Mikroskopische Kolitis - Dr. Falk Pharma GmbH

Mikroskopische Kolitis –
Kollagene und
lymphozytäre Kolitis
Prof. Dr. med. A. Tromm
Evangelisches Krankenhaus Hattingen

Herausgeber
DR. FALK PHARMA GmbH
Leinenweberstr. 5
Postfach 6529
79041 Freiburg
Germany
Fax: 0761/1514-321
e-mail: zentrale@drfalkpharma.de
© 2006 Dr. Falk Pharma GmbH
Alle Rechte vorbehalten.
1. Auflage 2006

Mikroskopische Kolitis –
Kollagene und
lymphozytäre Kolitis
Prof. Dr. med. A. Tromm
Evangelisches Krankenhaus Hattingen

Verfasser:
Prof. Dr. med. A. Tromm
Klinik für Innere Medizin
Evangelisches Krankenhaus Hattingen gGmbH
Akademisches Lehrkrankenhaus
der Ruhr-Universität Bochum
Bredenscheider Str. 54
45525 Hattingen

Inhalt
1 Historie 4
2 Epidemiologie 6
3 Ätiologie und Pathogenese 8
4 Diagnostik 12
4.1 Endoskopie 12
4.2 Histologie 12
5 Klinisches Bild 15
5.1 Symptomatik 15
5.2 Assoziierte Erkrankungen 16
5.3 Verlauf 16
5.4 Differenzialdiagnose 17
5.5 Abgrenzung zu den chronisch
entzündlichen Darmerkrankungen 17
6 Therapie 18
6.1 Bismut 19
6.2 Budesonid 20
6.3 Prednisolon 24
6.4 Aktuelle Entwicklungen 25
6.5 Offene Fragen 25
7 Schlussfolgerungen 26
8 Literatur 27
8.1 Publikationen mit Budenofalk ® 3mg 27
8.2 Sonstige Publikationen 28
3

4
1 Historie
Die Geschichte der mikroskopischen Kolitis ist noch
jung. 1976 erfolgt in 2 getrennten Publikationen
die Erstbeschreibung der kollagenen Kolitis durch
Lindström bzw. Freeman und Mitarbeiter. Die lymphozytäre
Kolitis wird 1980 erstmalig von Read und
Mitarbeitern beschrieben. Beide Erkrankungen werden
unter dem Oberbegriff der mikroskopischen Kolitis
zusammengefasst. Sylwestrowicz und Mitarbeiter prägen
1989 den Terminus „Syndrom der wässrigen Diarrhöen“
und beziehen sich damit auf das klinische Leitsymptom
beider Krankheitsbilder (Abb. 1).
Kollagene und lymphozytäre Kolitis
Mikroskopische
Kolitis
Kollagene Kolitis Lymphozytäre Kolitis
(Lindström 1976)
(Freeman et al.1976)
(Read et al.1980)
„The watery diarrhea
colitis syndrome“
(Sylwestrowicz et al.1989)
Abb. 1:
Definition der mikroskopischen Kolitis

In den folgenden 3 Jahrzehnten nach den Erstbeschreibungen
ist es, insbesondere bei der kollagenen Kolitis,
zu einer deutlichen Zunahme des Wissenstandes gekommen.
Dies schlägt sich in einem sprunghaften Anstieg
der Literatur zu dieser Thematik nieder. 1988 erfolgt die
erste kasuistische Beschreibung einer Duodenalbeteiligung
(Eckstein et al.). Nach Mitteilung von Lindström (1991)
sind bis zum Jahr 1990 268 Fälle publiziert worden. Die
skandinavische Arbeitsgruppe um Bohr berichtet 1996
von mehr als 500 publizierten Fällen in der Literatur. Nachdem
die medikamentöse Therapie über Jahre empirisch
orientiert war, wird 1999 die erste kontrollierte Studie von
Fine und Mitarbeitern publiziert. Im Jahre 2003 veröffentlichen
Chande und Mitarbeiter die erste Metaanalyse
(Cochrane-Analyse). Im Jahre 2005 wird orales Budesonid
als erste Substanz weltweit zur Therapie der kollagenen
Kolitis in Großbritannien zugelassen.
5

6
2 Epidemiologie
Die Inzidenz der kollagenen Kolitis scheint von Land zu
Land stark zu variieren. So wird beispielsweise für Spanien
eine Inzidenz von 0,6–2,3 pro 100.000 kalkuliert
(Fernández-Bañares et al. 1999), während sie in Skandinavien
mit 4,9 pro 100.000 angegeben wird. (Olesen
et al. 2004). Die spanische Arbeitsgruppe gibt weiterhin
die Prävalenz der kollagenen Kolitis mit 10–15,7 pro
100.000 an (Fernández-Bañares et al. 1999). Das durchschnittliche
Alter bei Diagnosestellung betrug 53 Jahre.
Alle epidemiologischen Untersuchungen zeigen eine
deutliche Dominanz des weiblichen Geschlechts bei
kollagener Kolitis (weiblich zu männlich 4,75:1).
Bei der lymphozytären Kolitis weist die Geschlechterverteilung
mit 2,4:1 eine weniger deutliche Präferenz des
weiblichen Geschlechts auf. Für Skandinavien wird die
Inzidenz insgesamt mit 4,4 pro 100.000 angegeben
(Olesen et al. 2004). Das durchschnittliche Alter bei
Diagnosestellung betrug 59 Jahre. Die Autoren bestätigten
bei 12% der Patienten die Diagnose einer chronisch
entzündlichen Darmerkrankung, Sprue oder kollagenen
Kolitis bei Verwandten ersten oder zweiten Grades.
Aktuell publizierte Daten (vgl. Abb. 2) aus Olmsted County
(Minnesota, USA), die von der Mayo-Klinik analysiert
wurden, lassen erkennen, dass in den letzten Jahren eine
Zunahme der Fälle an lymphozytärer und kollagener
Kolitis beobachtet wird (Pardi et al. 2004). Die Autoren
untersuchten die Inzidenz von 1985 bis 2001, wobei
jeweils 4 Jahrgänge zusammengefasst wurden. Es ergibt
sich dabei ein stetiger Anstieg der Fälle mit mikroskopischer
Kolitis von 0,8 (1985–1989) auf 19,1 (1998–2001).

