MTD_DDG_2017_10

10 Kongress aktuell
diabeteszeitung · 2. Jahrgang · Nr. 10 · 25. Oktober 2017
Der nächste
GLP1-Rezeptoragonist
im Sicherheitstest
Ergebnisse der EXSCEL-Studie vorgestellt
LISSABON. Nach den positiven Ergebnissen der LEADER- und
SUSTAIN-6-Studie im vergangenen Jahr sind die Erwartungen
an Studien zu kardiovaskulären Endpunkten bei der Diabetestherapie
mit GLP1-Rezeptoragonisten hoch. Primär sollen solche
Studien aber nicht kardioprotektive Effekte zeigen, sondern erst
einmal die kardiovaskuläre Sicherheit der jeweiligen
Therapeutika belegen.
Der lang wirksame GLP1-Rezeptoragonist
Exenatid führte
in der Phase-III/IV-Studie
EXSCEL 1 bei Patienten mit Typ-2-
Dia betes zu keiner Erhöhung des
Risikos für kardiovaskuläre Mortalität,
nicht-tödlichen Myokardinfarkt
oder Schlaganfall bzw. instabile
Angina (major acute cardiac event;
MACE) gegenüber Placebo. Damit
hat die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt
erreicht.
Drei von vier Patienten mit
kardiovaskulärer Geschichte
Wie Professor Dr. Rury Holman,
University of Oxford, betonte, war
die Studie eine der größten, die je
bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
durchgeführt wurde: Sie schloss
weltweit 14 752 Patienten mit erhöhtem
kardiovaskulärem Risiko
(73 % mit bereits bestehender
kardiovaskulärer Erkrankung)
in einem medianen Alter von
62 Jahren und mit einem medianen
HbA 1c von 8,0 % ein.
Die Teilnehmer erhielten randomisiert
zusätzlich zu einer
Standarddiabetestherapie
einmal wöchentlich subkutane
Injektionen von Exenatid (2 mg)
oder Placebo. Die Diabetestherapie
durfte während der Studie analog
der Situa tion im klinischen Alltag
in beiden Armen angepasst werden.
Die Nicht-Unterlegenheit
konnte gezeigt werden
Nach einer medianen Beobachtungszeit
von 3,2 Jahren hatten
11,4 % der Patienten im Exenatid-
Arm und 12,2 % der Patienten im
Placebo-Arm ein MACE erlitten.
Das entsprach einer Ereignisrate von
3,7 und 4,0 pro 100 Patientenjahre
in den beiden Gruppen.
EXSCEL-Studie:
Risiko-Check
bestanden –
aber Erwartung
enttäuscht.
Foto: fotolia/ jolygon
Die Nicht-Unterlegenheit war damit
gezeigt, nicht allerdings, wie von den
Autoren erhofft, die Überlegenheit
im Sinne einer signifikanten Reduktion
von MACE durch die Exenatid-
Therapie. Eine im Vorhinein definierte
Subgruppenanalyse wies aber
zumindest auf eine etwas geringere
Gesamtmortalität im Arm mit dem
Inkretinmimetikum hin.
Keine Steigerung
unerwünschter Ereignisse
Nicht nur hinsichtlich kardiovaskulärer
Endpunkte war Exenatid in
dieser Studie sicher, auch kam
es im Exenatid-Arm zu keiner
Steigerung anderer unerwünschter
Ereignisse wie
Hypoglykämien, akute Pankreatitiden,
Pankreaskarzinome
oder medulläre
Schilddrüsenkarzinome.
Eine leichte Er-
KOMMENTAR von Prof. Dr. Michael Nauck, Bochum
EXSCEL: Knapp daneben
ist auch vorbei
Die Ergebnisse der EXSCEL-
Studie mit Exenatid einmal
wöchentlich, die vierte
kardiovaskuläre „Outcome“-
Studie mit einem GLP1-
Rezeptor-Agonisten, haben
im Hinblick auf die entscheidenden
kardiovaskulären
Endpunkte die Sicherheit
der Behandlung in einer
Population von Hochrisiko-
Patienten bestätigt.
