MTD_DDG_2018_01-02

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Roundtable
Kardio-Diabetologie vorm Paradigmenwechsel
Ein Diabetologe und ein Kardiologe diskutieren die Ergebnisse der großen Outcome-Studien
Zum ersten mal in der Geschichte
der Diabetologie stehen medikamentöse
Therapien zur Verfügung,
die nicht nur den Blutzucker senken,
sondern patienten mit Typ-2-Diabetes
nachweislich vor Tod, Herzinfarkt
und schlaganfall schützen können.
Die studienresultate und welche
Konsequenzen daraus zu ziehen sind,
waren Thema beim roundtable der
medical Tribune.
professor Dr. Christian schneider, Köln
„Es ist eine großartige Nachricht,
dass wir durch eine antihyperglykämische
Therapie Sterblichkeit senken
und kardiovaskuläre Komplikationen
verhindern können“, findet
Professor Dr. Stephan Jacob, niedergelassener
Diabetologe aus Villingen-Schwenningen.
Professor Dr.
Christian Schneider, niedergelassener
Kardiologe aus Köln, wertet dies
auch als Signal, dass Kardiologen
sich stärker in der Behandlung von
Patienten mit Typ-2-Diabetes engagieren
sollten.
Hintergrund sind die beiden großen
Endpunktstudien LEADER 1 und
EMPA-REG OUTCOME. 2 Solche Studien
werden seit rund zehn Jahren
von den Zulassungsbehörden gefordert.
Sie sollen nachweisen, dass
neue Antidiabetika kein erhöhtes kardiovaskuläres
Risiko bergen (Nicht-
Unterlegenheit versus Placebo). Im
Fall von LEADER und EMPA-REG
OUTCOME gelang sogar der Nachweis,
dass die jeweilige Prüfmedikation,
das GLP-1-Analogon Liraglutid
bzw. der SGLT-2-Inhibitor Empagliflozin,
eine risikosenkende Wirkung
besitzt.
In LEADER reduzierte Liraglutid
(Victoza ® ) das relative Risiko von
Patienten mit Typ-2-Diabetes und
etablierter kardiovaskulärer Erkrankung
oder deutlich erhöhtem kardiovaskulärem
Risiko für den primären
Endpunkt, die Kombination von
Herztod, nicht-tödlichem Herzinfarkt
oder Schlaganfall, signifikant um
13 % (p = 0,01).
Zu verdanken war das vor allem einer
Senkung der kardiovaskulären Todesfälle
um mehr als 20 % (p = 0,007).
Auch die Gesamtmortalität ging signifikant
um 15 % zurück (p = 0,02).
Die Studie mit dem SGLT-2-Inhibitor
GLp-1-rezeptoragonisten: Der Wirkmechanismus
Das Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) zählt zu den Inkretinen – im
Ileum gebildeten Peptidhormonen, die einen wichtigen Beitrag
zur Glukosehomöostase leisten, indem sie die Insulinsynthese
und -sekretion der Betazellen im Pankreas stimulieren. Da
Inkretine unter physiologischen Bedingungen binnen weniger
Minuten abgebaut werden, eignen sie sich nicht für die
antihyperglykämische Therapie. Deshalb wurden GLP-1-Rezeptoragonisten
entwickelt, die diesem Abbau nicht unterliegen
und länger wirksam bleiben.
Fotos: peter-juelich.com
hatte im primären kombinierten Endpunkt
ähnliche Resultate erbracht. 2
Beide Wirkstoffe zeigten in den Studien
das bekannte Nebenwirkungsprofil.
Unter Empagliflozin kam es vermehrt
zu Urogenitalinfektionen, unter
Liraglutid zu meist gastrointestinalen
Störungen. Die Rate schwerer und
bestätigter Hypoglykämien war unter
Liraglutid geringer als unter Placebo
(jeweils plus Standardtherapie).
Neben den kardioprotektiven Effekten
vermag Liraglutid offenbar auch
die Nieren von Patienten mit Typ-2-
Diabetes zu schützen. Das zeigt eine
vorab geplante sekundäre Analyse
der Nierenfunktionsdaten: 3 Patienten,
die das GLP-1-Analogon erhalten
hatten, entwickelten im Verlauf signifikant
seltener renale Störungen im
Sinne einer Makroalbuminurie, einer
Verdopplung des Serumkreatinins,
einer terminalen Niereninsuffizienz
oder verstarben weniger häufig aus
renalen Gründen als unter Placebo
(relative Risikominderung 22 %,
p = 0,003).