Die Zunahme wird nicht nur mit einer verbesserten
Diagnostik, sondern mit einer realen Zunahme der
Erkrankungen erklärt.
pro 100.000 Einwohner Olmsted County, Minnesota, USA
20
15
10
5
0
1985–1989 1990–1993 1994–1997 1998–2001
■ Mikroskopische Kolitis ■ Lymphozytäre Kolitis ■ Kollagene Kolitis
Abb. 2:
Übersicht Epidemiologie der lymphozytären und kollagenen Kolitis
Pardi et al. (2004)
7

8
Genetische
Disposition
Umwelt-Trigger
Medikamente?
Gallensäuren?
Infektion?
Nahrungsallergie?
3 Ätiologie und Pathogenese
Bei der kollagenen und lymphozytären Kolitis handelt es
sich um Erkrankungen der Darmschleimhaut.
Hinsichtlich der Pathogenese werden unterschiedliche
Faktoren diskutiert (Abb. 3). Offensichtlich scheint eine
genetische Prädisposition (mögliche HLA-Determination)
zu bestehen. In neueren Untersuchungen wurden vermehrt
Yersinien-Antikörper bei Patienten mit kollagener
Kolitis nachgewiesen, was auf eine abgelaufene Infektion
hindeutet. In diesem Zusammenhang scheint auch
eine verminderte Immunantwort zu bestehen. Verschiedene
Entzündungsmarker (TGF-β, VEGF) wurden als
auffällig beschrieben. Einige Untersuchungen sprechen
für den vermehrten Gebrauch von nicht-steroidalen
Epithel-
Schaden
Immunaktivierung
Abb. 3:
Mögliche pathophysiologische Mechanismen bei mikroskopischer Kolitis
⎫
⎬
⎭
Lymphozytäre
Kolitis
Histamin Sekretion ⇑
Prostaglandine
NO
Stimulation
perikryptischer
Fibroblasten
Wiederherstellung
der Balance
von Kolla-
Kollagensynthese ⇑ gensynthese
+/– Kollagenabbau ⇓
Rauchen?
Hormone?
und -abbau
Kollagene Kolitis
Pardi (2004)

Antirheumatika (NSAR) als möglichen Triggerfaktor. In
diesem Zusammenhang wird diskutiert, dass die NSAR zu
einer Steigerung der Permeabilität der Darmschleimhaut
führen und somit luminalen Agenzien den Weg bahnen
können. Veränderungen im Gallensäurenstoffwechsel
weisen auf eine verminderte Aufnahme der Gallensäuren
im terminalen Ileum hin.
Die vorliegenden Befunde zum Kollagen-Metabolismus bei
kollagener Kolitis in der Darmmukosa belegen eine normale
Architektur und extrazelluläre Matrix außerhalb des
Kollagenbandes sowie keine Vermehrung von Kollagen-
Typ-6-mRNA (Aigner et al. 1997). Diese Befunde sowie
die Verminderung der Matrix-Metallo-Proteinase-1 und
die Vermehrung der Tissue-Inhibitor-Metallo-Proteinase-1
(Günther et al. 1999) weisen auf einen verminderten
Kollagenabbau hin. Belege für eine vermehrte Kollagensynthese
wurden umgekehrt nicht gefunden.
Die Untersuchung von Järnerot et al. (1995) zeigt eindrucksvoll
den Einfluss des Darminhalts auf die Ausbildung
der kollagenen Kolitis. 9 Patienten mit schwerer
Diarrhö bei kollagener Kolitis, die auf konservativ-medikamentöse
Maßnahmen therapierefraktär war, wurden
operiert. Bei 8 dieser Patienten wurde primär eine Ileostomie
angelegt. Postoperativ sistierten die Diarrhöen.
Histologisch konnte eine deutliche Reduktion des Kollagenbandes
von im Mittel 20 µm auf 2 µm nachgewiesen
werden. Bei 1 Patienten wurde primär eine Sigmoidostomie
nach Hartmann angelegt. Die endoskopisch-histologische
Kontrolle ergab danach einen unauffälligen histologischen
Befund im ausgestellten Rektum, oberhalb des
Anus praeters, jedoch weiterhin ein Kollagenband mit
einer Schichtdicke von 30 µm. Sekundär erfolgte dann
die Anlage eines Ileostomas, welches die vollständige
Rückbildung des Kollagenbandes zur Folge hatte. In
einer aktuellen Kasuistik wird sowohl die Rückbildung
des Kollagenbandes als auch die Abnahme der Permeabilität
nach Loop-Ileostomie wegen kollagener Kolitis
beschrieben (Münch et al. 2005).
9

10
Die Untersuchung von Riddell und Mitarbeitern (1992)
belegt bei 31 Patienten mit kollagener Kolitis im Vergleich
zu 31 Kontrollpersonen („matched controls“) mit Reizdarm
oder Divertikulose einen erhöhten Gebrauch von
NSAR. Insbesondere bei Einnahme von NSAR länger als
6 Monate war das Auftreten einer kollagenen Kolitis signifikant
erhöht.
Hinsichtlich einer möglichen infektiösen Genese der kollagenen
Kolitis werden unterschiedliche Keime diskutiert.
Neuere Untersuchungen zeigen das Auftreten einer Clostridium
difficile-assoziierten pseudomembranösen Kolitis
mit Ausbildung eines Kollagenbandes (Khan et al. 2000,
Vesoulis et al. 2000, Treanor et al. 2001, Yuan et al. 2003).
Letztlich ist dieser Zusammenhang nicht abschließend
geklärt.
Zum Nachweis von Yersinien-Antikörpern bei kollagener
Kolitis liegen 3 Arbeiten vor. Mäkinen und Mitarbeiter
(1998) beschrieben bei 3 von 6 Patienten mit kollagener
Kolitis eine Infektion mit Yersinia enterocolitica. Bohr
et al. (2002) fanden bei Betroffenen signifikant häufiger
Yersinien-Antikörper im Vergleich zu gesunden Kontrollen
(9/32 vs. 1/17; p = 0,0078). Miehlke und Mitarbeiter
(2003) berichteten über das Auftreten von Yersinien-IgA-
Antikörpern bei 82,3% der Patienten mit kollagener
Kolitis. Yersinien-IgG-Antikörper fanden sich bei 73,4%.
Da bei allen Patienten im Vorfeld Stuhlkulturen durchgeführt
wurden, die keine Persistenz der Yersinien
nachwiesen, ist letztlich die Rolle der Yersinien nicht
vollständig geklärt.
Die Arbeitsgruppe um Ung et al. (2000) hat den Gallensäurenmetabolismus
bei Patienten mit kollagener Kolitis
untersucht. 12 von 27 Patienten (44%) wiesen einen
pathologischen 75 Selen-Homotaurocholsäure ( 75 SeHCAT)-
Test auf. Alle Patienten wurden mit Colestyramin behandelt.
Insgesamt hatte die Gabe von Colestyramin bei 21
von 27 Patienten (78%) zu einer klinischen Besserung
geführt. 11 der 12 Patienten (92%) mit pathologischem