Allerdings wurde eine signifikante
Überlegenheit
zu Placebo in Hinsicht auf
„MACE“-Ereignisse sehr, sehr knapp verpasst
(Risikoreduktion um 9 %; Hazard
Ratio: 0,91, 95%-KI: 0,83–1,00; p = 0,06).
Im Vergleich war die Risikoreduktion in
der LEADER-Studie mit -13 % signifikant
(HR: 0,87, 95%-KI: 0,78–0,97).
Gibt es Gründe für
diesen Unterschied?
Wahrscheinlich ja, und sie liegen wohl
in der Sorgfalt, mit der die optimale
Dosis für Exenatid einmal wöchentlich
bzw. Liraglutid (einmal täglich) für die
Therapie des Diabetes mellitus Typ 2
ermittelt wurde. Während für Liraglutid
eine zweite Phase-II-Studie aufgelegt
wurde, weil man mit der Dosisfindung
aus den ersten Phase-II-Studien nicht
zufrieden war, gab es für Exenatid einmal
wöchentlich nur eine rudimentäre
Phase-II-Studie mit zwei Dosen, die sich
im Effekt auf glykämische Kontrolle und
Körpergewicht deutlich unterschieden.
höhung der Herzrate ging nicht mit
mehr stationären Aufnahmen wegen
einer Herzinsuffizienz einher.
Prof. Holman warnte davor, aus den
unterschiedlichen Studienergebnissen
bei GLP1-Rezeptoragonisten
hinsichtlich der kardiovaskulären
Endpunkte auf deutliche Unterschiede
der Wirkstoffe im klinischen
Alltag zurückzuschließen. Aus seiner
Sicht waren Studienpopulationen,
Endpunkte, Basisdiabetestherapie,
»Hinweis auf
etwas geringere
Mortalität«
Prof. Dr.
Michael Nauck
Universitätsklinik
Bochum
Foto: zVg
Eine höhere Dosis, die wahrscheinlich
besser das Potenzial
ausschöpfen würde,
wurde nie getestet.
Das Ergebnis:
In einer unmittelbaren Vergleichsstudie
war Liraglutid
besser in der Senkung von
HbA 1c und Körpergewicht,
hatte aber auch mehr unerwünschte
Arzneimittelwirkungen:
Ein weiterer Hinweis
für eine nicht gegebene
Dosis-Äquivalenz.
Außerdem war die Exposition gegenüber
der Studienmedikation in der
LEADER- höher als in der EXSCEL-Studie,
möglicherweise als Konsequenz von
Unterschieden in der Handlichkeit der
Dosiervorrichtungen für die subkutane
Gabe oder auftrendender Spritzstellen-
Veränderungen. Beide Aspekte könnten
aber wesentlichen Einfluss auf den Therapieerfolg
nehmen.
Stellt man die Frage, ob das (qualitative)
Muster der Effekte in der EXSCEL-Studie
nahelegt, dass hier ein GLP1-Rezeptor-Agonist
gewirkt hat, so lautet die
Antwort wohl: Ja. Stellt man darüber
hinaus aber die Frage, ob Exenatid einmal
wöchentlich gleichermaßen wie
Liraglutid geeignet ist, kardiovaskuläre
Ereignisse und Todesfälle zu verhindern,
erkennt man deutliche (quantitative)
Unterschiede, die bei der Auswahl des
Medikamentes für einzelne Patienten
in der Regel eine Rolle spielen sollten.
Studien- und Expositionsdauer zu
verschieden.
Effekte für die ganze
Substanzklasse vermutet
Für ihn ist aber klar, dass die GLP1-
basierten Therapien hinsichtlich
kardiovaskulärer Ereignisse sowie
anderer Nebenwirkungen sicher
sind und auch bei kardiovaskulären
Erkrankungen verabreicht werden
können. Und er geht nach einer Zusammenschau
der Daten aus ELIXA,
LEADER, SUSTAIN-6 und EXSCEL
für die ganze Substanzklasse von einem
Potenzial für eine Reduktion
von MACE und Gesamtmortalität
aus.
Friederike Klein
1. RR Holman et al. N Engl J Med 2017; DOI:
10.1056/NEJMoa1612917
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