„Die Herausforderung wird sein, diese
Daten in den Alltag umzusetzen und
nicht nur Lippenbekenntnisse abzugeben“,
kommentierte Prof. Jacob.
Prof. Schneider pflichtete ihm bei:
„Speziell wir Kardiologen sollten den
Mut finden, zu sagen: Dieser Patient
hat ein so hohes kardiovaskuläres
Ereignisrisiko, den stelle ich um vom
DPP-4-Inhibitor oder Sulfonylharnstoff
zum Beispiel auf Liraglutid,
auch wenn der HbA 1c nicht so hoch
ist, dass die Therapie dringend intensiviert
werden müsste.“
Diese Strategie sollte nach Auffassung
der beiden Diskutanten auf
jeden Fall bei Patienten mit manifester
kardiovaskulärer Erkrankung verfolgt
werden. Bei Patienten mit Typ-
2-Diabetes, die „nur“ aufgrund ihres
Risikofaktorenprofils als gefährdet
einzustufen sind, sei die Datenlage
weniger eindeutig. „Wir müssen bei
den Daten bleiben, die wir haben“,
betonte Prof. Schneider.
Das gilt auch für die Frage nach
Klasseneffekten, betonten beide Kollegen.
Insbesondere am Beispiel der
GLP-1-Rezeptoragonisten lässt sich
erkennen, dass sich Studienergebnisse
nicht einfach auf andere Wirkstoffe
derselben Substanzklasse übertragen
Anders als beispielsweise bei Sulfonylharnstoffen erfolgt die
insulinotrope Wirkung der GLP-1-Analoga strikt blutzuckerabhängig.
Bei normalen oder niedrigen Blutglukosespiegeln
bleibt sie aus, sodass das substanzeigene Hypoglykämie-Risiko
äußerst gering ist. 7 Daneben entfalten GLP-1-Rezeptoranaloga
eine Reihe weiterer Wirkungen, die bei Patienten mit Typ-
2-Diabetes als potenziell günstig zu werten sind. So verringern
sie den Appetit und verzögern die Magenentleerung, was bei
vielen Patienten zu einer deutlichen Gewichtsreduktion führt.
professor Dr. stephan Jacob, Villingen-schwenningen
lassen. Liraglutid konnte in LEADER
seine risikosenkende Potenz im Placebovergleich
nachweisen. 1 Zwei
weiteren GLP-1-Rezeptoragonisten
dagegen, Lixisenatid und Exenatid,
gelang nur der Nachweis, dass sie
kardiovaskulär nicht schlechter abschneiden
als Placebo. 4,5
Die American Diabetes Association
hat in ihren Anfang des Jahres veröffentlichten
„Standards of Medical
Care in Diabetes“ bereits Konsequenzen
aus den Ergebnissen der
beiden Endpunktstudien gezogen. 6
Sie empfiehlt darin explizit und mit
dem höchsten Evidenzlevel A, Patienten
mit Typ-2-Diabetes und manifester
kardiovaskulärer Erkrankung
in der zweiten pharmakologischen
Therapielinie „einen Wirkstoff zu
verordnen, der nachweislich das kardiovaskuläre
Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko
senkt“, wenn die Behandlung
mit Metformin nicht ausreicht
oder nicht vertragen wird. Bislang ist
dieser Nachweis unter den bei uns
zugelassenen antihyperglykämisch
wirksamen Medikamenten nur für
Liraglutid und Empagliflozin gelungen.
1,2
1. Marso SP et al. NEJM 2016; 375: 311-322
2. Zinman B et al. NEJM 2015; 373:
2117-2128
3. Mann JFE et al. NEJM 2017; 377: 839-848
4. Pfeffer MA et al. NEJM 2015; 373:
2247-2257
5. Holman RR et al. NEJM 2017; 377:
1228-1239
6. Standards of Medical Care in Diabetes 2018,
Chapter 8: Pharmacological Approaches to
Glycemic Treatment. Diabetes Care 2018; 41
(Suppl. 1): S73-S85
7. Fachinformation Victoza ® , Stand: Juli 2017
LeADer 1
Die studien
im Überblick
Design: randomisierte placebokontrollierte
Nicht-Unterlegenheitsstudie.