75 SeHCAT-Test sowie 10 von 15 (67%) der Patienten mit
normalem 75 SeHCAT-Test zeigten eine klinische Remission.
Die Bedeutung des „vascular endothelial growth factor“
(VEGF) wurde in 2 Arbeiten untersucht. Griga et al. (2004)
fanden eine signifikant erhöhte Expression von VEGF bei
Patienten mit kollagener Kolitis im Vergleich zu Kontrollpersonen.
Dies wurde sowohl für das Epithel als auch die
Lamina propria bestätigt. Taha et al. (2004) konnten
zeigen, dass die VEGF-Expression in Kolonepithelzellen
und Fibroblasten der Lamina propria vermehrt und VEGF
im Kolonperfusat gegenüber Kontrollen signifikant erhöht
war.
Schwab und Mitarbeiter (2003) untersuchten den Einfluss
von Histamin in der Pathogenese der kollagenen
Kolitis. Die Autoren konnten nachweisen, dass im Vergleich
zu Kontrollen die spontane Histaminsekretion im
Kolon erhöht war.
Hinsichtlich des Diarrhömechanismus wurden eine vermehrte
aktive Chloridsekretion und verminderte Chloridresorption
beschrieben. Somit liegt eine sekretorische
Diarrhö vor (Bürgel et al. 2002; Lee et al. 1992). Die
Häufigkeit der Diarrhö korreliert mit den entzündlichen
Veränderungen der Lamina propria, nicht jedoch mit der
Dicke der Kollagenschicht (Lee et al. 1992; Jackson 1995;
Tremaine 1999).
Der Mechanismus der Diarrhö im Sinne einer sekretorischen
Diarrhö ist gesichert. Die möglichen pathophysiologischen
Mechanismen deuten am ehesten auf ein
multifaktorielles Geschehen, bei dem luminale Agenzien
und eine Permeabilitätsänderung der Darmschleimhaut
mit Epithelschaden zu einer Immunaktivierung (lymphozytäre
Kolitis) und Imbalance von Kollagensynthese und
-abbau führen.
11

12
4Diagnostik
4.1 Endoskopie
Für die Diagnosestellung der mikroskopischen Kolitis hat
es sich bewährt, Patienten mit wässrigen Diarrhöen, die
länger als 4 Wochen bestehen, mittels Endoskopie abzuklären
und auch bei endoskopischem Normalbefund
Stufenbiopsien aus der unauffälligen Darmschleimhaut
zu entnehmen. Mehrere Untersuchungen zeigen, dass
bei Patienten mit über 4 Wochen andauernden wässrigen
Diarrhöen und endoskopischem Normalbefund in
über 10% die Diagnose einer mikroskopischen Kolitis
gestellt werden kann (Marshall et al. 1995). In jedem Fall
ist es wichtig, das gesamte Kolon zu endoskopieren und
Stufenbiopsien zu entnehmen, da die kollagene Kolitis in
etwa 25% der Fälle ausschließlich im rechten Hemikolon
lokalisiert ist (Thijs et al. 2005).
4.2 Histologie
Die kollagene Kolitis ist histologisch durch den Nachweis
eines charakteristischen verdickten, subepithelialen Kollagenbandes
gekennzeichnet. Die Dicke dieser Kollagenschicht
beträgt 10 µm und mehr (Normalwert: 2–7 µm).
Weiteres diagnostisches Kriterium ist ein entzündliches
Infiltrat der Lamina propria aus Lymphozyten und Plasmazellen
(Abb. 4). Die lymphozytäre Kolitis ist histologisch
durch vermehrte intraepitheliale T-Lymphozyten im
Deckepithel der Kolonschleimhaut charakterisiert. Das
Deckepithel ist abgeflacht und verschmälert. Dagegen
findet sich im Unterschied zur kollagenen Kolitis kein
verdicktes Kollagenband in der subepithelialen Stromazone
(Abb. 5).

(H.-E.-Färbung)
Abb. 4:
Histologie der kollagenen Kolitis
(H.-E.-Färbung)
Abb. 5:
Histologie der lymphozytären Kolitis
13

14
Abbildung 6 beschreibt die histologische Differenzialdiagnose
zwischen kollagener bzw. lymphozytärer Kolitis
einerseits und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
(CED) sowie histologischem Normalbefund andererseits.
Es wird deutlich, dass sowohl die kollagene als auch
die lymphozytäre Kolitis durch eine deutliche Vermehrung
der intraepithelialen Lymphozyten gekennzeichnet ist.
Wegweisend für die mikroskopische Kolitis sind mehr als
20 intraepitheliale Lymphozyten pro 100 Epithelzellen
(Veress et al. 1995). Die pathologisch verbreiterte Kollagenschicht
ist der pathognomonische Befund der kollagenen
Kolitis und wird bei anderen Entitäten nicht angetroffen.
In einer Übersicht von Lazenby et al. (1989) wird deutlich,
dass Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
vermehrt neutrophile Granulozyten wie
auch Kryptendistorsionen aufweisen.
Normal CED Kollagene Lymphozytäre
Kolitis Kolitis
Epithelabflachung
Intraepitheliale
7,3 8,2 35,4 35,2
Lymphozyten
Krypten-
4,6 4,4 21,1 24,6
lymphozyten 1,1 1,2 1,6 2,0
Kollagenschicht
Mononukleäre
– – 100 –
Zellen
Neutrophile
1,1 1,8 1,9 1,6
Granulozyten 0,1 0,6 0,1 0,2
Kryptendistorsion 0,3 1,9 0,5 0,8
Angaben in [%] Lazenby et al. (1989)
Abb. 6:
CED vs. mikroskopische Kolitis: Histologische Differenzialdiagnose

5 Klinisches Bild
5.1 Symptomatik
Die wässrige Diarrhö ist ein pathognomonisches Symptom
der kollagenen Kolitis und wird bei nahezu allen Patienten
angetroffen. In einem größeren Patientenkollektiv von
163 Patienten berichteten Bohr und Mitarbeiter (1996)
zudem über das Auftreten nächtlicher Diarrhöen (27%),
Gewichtsverlust (42%), abdominellen Schmerzen (41%),
Übelkeit (21%) und Meteorismus (12%). Blut und
Schleimbeimengungen im Stuhl werden bei kollagener
Kolitis selten beobachtet (Abb. 7 und Abb. 8).
Studie mit n = 163 Patienten
Wässrige Diarrhö 100%
Nächtliche Diarrhö 27%
Gewichtsverlust 42%
Abdominelle Schmerzen 41%
Müdigkeit 21%
Meteorismus 12%
Abb. 7:
Symptome bei kollagener Kolitis
Bohr et al. (1996)
15

