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1. Introducción histórica Guillermo Glover López Centro de Bioquímica y Genética Clínica Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca Murcia El Síndrome X Frágil (SXF) es la forma más común de discapacidad intelectual hereditaria. Por ser un desorden ligado al cromosoma X, lo padecen fundamentalmente los varones y es transmitido por las mujeres. Los inicios de su conocimiento se remontan al año 1943, cuando Martin y Bell publicaron una extensa familia con 11 varones afectados de retraso mental, que sugería una herencia ligada al sexo (al cromosoma X). Los afectados presentaban unos rasgos físicos característicos, que coinciden con los que hoy se consideran típicos del síndrome. El cuadro clínico fue denominado como síndrome de Martin-Bell, en honor a los autores del trabajo (Martin y Bell, 1943). Ciertamente no era esa ni la primera ni la única publicación que describía la mayor frecuencia de retraso mental en varones, lo cual ya se conocía desde finales del siglo XIX, pero el trabajo de Martin y Bell era el primero en el que se diferenciaba un fenotipo con unas características peculiares que podían servir para identificarlo y diferenciarlo de otros cuadros con retraso mental. En el año 1969, una publicación del Dr. H. Lubs describía una anomalía cromosómica en dos hermanos con retraso mental y en su madre. La anomalía consistía en un estrechamiento (casi rotura) de la zona distal del brazo largo del cromosoma X que el propio Dr. Lubs denominó inicialmente “marcador” X (Lubs, 1969) y que, posteriormente, por el aspecto de fragilidad que daba a esa zona cromosómica, se llamó “sitio frágil”, término que acabó popularizándose y dándole el nombre definitivo a esta nueva entidad: Síndrome X Frágil (SXF). Como los hallazgos físicos de los pacientes de Lubs y los de Martin y Bell eran muy similares, se llegó a la conclusión que representaban el mismo cuadro clínico. Conviene recordar lo limitadas que eran por aquellas fechas las técnicas de análisis genético, que no iban mucho más allá de la realización de simples <strong>SÍNDROME</strong> X FRÁGIL 13
Libro de lectura y consulta para familias y profesionales <strong>SÍNDROME</strong> X FRÁGIL 14 cariotipos que no permitían mucho más que el contaje del número de cromosomas y comprobar si existían grandes deleciones o duplicaciones. Una década después, a finales de los setenta, los laboratorios de citogenética disponían ya de técnicas fiables que permitían identificar la fragilidad en el extremo del cromosoma X y, una vez más, como en tantas ocasiones en ciencia, fue la casualidad la que permitió desvelar la hasta entonces incógnita del cromosoma X frágil. Tras el trabajo pionero de Lubs pasó casi una década sin que se volvieran a conocer nuevos casos de pacientes con fragilidad en el cromosoma X. Fue en 1977 cuando el investigador australiano G. Sutherland demostró que se necesitaba un medio de cultivo especial, pobre en ácido fólico, para poder observar la fragilidad del X en el cariotipo (Sutherland, 1977). Este descubrimiento fue debido a la casualidad, ya que por determinadas circunstancias tuvo que cambiar el medio de cultivo que habitualmente utilizaba por otro pobre en ácido fólico. Con ese medio de cultivo se observaban porcentajes variables de células con X frágil, oscilando entre el 3 y el 50%. A medida que se estudiaban más pacientes se pusieron de manifiesto dos hechos: 1) que muy raramente se superaba el 50% de cromosomas X con fragilidad, y 2) en las mujeres el porcentaje era significativamente más bajo que en varones, cuestionando su validez como método diagnóstico en las mismas. Con la ayuda de las técnicas de bandeado cromosómico se confirmó que el sitio frágil se localizaba exactamente en la región Xq27.3 (Figura 1), el cual era dependiente del ácido fólico. A medida que se estudiaban más casos, quedaba claro que la fragilidad del cromosoma X se asociaba a discapacidad intelectual y a rasgos dismórficos comunes en los varones afectados: orejas grandes y/o antevertidas, cara alargada, o macroorquidismo, que aparece al llegar la pubertad. También eran comunes los trastornos de conducta, como la hiperactividad con o sin déficit de atención, o el comportamiento autista, que actualmente se consideran hallazgos asociados al SXF. En muchas de las familias en las que se confirmó el diagnóstico de SXF, se daban casos de mujeres afectadas, pero en las que la discapacidad intelectual no era tan evidente, ni presentaban los rasgos dismórficos habituales en los varones. Sin embargo, algunas de estas mujeres tenían una discapacidad intelectual leve o moderada.
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10 . Novedades sobre investigación
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