Teilnehmer: 9340 Patienten mit
Typ-2-Diabetes und erhöhtem
kardiovaskulärem Risiko (über
50 Jahre mit präexistenter kardiovaskulärer
Erkrankung oder
über 60 Jahre mit mindestens
einem Risikofaktor).
Studienmedikation: Liraglutid
1,8 mg/Tag s.c. zusätzlich zur
Standardtherapie.
Follow-up: 42 bis 60 Monate,
median 3,8 Jahre.
Primärer kombinierter Endpunkt:
Erstes Auftreten von
nicht-tödlichem Myokardinfarkt,
Schlaganfall oder kardiovaskulärem
Tod.
Wichtige sekundäre Endpunkte:
Gesamtmortalität, Hospitalisierung
wegen Herzinsuffizienz,
Nierenfunktion, Sicherheit.
empA-reG OuTCOme 2
Design: randomisierte placebokontrollierte
nicht-unterlegenheitsstudie.
Teilnehmer: 7020 Patienten mit
Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärer
Vorerkrankung.
Studienmedikation:
Empagliflozin 10 mg oder
25 mg/Tag p.o.
Follow-up: median 3,1 Jahre.
Primärer kombinierter Endpunkt:
Erstes Auftreten von
nicht-tödlichem Myokardinfarkt,
Schlaganfall oder kardiovaskulärem
Tod.
Wichtige sekundäre Endpunkte:
Gesamtmortalität, Hospitalisierung
wegen Herzinsuffizienz
oder instabiler Angina pectoris,
Sicherheit.
Victoza® 6 mg/ml Injektionslösung in einem Fertigpen. Wirkstoff: Liraglutid. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 6 mg/ml Liraglutid. Analogon zu humanem Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), gentechn. hergestellt durch rekombinante DNS-Technologie in Saccharomyces cerevisiae. Sonstige Bestandteile: Natriummonohydrogenphosphat-
Dihydrat, Propylenglycol, Phenol,Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Victoza® wird zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Diabetes mellitusTyp 2 bei Erwachsenen als Zusatz zu Diät und körperlicher Aktivität angewendet: Als Monotherapie, wenn die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation
ungeeignet ist. Zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus. Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle und kardiovaskuläre Ereignisse, sowie untersuchten Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 der Fachinformation. Art der Anwendung:Victoza® wird einmal täglich zu
einem beliebigen Zeitpunkt und unabhängig von den Mahlzeiten gegeben. Die subkutane Injektion kann in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen.Victoza® darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen denWirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.Victoza® sollte nicht bei Patienten
mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Victoza® ist kein Ersatz für Insulin. Victoza® wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen. Es liegen wenige bis keine Erfahrungen mit diesem Arzneimittel bei Patienten mit Herzinsuffizienz vor, ein Einsatz bei schwerer
Herzinsuffizienz (NYHA IV) wird nicht empfohlen. Victoza® kann bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht empfohlen werden. Ebenso ist Victoza® bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung, entzündlichen Darmkrankheiten und diabetischer Gastroparese nicht zu empfehlen. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Liraglutid abzusetzen. Bei
Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung sollte Victoza® mit Vorsicht angewendet werden. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis gesenkt werden. Patienten müssen auf das potenzielle Dehydrierungs-Risiko hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverluste treffen. Victoza®
soll während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Übelkeit, Durchfall; häufig: Erkältung, Bronchitis, Hypoglykämie, Anorexie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Schwindel, erhöhte Herzfrequenz, Erbrechen, Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, Obstipation, Gastritis, Flatulenz, abdominelles Spannungsgefühl,
gastroösophageale Refluxkrankheit, abdominale Beschwerden, Zahnschmerzen, Ausschlag, Erschöpfung, Reaktionen an der Injektionsstelle, Erhöhung von Pankreasenzymen (wie Lipase und Amylase); gelegentlich: Dehydrierung, Gallensteine, Entzündung der Gallenblase, Urtikaria, Juckreiz, Beeinträchtigung der Nierenfunktion, akutes Nierenversagen,
Unwohlsein; selten: Anaphylaktische Reaktionen, Darmverschluss; sehr selten: Pankreatitis (einschließlich nekrotisierender Pankreatitis). Verschreibungspflichtig. Novo Nordisk A/S, Novo Allé, 2880 Bagsvaerd, Dänemark. Stand: Juli 2017
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diabetes zeitung 1-2/2017 – 28453 • Die Herausgeber der Zeitung übernehmen keine Verantwortung für den Inhalt dieser seite.