16
BSG häufig erhöht
Stuhlfrequenz bis zu 20/Tag
Stuhlmenge bis zu 5 l/Tag
Steatorrhö bei über 50% der Patienten
Leukozytenexkretion bei über 50% der Patienten
im Stuhl
Blut- und Schleim- selten
beimengungen im Stuhl
Extraintestinale in 5–10% Arthritis
Manifestationen
Abb. 8:
Klinische Diagnostik bei kollagener und lymphozytärer Kolitis
5.2 Assoziierte Erkrankungen
Die kollagene Kolitis kann von einer Reihe assoziierter
Erkrankungen mit möglicherweise autoimmuner Genese
begleitet sein. Hierzu gehören das Sjögren-Syndrom,
das Raynaud-Syndrom, die rheumatoide Arthritis (seropositiv/seronegativ,
insgesamt 3%), die Psoriasis (2%),
die Sprue und die Hyper- bzw. Hypothyreose (15%)
(Chande et al. 2005a).
5.3 Verlauf
Nach einer Langzeituntersuchung von Bonderup et al.
(1999) bei kollagener Kolitis wird den Patienten ein insgesamt
benigner Langzeitverlauf attestiert. 42% der Patienten
weisen chronische oder intermittierende Diarrhöen
auf. 4 von 24 Patienten (17%) waren über 2–10 Jahre
symptomfrei. Die Todesursachen sind unabhängig von
der Darmerkrankung (Bonderup et al. 1999). Die Untersuchung
von Chan et al. (1999) weist kein erhöhtes
Risiko für Kolonneoplasien auf.

5.4 Differenzialdiagnose
In der Differenzialdiagnose von wässrigen Diarrhöen ohne
Gewichtsabnahme ist neben dem Reizdarmsyndrom vom
Diarrhötyp und der weit verbreiteten Lactoseintoleranz
die mikroskopische Kolitis zu berücksichtigen. Infektionen
sollten natürlich ebenso ausgeschlossen sein wie eine
NSAR-assoziierte Enterokolitis.
5.5 Abgrenzung zu den chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen
Bei den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
(Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) sind meist junge Patienten
betroffen. Das Geschlechterverhältnis ist ausgeglichen.
Dagegen sind bei der mikroskopischen Kolitis
meist Patienten betroffen, die älter als 50 Jahre sind.
Ca. 80% davon sind weiblichen Geschlechts. Die Diarrhöen
bei der mikroskopischen Kolitis sind typischerweise
wässrig, während bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
sowohl wässrige als auch breiige oder blutige Stühle auftreten
können. Der Allgemeinzustand der betroffenen
Patienten mit mikroskopischer Kolitis ist meist nicht oder
kaum eingeschränkt. Das Körpergewicht kann vermindert
sein. Während die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
in der Regel durch typische Veränderungen
der Darmmukosa (Aphthen, Ulzera, Hämorrhagien) auffallen,
lässt sich bei der mikroskopischen Kolitis endoskopisch
kein Befund erheben. Die Diagnosestellung
bzw. -sicherung muss histologisch erfolgen.
17

18
6 Therapie
In der Vergangenheit beruhten die Empfehlungen der
Therapie der mikroskopischen Kolitis im Wesentlichen
auf kasuistischen Mitteilungen und der persönlichen Erfahrung.
Auf dieser Basis wurden mehrere Medikamente
zur Therapie vorgeschlagen, die entweder symptomatisch
wirkten (z. B. Loperamid, Colestyramin) oder antientzündliche
Ansatzpunkte hatten (z. B. Aminosalicylate,
Steroide, Antibiotika). Gesicherte Erkenntnisse zu einer
Diätempfehlung gibt es zurzeit nicht.
Kontrollierte medikamentöse Therapiestudien, aus denen
Evidenz-basierte Therapieempfehlungen resultieren, liegen
aktuell nur zur kollagenen Kolitis vor. Hierbei wurden
Bismut, Budesonid und Prednisolon untersucht (Abb. 9).
Budesonid
3 Studien, 2 Metaanalysen
n = 94 Patienten
mit kollagener Kolitis
➔ positiver Effekt
Evidenzgrad Ia
Prednisolon
1 kleine Studie geringer Effekt ➔
n = 12 Patienten Evidenzgrad Ib
mit kollagener Kolitis
➔
Bismut
1 kleine Studie (Abstract) positiver Effekt
n = 14 Patienten Evidenzgrad Ib
mit kollagener und
lymphozytärer Kolitis
Abb. 9:
Kontrollierte Studien bei kollagener Kolitis

6.1 Bismut
In einer ersten Pilotstudie behandelten Fine und Lee (1998)
13 Patienten mit mikroskopischer Kolitis. Davon hatten
7 Patienten eine kollagene und 6 eine lymphozytäre
Kolitis. Über 8 Wochen wurden täglich 8 Tabletten à
262 mg Bismut-Subsalicylat verabreicht. 1 Patient fiel
aus der Auswertung heraus. Die Patienten sprachen im
Mittel innerhalb von 2 Wochen an. Bei 11 der 12 Patienten
bestand keine Diarrhö mehr, das Stuhlgewicht war
deutlich vermindert. Histologisch waren 9 von 12 Patienten
ohne Entzündungszeichen. Bei allen 7 Patienten mit
kollagener Kolitis war das Kollagenband nicht mehr
nachweisbar. Diese erste Studie zum Einsatz von Bismut
belegt den Nutzen anhand klinischer und histologischer
Kriterien.
Fine et al. (1999) behandelten dann im Rahmen einer
randomisierten Placebo-kontrollierten Studie 14 Patienten
mit mikroskopischer Kolitis. 9 dieser Patienten litten
an einer kollagenen, 5 an einer lymphozytären Kolitis.
Über 8 Wochen wurden entweder 3 × 3 Tabletten Bismut-Subsalicylat
à 262 mg pro Tag oder Placebo gegeben.
In der Verum-Gruppe sprachen 7 von 7 Patienten in
Bezug auf Stuhlfrequenz und Stuhlgewicht an, während
in der Placebo-Gruppe bei keinem Patienten eine Wirkung
gefunden wurde. Im nachfolgenden Crossover-Vergleich
war wiederum Bismut bei 5 von 6 Patienten erfolgreich.
Bei 1 Patienten musste die Behandlung wegen Übelkeit
abgebrochen werden.
Der Wirkmechanismus von Bismut bei mikroskopischer
Kolitis kann entweder Folge der antimikrobiellen Wirkung
oder ein symptomatischer Effekt sein. Insgesamt ist die
Datenlage jedoch spärlich, da weitere kontrollierte Therapiestudien
fehlen.
19

