCHER PARTNER IHR ÖSTERREICHISCHER IM BLUTDRUCKMANAGEMENT PARTNER IM BLUTDRUCKMANAGEMENT Box Fachkurzinformationen auf Seite 14 Kwizda_Ins_Zanidip_286x194_170318.indd 3 18.04.17 12:07
Medical Tribune j Nr. 37 j 13. September 2017 HERZ-KREISLAUF 11 PCSK9-Inhibition kann mehr als LDL senken ESC 2017 ■ Die Hemmung von PCSK9 dürfte nicht nur das Plasma-LDL senken, sondern auch Thrombozytenfunktion und Inflammation beeinflussen. Klinische Studien zu diesen Effekten fehlen allerdings noch, war am Europäischen Kardiologenkongress in Barcelona zu hören. RENO BARTH „Es ist uns gelungen, zumindest in vitro, einen pro-inflammatorischen in einen anti-inflammatorischen Zustand zu ändern.“ Prof. Dr. Johan Frostegård Die mittlerweile in Studien dokumentierten kardiovaskulären Risikoreduktionen unter Therapie mit Inhibitoren der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) wurden als klarer Beleg für die „LDL-Hypothese“, die die Wirkungen beispielsweise von Statinen auf harte Endpunkte praktisch ausschließlich auf die Senkung des LDL zurückführt, interpretiert. Aktuelle Daten und Diskussionen im Rahmen des Kardiologenkongresses ESC legen nun jedoch nahe, dass sich die Dinge doch etwas komplizierter verhalten könnten. Denn auch die PCSK9-Inhibitoren könnten pleiotrope Effekte haben, wie sie ja für Statine seit Langem bekannt sind. Zwei Mechanismen werden vorgeschlagen, wie die Antikörper gegen PCSK9 über die Lipidsenkung hinaus das kardiovaskuläre Risiko reduzieren könnten: anti-inflammatorische und gerinnungshemmende Effekte. Anti-inflammatorische Wirkung in vitro Hinweise in Richtung einer anti-inflammatorischen, immunmodulierenden Wirkung kommen vom schwedischen Karolinska-Institut. Dort wurde ein experimentelles Atherosklerose- Modell entwickelt, das es erlaubt, die Aktivierung von T-Zellen und dendritischen Zellen, die in atherosklerotischen Plaques häufig gefunden werden, in vitro zu studieren. Unter anderem untersuchten sie, wie PCSK9 die Reifung dendritischer Zellen beeinflusst, sowie die Effekte von oxidiertem LDL auf die T-Zell-Aktivierung. Die in diesem Modell verwendeten T-Zellen wurden aus atherosklerotischen Plaques von Patienten entnommen, die sich wegen einer Karotisstenose einer Endarterektomie unterziehen mussten. Als Kontroll-Population dienten T-Zellen aus dem peripheren Blut gesunder Probanden. Weiters wurden menschliche Monozyten aus dem Blut isoliert und zur Differenzierung in dendritische Zellen angeregt. Diese dendritischen Zellen wurden mit oxidiertem LDL vorbehandelt und mit den T-Zellen aus den atherosklerotischen Plaques gemeinsam kultiviert. Dabei zeigte sich, dass oxidiertes LDL die Reifung dendritischer Zellen fördert. Diese mediieren dann ihrerseits die Aktivierung von T-Zellen in T-Helferzellen. Darüber hinaus induziert oxidiertes LDL PCSK9. Die Inhibition der PCSK9 (die in diesem Fall durch Stilllegen des verantwortlichen Gens erfolgte) unterband die Wirkung von oxidiertem LDL auf dendritische Zellen und T-Zellen. Die Reifung dendritischer Zellen wurde ebenso unterbunden wie die Aktivierung von T-Zellen. „Es ist uns gelungen, zumindest in vitro, einen pro-inflammatorischen in einen anti-inflammatorischen Zustand zu ändern. Auch konnten wir erstmals demonstrieren, dass PCSK9- Inhibition die Wirkungen von oxidiertem LDL auf die Immun-Aktivierung umkehrt. Wir haben also ein potenziell anti-atherosklerotisches Milieu geschaffen. Interessanterweise haben Statine ebenfalls anti-inflammatorische und immunmodulierende Wirkungen, die allerdings über andere Mechanismen zustande kommen“, kommentierte Studienautor Prof. Dr. Johan Frostegård. „Unsere Daten legen nahe, dass die PCSK9-Inhibition bei kardiovaskulären Patienten günstige Effekte über die reine LDL-Senkung hinaus haben könnte.“ Prof. Dr. Marina Camera Antithrombotische Wirkung in vitro Darüber hinaus mehren sich Hinweise, dass die Hemmung von PCSK9 auch in die Thrombozytenaggregation eingreifen könnte. Eine italienische Gruppe berichtete im Rahmen des ESC, dass PCSK9 auch als Co-Aktivator der Thrombozytenfunktion fungiert, woraus sich eine antithrombotische Wirkung der PCSK9 ergeben könnte. In diese Richtung weisen Befunde, die den Plasma-Spiegel von PCSK9 unabhängig vom LDL-Spiegel mit kardiovaskulären Ereignissen in Verbindung bringen. „Bislang hat allerdings noch niemand untersucht, ob PCSK9 einen direkten Einfluss auf die Plättchenfunktion hat“, sagt dazu Prof. Dr. Marina Camera von der Universität Mailand, „unsere Hypothese war, dass der Beitrag von PCSK9 zu kardiovaskulären Ereignissen über die LDL-Senkung hinaus beeinflusst werden kann.“ Dies wurde in einem In-vitro-Setting, nämlich mittels Epinephrin-induzierter Plättchenaggregation, untersucht. Die Thrombozyten stammten von Patienten mit stabiler Angina, Diabetikern und gesunden Kontrollen. Die Studie lieferte eine ganze Reihe neuer Informationen. Konkret: ▶ PCSK9 wird in humanen Megakaryozyten (die im Knochenmark Plättchen produzieren) exprimiert. Ein Teil der zirkulierenden Plättchen enthält PCSK9, was einen komplexen und geregelten Transportmechanismus für die PCSK9 vom Megakaryozyten zu bestimmten Plättchen nahelegt. ▶ PCSK9 spielt eine Rolle in Plättchenaktivierung und -aggregation. ▶ Plättchen von Patienten mit Diabetes und Angina enthalten doppelt so viel PCSK9 wie Plättchen von Personen mit nur einer oder keiner der beiden Erkrankungen. Camera: „Unsere Daten weisen in Richtung eines neuen Mechanismus, der für die Plättchenaktivierung bei kardio vaskulären Patienten mitverantwortlich sein könnte. Und sie legen nahe, dass die PCSK9-Inhibition in diesen Patienten günstige Effekte über die reine LDL-Senkung hinaus haben könnte.“ 1 Frostegård J et al. PCSK9 plays a novel immunological role in Oxidized LDL-induced dendritic cell maturation and T cell activation from human blood and atherosclerotic plaque. ESC 2017, Abstract 3856 2 Rossetti L et al. PCSK9 beyond its role in cholesterol homeostasis: co-activator of platelet function. ESC 2017, Abstract 2210 European Society of Cardiology (ESC) 2017; Barcelona, August 2017 Fachkurzinformationen auf Seite 14
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