34 Seiten als pdf - MedRSD - Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Doktorandenkongress der Medical Research School Düsseldorf 2011
3.3 Der Dioxinrezeptor und das metabolische
Syndrom – Untersuchungen an AhR-gendefi
zienten Mäusen (Mus musculus, L.)
Eva-Maria Padberg (1), Stephanie Kadow (1),
Catrin Albrecht (1), Patrick Diel (2), Volker Burkardt
(3), Charlotte Esser (1)
(1) Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung, (2)
Sporthochschule Köln, (3) Deutsches Diabetes-Zentrum
Mit dem Begriff „metabolisches Syndrom“ werden
Stoff wechselstörungen insbesondere des Glucose-
und Lipidstoff wechsel bezeichnet. Typ2 Diabetes
und koronare Herzerkrankungen können Folge sein.
Die Ursachen des metabolischen Syndroms und
die an seiner individuellen Ausprägung beteiligten
Faktoren sind unbekannt. Wir untersuchten die
Rolle des Arylhydrocarbonrezeptors (AhR, auch
als Dioxinrezeptor bekannt), eines Sensors für
niedermolekulare Chemikalien für das metabolische
Syndrom. Aus epidemiologischen Studien war
bekannt, dass Dioxinbelastung mit Typ2 Diabetes
und Störungen der Glucosehomöostase assoziiert ist.
Wir fanden, dass Mäuse, denen der AhR fehlt (AhR-
KO) eine stark verkürzte Lebenserwartung hatten.
AhR-KO wiesen eine verminderte Glucosetoleranz
auf. Altersdiff erenzierende Untersuchungen zeigten,
dass der Defekt bereits in jungen Tieren vorhanden
war und bis ins hohe Alter (>2 Jahre) anhielt. Darüber
hinaus zeigten orale Glucosetoleranztests, dass in
alten AhR-KO der Insulinspiegel im Serum nach
Induktion stärker als in Wildtyp-Kontrollen anstieg,
und eine gestörte Kinetik aufwies. Eine Adipositas der
Tiere konnte nicht beobachtet werden, trotz Zugang
zu Futter ad libitum. In Seren von AhR-KO Mäusen
sind Triglyceride und LDL- Werte signifi kant erhöht,
nicht jedoch Cholesterin und HDL. Dies könnte ein
weiterer Hinweis darauf sein, dass Glucose- und
Lipidstoff wechsel in ihrer Regelung eng miteinander
verknüpft sind. Größe und Zahl der Langerhans´schen
Inseln scheint ersten Untersuchungen nach in AhR-
KO nicht verändert. In weiteren Untersuchungen
soll mit RNA und Western Blotting verschiedener
Insulin-responsiver Gewebe untersucht werden, ob
und wie der AhR den Insulinsignalweg verändert
oder stört. Die Ergebnisse werden dazu beitragen,
das metabolische Syndrom besser zu verstehen
und könnten neue präventivmedizinische und
therapeutische Ansätze aufzeigen.
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3.4 Cardiac function in diabetes mice after
IGF1 receptor knock out
Lena Peiseler, Sarah Moellendorf, Christoph Jacoby,
Axel Goedecke
Institut für molekulare Kardiologie
IGF1- and insulin receptors modulate a variety of
functions in cardiac myocytes, including cell growth,
metabolism and apoptosis. We could show that
inducible inactivation of the myocardial IGF1-R in
adult mice resulted only in aged mice in development
of diastolic dysfunction. Here we addressed the
question to what extent Insulin dependent signalling
could compensate for the loss of IGF-1 signalling in
cardiac myocytes in young animals. Therefore, we
inactivated IGF1-R expression by injection of 4-OH-
Tamoxifen. Four weeks later Streptozotocin (STZ)
(40 mg/kg, 5 x) was injected to eliminate Insulin
producing ß-cells. STZ treatment elevated blood
glucose levels and induced glucose intolerance.
Depending on the blood glucose levels a low (mean
230 mg/dl) and a high (mean 390 mg/dl) blood
glucose group were defi ned. Cardiac function
was assessed in vivo by MRI and P-V catheter
measurements. MRI analysis revealed no alterations
of end systolic and end diastolic volumes, heart rate
or ejection fraction. Micro tip catheter measurements
of cardiac pressure-volume changes demonstrated
that diabetes resulted in an enhanced end-diastolic
pressure (1.6 mmHg basal vs 4.2 mmHg STZ) in the
high blood glucose group. Moreover, relaxation time
constant t was signifi cantly enhanced indicating the
development of diastolic dysfunction. However, these
alterations were similar in WT and IGF1-R KO mice.
Conclusion: Loss of insulin signalling results in the
development of cardiac diastolic dysfunction. This
eff ect is not altered by IGF1-R signalling in cardiac
myocytes.