20
6.2 Budesonid
Abbildung 10 verdeutlicht den unterschiedlichen Ansatz
von topisch wirksamem Budesonid im Vergleich zu systemisch
wirksamem Standardkortison (z. B. Prednisolon).
Während Prednisolon nach oraler Applikation rasch in
die Blutbahn gelangt und über die rezeptorvermittelte
Wirkung im gesamten Organismus pharmakodynamische
Effekte entfaltet, wird oral verabreichtes Budesonid
aufgrund der galenischen Zubereitung erst im Ileum freigesetzt.
Aufgrund der hohen Verweildauer in der Schleimhaut
sowie der hohen Rezeptorbindungsaffinität ist die
Substanz gut geeignet, hier lokale Effekte zu erzielen.
Budesonid gelangt dann über das Pfortaderblut zur Leber.
Aufgrund des hohen First-pass-Effekts werden über 90%
der Wirksubstanz inaktiviert, d. h. nur ein geringer Anteil
gelangt in den Körperkreislauf. Somit resultiert eine im
Vergleich zu Prednisolon deutlich geringere Rate an unerwünschten
systemischen Steroideffekten.
Prednisolon Budesonid
Abb. 10:
Systemische vs. topische Steroidtherapie bei kollagener Kolitis

In Anlehnung an die oral-topische Therapie mit Mesalazin
wurde eine orale Budesonid-Applikationsform mit
pH-modifizierter Wirkstofffreisetzung entwickelt. Die Kapsel
besteht aus einer magensaftlöslichen Hartgelatine-Kapsel,
in der sich Eudragit-beschichtete Pellets befinden.
Die Matrix besteht aus einem Zucker-Kern. Die Eudragit-
Beschichtung führt zu einer pH-abhängigen Freisetzung
etwa im terminalen Ileum bei pH ≥ 6,4 (Abb. 11).
Eudragit-Beschichtung
resistent bis pH < 6,4
Budesonid-Wirkstoffschicht
Matrix: Zucker-Kern
Abb. 11:
Galenik von pH-modifiziert freisetzendem Budesonid
Hartgelatine-Kapsel
(magensaftlöslich)
Möllmann et al. (1996)
Die Rationale für den Einsatz von pH-modifiziert freisetzendem
Budesonid bei kollagener Kolitis ist die hohe
Verfügbarkeit des Steroids am Ort der lymphozytären Infiltration
bzw. des Kollagenbandes.
In 5 Pilotstudien mit einer Tagesdosis von 9 mg Budesonid
waren die klinischen Effekte in Bezug auf die wässrigen
Diarrhöen generell positiv (Abb. 12). Histologisch wurden
nur in 2 der Studien einzelne Patienten untersucht. In der
Untersuchung von Janetscheck und Böckmann (1998)
wurde nur 1 der 3 Patienten in Bezug auf den histologischen
Effekt untersucht, wobei im Ergebnis das Kollagenband
nicht mehr nachweisbar war. Tromm und Mitarbei-
21

Abb. 12:
Budesonid bei kollagener Kolitis: Pilotstudien
22
ter (1999) konnten in der größten Pilotstudie bei allen 3
untersuchten Patienten eine deutliche und auch signifikante
Rückbildung des Kollagenbandes nachweisen.
Patienten Klinischer Histologischer
(n) Effekt Effekt
Delarive et al. 1998 5 3 komplett nicht
2 partiell untersucht
Bohr 1998 2 positiv nicht
untersucht
Janetscheck und
Böckmann
1998 3 positiv 1/1 positiv
Lanyi et al. 1999 3 positiv nicht
untersucht
Tromm et al. 1999 7 positiv 3/3 positiv
In den letzten Jahren wurden 3 Placebo-kontrollierte Studien
und 2 nachfolgende Metaanalysen zur Effektivität
von oral verabreichtem Budesonid (Tagesdosis: 9 mg über
6–8 Wochen) zur Behandlung der kollagenen Kolitis publiziert.
In diesen Untersuchungen ist Budesonid Placebo
in Bezug auf das klinische und histologische Ansprechen
signifikant überlegen (Tab. 1 und Tab. 2). Aufgrund der
Studie Budesonid Placebo Odds ratio* (95% KI)
(n = 47) (n = 47)
Baert et al. 2002 8/11 3/12 6,23 (1,26; 30,92)
Bonderup et al. 2003 10/10 2/10 23,73 (4,15; 135,72)
Miehlke et al. 2002 20/26 3/25 13,08 (4,39; 38,99)
Total 38/47 8/47 12,32 (5,53; 27,46)
* < 1 Vorteile für Placebo, > 1 Vorteile für Budesonid; KI: Konfidenzintervall
Tab. 1:
Klinische Besserung der kollagenen Kolitis: Budesonid vs. Placebo (Chande et al. 2005b)

Studie Budesonid Placebo Odds ratio (fixed)* (95% KI)
(n = 47) (n = 47)
Baert et al. 2002 10/11 4/12 20,00 (1,85; 216,19)
Bonderup et al. 2003 10/10 3/10 45,00 (2,01; 1006,80)
Miehlke et al. 2002 14/26 1/25 28,00 (3,28; 238,91)
* < 1 Vorteile für Placebo, > 1 Vorteile für Budesonid; KI: Konfidenzintervall
Tab. 2:
Histologische Besserung der kollagenen Kolitis: Budesonid vs. Placebo (Chande et al. 2005b)
hohen lokalen Verfügbarkeit einerseits und der hohen
Rezeptorbindungsaktivität andererseits scheint Budesonid
sehr gut für die Therapie der kollagenen Kolitis geeignet
zu sein.
Die Zahl der Patienten mit kollagener Kolitis, die behandelt
werden muss, um einen Patienten in Remission zu
bringen („number needed to treat“ = NNT) wird mit
1,58 angegeben, was eine sehr günstige Relation bedeutet
(Feyen et al. 2004). Aufgrund des signifikanten Wirksamkeitsnachweises
wurde Budesonid bereits in Dänemark,
Finnland, Großbritannien, Irland, Spanien und
Schweden zur Therapie der kollagenen Kolitis zugelassen.
Weitere Länder werden in Kürze folgen.
Bajor und Mitarbeiter (2003) untersuchten den Einfluss
von Budesonid auf die Gallensäurenresorption bei kollagener
Kolitis mittels 75 Selen-Homotaurocholsäure-Test.
Nach 8 Wochen Budesonid-Therapie bei 15 Patienten
kam es zu einem deutlichen Anstieg der Gallensäurenaufnahme
von 23 ± 9,9% auf 40 ± 14,7%. Dieses Ergebnis
lässt vermuten, dass Budesonid möglicherweise
über eine Interaktion mit dem Gallensäurenstoffwechsel
im Sinne einer Steigerung der Gallensäurenresorption
wirkt. Griga und Mitarbeiter (2004) konnten bei 6 Patienten
zeigen, dass die Therapie mit Budesonid zu einer
23

24
Verminderung der Expression von „vascular endothelial
growth factor“ (VEGF) im Bereich des Epithels und der
Lamina propria führt.
Kürzlich konnten Madisch et al. (2005a) eine signifikant
verbesserte Lebensqualität nach Behandlung mit Budesonid
im Vergleich zu Plazebo nachweisen.
Die offenen Fragen zur Therapie mit Budesonid sind
letztlich die Dauer der Therapie sowie die Problematik
der Rezidive nach Absetzen.
6.3 Prednisolon
Prednisolon wurde in Anlehnung an Behandlungskonzepte
bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
über Jahre rein empirisch als Mittel der Wahl zur Behandlung
der kollagenen Kolitis betrachtet. Eine kontrollierte
Studie wurde hierzu jedoch erst später publiziert: Munck
und Mitarbeiter (2003) untersuchten 12 Patienten, die
im Verhältnis 3:1 randomisiert wurden. 9 Patienten erhielten
50 mg Prednisolon pro Tag für 2 Wochen. 3 Patienten
wurden mit Placebo behandelt. Im Ergebnis kam
es in der Verum-Gruppe bei 7 der 9 Patienten zu einer
Verminderung des Stuhlgewichts, bei 5 zu einer Verminderung
der Stuhlfrequenz. 2 der 9 Patienten kamen
unter diesem Therapieregime in klinische Remission. In
der Placebo-Gruppe wurde lediglich bei 1 Patienten eine
Verminderung des Stuhlgewichts registriert. Aufgrund
der kleinen Fallzahl und kurzen Behandlungszeit bleibt
die Aussage dieser Studie jedoch mit einigen Fragezeichen
zu versehen.

6.4 Aktuelle Entwicklungen
Die Daten über die Prävalenz von Yersinien-Antikörpern
sowie zur Ausschaltung des Darminhalts mittels Anus
praeter waren die Rationale für einen Therapieversuch
mit dem Probiotikum E. coli Nissle 1917. Tromm und Mitarbeiter
(2004) untersuchten im Rahmen einer Pilotstudie
14 Patienten mit kollagener Kolitis, die mit 2 × 100 mg
E. coli Nissle 1917 täglich therapiert wurden. Bei diesem
Therapieregime kam es bei 11 der 14 Patienten zu einem
deutlichen Rückgang der Stuhlfrequenz (Responderrate
von 78,6%), während 3 Patienten nicht ansprachen
(21,4% Nonresponder). Die Stuhlfrequenz nahm von
7,6 ± 4,8 pro Tag auf 3,7 ± 5,8 pro Tag ab (p = 0,0034).
Diese Ergebnisse sind Anlass für eine aktuell laufende
kontrollierte Studie.
Eine Pilotstudie zur Therapie der kollagenen Kolitis mit
Weihrauch ergab kürzlich keinen therapeutischen Nutzen
(Madisch et al. 2005b)
6.5 Offene Fragen
Ungeklärt und aktuell diskutiert sind die Fragen nach
Notwendigkeit bzw. Dauer einer Langzeittherapie der
kollagenen Kolitis (mit welchem Medikament?, in
welcher Dosis?). Hierzu werden aktuell Therapiestudien
durchgeführt. Weiterhin ist auch die Akutbehandlung der
lymphozytären Kolitis auf dem Prüfstand (Tromm 2006).
25

26
7 Schlussfolgerungen
Aufgrund der vorliegenden Erkenntnisse zur Ätiopathogenese
sollte bei Vorliegen einer kollagenen Kolitis
zunächst die eventuelle Einnahme von NSAR gestoppt
werden. Orientiert an der Pathophysiologie erscheint
eine Therapie mit Budesonid (topisch antientzündlich)
oder Colestyramin (symptomatisch) sinnvoll. Auf Basis
der aktuell vorliegenden Studien (Abb. 13) ist im Sinne
einer Evidenz-basierten Therapie der kollagenen Kolitis
im Jahre 2006 Budesonid Mittel der ersten Wahl
(Tromm 2005).
Budesonid Placebo Odds-Ratio
Baert et al. 2002 8/11 3/12 6,3 (1,26; 30,92)
Miehlke et al. 2002 20/26 3/25 13,08 (4,39; 38,99)
Bonderup et al. 2003 10/10 2/10 3,73 (4,15; 135,72)
Total 38/47 8/47 12,32 (5,53; 27,46)
(80,85%) (17,02%)
Abb. 13:
Budesonid bei kollagener Kolitis: Cochrane Metaanlyse 2005 – Klinische Besserung
(Chande et al. 2005b)

8 Literatur
8.1 Publikationen mit Budenofalk ® 3mg
Baert, F., Schmit, A., D’Haens, G., Dedeurwaerdere, F., Louis, E.,
Cabooter, M., De Vos, M., Fontaine, F., Naegels, S., Schurmans, P.,
Stals, H., Geboes, K., Rutgeerts, P., Belgian IBD Research Group and
Codali Brussels, Belgium:
Budesonide in collagenous colitis: a double-blind placebo-controlled
trial with histologic follow-up.
Gastroenterology 122: 20–25, 2002
Griga, T., Tromm, A., Schmiegel, W., Pfisterer, O., Müller, K.-M., Brasch, F.:
Collagenous colitis: implications for the role of vascular endothelial
growth factor in repair mechanisms.
Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 16: 397–402, 2004
Möllmann, H.W., Barth, J., Hochhaus, G., Möllmann, A.C., Derendorf, H.,
Tromm, A.:
Principles of topical versus systemic corticoid treatment in inflammatory
bowel disease. In: Möllmann, H.W., May, B. (eds.): Glucocorticoid
Therapy in Chronic Inflammatory Bowel Disease. From Basic Principles
to Rational Therapy.
Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London, 42–60, 1996
Tromm, A., Griga, T., Möllmann, H.W., May, B., Müller K.-M.,
Fisseler-Eckhoff, A.:
Budesonide for the treatment of collagenous colitis: first results of a
pilot trial.
Am. J. Gastroenterol. 94: 1871–1875, 1999
27

28
8.2 Sonstige Publikationen
Aigner, T., Neureiter, D., Müller, S., Küspert, G., Belke, J., Kirchner, T.:
Extracellular matrix composition and gene expression in collagenous
colitis.
Gastroenterology 113: 136–143, 1997
Bajor, A., Kilander, A., Gälman, C., Rudling, M., Ung, K.-A.:
The effects of budesonide in collagenous colitis may be promoted by
low concentrations of bile acids in the colon due to stimulated active
absorption in the ileum (Abstract S1060).
Gastroenterology 124 (Suppl. 1): A-146, 2003
Bohr, J., Tysk, C., Eriksson, S., Abrahamsson, H., Järnerot, G.:
Collagenous colitis: a retrospective study of clinical presentation and
treatment in 163 patients.
Gut 39: 846–851, 1996
Bohr, J.:
A review of collagenous colitis.
Scand. J. Gastroenterol. 33: 2–9, 1998
Bohr, J., Nordfelth, R., Järnerot, G., Tysk, C.:
Yersinia species in collagenous colitis: a serologic study.
Scand. J. Gastroenterol. 37: 711–714, 2002
Bonderup, O.K., Folkersen, B.H., Gjersøe, P., Teglbjaerg, P.S.:
Collagenous colitis: a long-term follow-up study.
Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 11: 493–495, 1999
Bonderup, O.K., Hansen. J.B., Birket-Smith, L., Vestergaard, V.,
Teglbjærg, P.S., Fallingborg, J.:
Budesonide treatment of collagenous colitis: a randomised, double
blind, placebo controlled trial with morphometric analysis.
Gut 52: 248–251, 2003
Bürgel, N., Bojarski, C., Mankertz, J., Zeitz, M., Fromm, M., Schulzke, J.-D.:
Mechanisms of diarrhea in collagenous colitis.
Gastroenterology 123: 433–443, 2002
Chan, J.L., Tersmette, A.C., Offerhaus, G.J.A., Gruber, S.B., Bayless, T.M.,
Giardiello, F.M.:
Cancer risk in collagenous colitis.
Inflamm. Bowel. Dis. 5: 40–43, 1999
Chande, N., McDonald, J.W.D., MacDonald, J.K.:
Interventions for treating collagenous colitis (Cochrane Review).
Cochrane Database Syst. Rev.: CD003575, 2003
Chande, N., Driman, D.K., Reynolds, R.P.:
Collagenous colitis and lymphocytic colitis: patient characteristics and
clinical presentation.
Scand. J. Gastroenterol. 40: 343–347, 2005a

Chande, N., McDonald, J.W.D., MacDonald, J.K.:
Interventions for treating collagenous colitis (Cochrane Review).
Cochrane Database Syst. Rev.: CD003575, 2005b
Delarive, J., Saraga, E., Dorta, G., Blum, A.:
Budesonide in the treatment of collagenous colitis.
Digestion 59: 364–366, 1998
Eckstein, R.P., Dowsett, J.F., Riley, J.W.:
Collagenous enterocolitis: a case of collagenous colitis with involvement
of the small intestine.
Am. J. Gastroenterol. 83: 767–771, 1988
Fernández-Bañares, F., Salas, A., Forné, M., Esteve, M., Espinós, J.,
Viver, J.M.:
Incidence of collagenous and lymphocytic colitis: a 5-year populationbased
study.
Am. J. Gastroenterol 94: 418–423, 1999
Feyen, B., Wall, G.C., Finnerty, E.P., DeWitt, J.E., Reyes, R.S.:
Meta-analysis: budesonide treatment for collagenous colitis.
Aliment. Pharmacol. Ther. 20: 745–749, 2004
Fine, K.D., Lee, E.L.:
Efficacy of open-label bismuth subsalicylate for the treatment of
microscopic colitis.
Gastroenterology 114: 29–36, 1998
Fine, K., Ogunji, F., Lee, E., Lafon, G., Tanzi, M.:
Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of bismuth
subsalicylate for microscopic colitis (Abstract G3825).
Gastroenterology 116: A-40, 1999
Fraser, A.G., Warren, B.F., Chandrapala, R., Jewell, D.P.:
Microscopic colitis: a clinical and pathological review.
Scand. J. Gastroenterol. 37: 1241–1245, 2002
Freeman, H.J., Weinstein, W.M., Shnitka, T.K., Wensel, R.H., Sartor, V.E.:
Watery diarrhea syndrome associated with a lesion of the colonic
basement membrane (BM)-lamina propria (LP) interface (Abstract 101).
Ann. R. Coll. Phys. Surg. Can. 9: 45, 1976
Günther, U., Schuppan, D., Bauer, M., Matthes, H., Stallmach, A.,
Schmitt-Graff, A., Riecken, E.-O., Herbst, H.:
Fibrogenesis and fibrolysis in collagenous colitis. Patterns of procollagen
types I and IV, matrix-metalloproteinase-1 and -13 and TIMP-1 gene
expression.
Am. J. Pathol. 155: 493–503, 1999
Jackson, B.K.:
Are collagenous colitis and lymphocytic colitis distinct syndromes?
Dig. Dis. Sci. 13: 301–311, 1995
Järnerot, G., Tysk, C., Bohr, J., Eriksson, S.:
Collagenous colitis and fecal stream diversion.
Gastroenterology 109: 449–455, 1995
29

30
Janetschek, P., Böckmann, U.:
Budesonide: a new highly effective therapeutic approach to collagenous
colitis (Abstract FoLM1386).
Digestion 59 (Suppl. 3): 159, 1998
Khan, M.A., Brunt, E.M., Longo, W.E., Presti, M.E.:
Persistent Clostridium difficile colitis: a possible etiology for the
development of collagenous colitis.
Dig. Dis. Sci. 45: 998–1001, 2000
Lanyi, B., Dries, V., Dienes, H.P., Kruis, W.:
Therapy of prednisone-refractory collagenous colitis with budesonide.
Int. J. Colorectal Dis. 14: 58–61, 1999
Lazenby, A.J., Yardley, J.H., Giardiello, F.M., Jessurun, J., Bayless, T.M.:
Lymphocytic (”microscopic”) colitis: a comparative histopathologic
study with particular reference to collagenous colitis.
Hum. Pathol. 20: 18–28, 1989
Lee, E., Schiller, L.R., Vendrell, D., Santa Ana, C.A., Fordtran, J.S.:
Subepithelial collagen table thickness in colon specimens from patients
with microscopic colitis and collagenous colitis.
Gastroenterology 103: 1790–1796, 1992
Lindström, C.G.:
‘Collagenous colitis’ with watery diarrhoea – a new entity?
Pathol. Eur. 11: 87–89, 1976
Lindström, C.G.:
Kollagene Kolitis.
Leber Magen Darm 21: 103–106, 1991
Mäkinen, M., Niemelä, S., Lehtola, J., Karttunen, T.J.:
Collagenous colitis and Yersinia enterocolitica infection.
Dig. Dis. Sci. 43: 1341–1346, 1998
Madisch, A., Heymer, P., Voss, C., Wigginghaus, B., Bästlein, E.,
Bayerdörffer, E., Meier, E., Schimming, W., Bethke, B., Stolte, M.,
Miehlke, S.:
Oral budesonide therapy improves quality of life in patients with
collagenous colitis.
Int. J. Colorectal Dis. 20: 312–316, 2005a
Madisch, A., Miehlke, S., Eichele, E., Bethke, B., Mrwa, J., Wilhelms, G.,
Debus, M., Bästlein, E., Kuhlisch, E., Stolte, M.:
Boswellia serrata extract for the treatment of collagenous colitis:
a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial
(Abstract W1037).
Gastroenterology 128 (4, Suppl. 2), A-581, 2005b
Marshall, J.B., Singh, R., Diaz-Arias, A.A.:
Chronic, unexplained diarrhea: are biopsies necessary if colonoscopy is
normal?
Am. J. Gastroenterol. 90: 372–376, 1995

Miehlke, S., Heymer, P., Bethke, B., Bästlein, E., Meier, E., Bartram, H.-P.,
Wilhelms, G., Lehn, N., Dorta, G., Delarive, J., Tromm, A., Bayerdörffer, E.,
Stolte, M.:
Budesonide treatment for collagenous colitis: a randomized, double-blind,
placebo-controlled, multicenter trial.
Gastroenterology 123: 978–984, 2002
Miehlke, S., Schneider-Brachert, W., Madisch, A., Heymer, P., Baestlein, E.,
Stolte, M., Lehn, N.:
High prevalence of Yersinia IgG and IgA in patients with collagenous
colitis (Abstract S1052).
Gastroenterology 124: A-144, 2003
Münch, A., Söderholm, J.D., Wallon, C., Öst, Å., Olaison, G., Ström, M.:
Dynamics of mucosal permeability and inflammation in collagenous
colitis before, during, and after loop ileostomy.
Gut 54: 1126–1128, 2005
Munck, L.K., Kjeldsen, J., Philipsen, E., Fischer Hansen, B.:
Incomplete remission with short-term prednisolone treatment in
collagenous colitis: a randomized study
Scand. J. Gastroenterol. 38: 606–610, 2003
Olesen, M., Eriksson, S., Bohr, J., Järnerot, G., Tysk, C.:
Lymphocytic colitis: a retrospective clinical study of 199 Swedish patients.
Gut 53: 536–541, 2004
Pardi, D.S., Smyrk, T.C., Kammer, P., Loftus, Jr., E.V., Tremaine, W.J.,
Schleck, C.D., Harmsen, W.S., Zinsmeister, A.R., Melton, III, L.J.,
Sandborn, W.J.:
The epidemiology of microscopic colitis (MC): a population-based study
in Olmsted County, MN (Abstract 876).
Gastroenterology 126: A-124, 2004
Pardi, D.S.:
Microscopic colitis: an update.
Inflamm. Bowel Dis. 10: 860–870, 2004
Read, N.W., Krejs, G.J., Read, M.G., Santa Ana, C.A., Morawski, S.G.,
Fordtran, J.S.:
Chronic diarrhea of unknown origin.
Gastroenterology 78: 264–271, 1980
Riddell, R.H., Tanaka, M., Mazzoleni, G.:
Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a possible cause of collagenous
colitis: a case-control study.
Gut 33: 683–686, 1992
Schwab, D., Hahn, E.G., Raithel, M.:
Enhanced histamine metabolism: a comparative analysis of collagenous
colitis and food allergy with respect to the role of diet and NSAID use.
Inflamm. Res. 52: 142–147, 2003
31

32
Sylwestrowicz, T., Kelly, J.K., Hwang, W.S., Shaffer, E.A.:
Collagenous colitis and microscopic colitis: the watery diarrhea-colitis
syndrome.
Am. J. Gastroenterol. 84: 763–768, 1989
Taha, Y., Raab, Y., Larsson, A., Carlson, M., Lööf, L., Gerdin, B., Thörn, M.:
Vascular endothelial growth factor (VEGF) – a possible mediator of inflammation
and mucosal permeability in patients with collagenous colitis.
Dig. Dis. Sci. 49: 109–115, 2004
Thijs, W.J., Baarlen, J. van, Kleibeuker, J.H., Kolkman, J.J.:
Microscopic colitis: prevalence and distribution throughout the colon in
patients with chronic diarrhoea.
Neth. J. Med. 63: 137–140, 2005
Treanor, D., Gibbons, D., O’Donoghue, D.P., Sheahan, K.:
Pseudomembranes in collagenous colitis.
Histopathology 38: 83–84, 2001
Tremaine, W.J.:
Diagnosing collagenous colitis: does it make a difference?
Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 11: 477–479, 1999
Tromm, A., Niewerth, U., Khoury, M., Baestlein, E., Wilhelms, G.,
Schulze, J., Stolte, M.:
The probiotic E. coli strain Nissle 1917 for the treatment of collagenous
colitis: first results of an open-label trial.
Z. Gastroenterol. 42: 365– 369, 2004
Tromm, A.:
Seltene Kolitiden. In: Schölmerich, J. (Hrsg.): Medizinische Therapie
2005/2006. Springer-Verlag Heidelberg, 773–775, 2005
Tromm, A.
Microscopic colitis: treatment. In: Jewell, J.P., Colombel, J.-F., Peña, A.S.,
Tromm, A., Warren, B.F. (eds.): Colitis: Diagnosis and Therapeutic
Strategies. Springer, Dordrecht, 52–59, 2006
Ung, K.-A., Gillberg, R., Kilander, A., Abrahamsson, H.:
Role of bile acids and bile acid binding agents in patients with
collagenous colitis.
Gut 46: 170–175, 2000
Veress, B., Löfberg, R., Bergman, L.:
Microscopic colitis syndrome.
Gut 36: 880–886, 1995
Vesoulis, Z., Lozanski, G., Loiudice, T.:
Synchronous occurrence of collagenous colitis and pseudomembranous
colitis.
Can. J. Gastroenterol 14: 353–358, 2000
Yuan, S., Reyes, B., Bronner, M.P.:
Pseudomembranous collagenous colitis.
Am. J. Surg. Pathol. 27: 1375–1379, 2003

DR. FALK PHARMA GmbH
Leinenweberstr. 5
Postfach 6529
79041 Freiburg
Germany
Bu6 1-4/2006/5.000 Konk