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7. Técnicas de diagnóstico molecular Montserrat Milà Recasens Servicio de Bioquímica y Genética Molecular Hospital Clínic Barcelona Diagnóstico molecular del SFX Se ha visto en anteriores capítulos que, desde el punto de vista molecular, la mayoría de los casos de Síndrome X Frágil (SFX) están causados por la expansión de un trinucleótido (CGG) en el primer exón no traducido del gen FMR1 que se localiza en el cromosoma X en la banda q27.3. La expansión está asociada a una hipermetilación de la zona repetitiva y la isla CpG adyacente, lo que conlleva una falta de transcripción del gen y una ausencia de proteína (FMRP), siendo esta ausencia la causante final del síndrome. (Figura 1). 5' 250 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XV XVII 3' bp CpG CGGn ADN 38 kb ATTCGACTAGCAT CGGCGGCGG CGGCGGCGGCGGCGGCGGCGG CGGCGGCGGCGGCGGCGGCGG CGGCGGCGGCGGCGGCGGCGG CGGCGGCGGCGGATTCGTACTA ARN 4.8 kb GCATGACAGACG <strong>SÍNDROME</strong> X FRÁGIL 49 6-45 CGG NORMAL 46-55 CGG GRIS 56-200 CGG PREMUTACIÓN >200 MUTACIÓN COMPLETA PROTEÍNA 70 kDa Figura 1: Gen FMR1 (Fragile Mental Retardation Type 1). Consta de 17 exones, en el extremo 5´se localiza la isla CpG y en el primer exón las repeticiones CGG. (ADN: Ácido Dexoxirribinucleico, ARN: Ácido Ribonucleico).
Libro de lectura y consulta para familias y profesionales <strong>SÍNDROME</strong> X FRÁGIL 50 Las manifestaciones clínicas del SXF son muy variables dependiendo de la edad y sexo, pero en cualquier caso siempre están causadas por la falta de la proteína FMRP. Esta proteína, que se expresa en todos los tejidos, es un factor de transcripción que es necesario durante toda la vida desde el periodo fetal. Existe un 2% de casos debidos no a la expansión, sino a mutaciones puntuales, deleciones etc., aunque siempre dan lugar a una pérdida de función del gen FMR1 y, por lo tanto, a la ausencia de la proteína FMRP. El diagnóstico molecular del SXF debe realizarse mediante el estudio directo del gen FMR1 y se ha de ofrecer consejo genético antes y después de realizar el análisis molecular. Actualmente no debe aceptarse un diagnóstico realizado mediante un estudio citogenético. El análisis molecular se basa en el estudio del número de repeticiones CGG y el estado de metilación de la isla CpG adyacente. Para ello disponemos de dos técnicas fundamentales que se complementan: PCR y Southern Blot (Milá y cols., 1996; Kruyer y cols., 1994). 1. Determinación del número de repeticiones mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Esta técnica se basa en la amplificación de la zona repetitiva y el posterior análisis del fragmento amplificado para medir su tamaño. Proporciona información sobre el número exacto de repeticiones por debajo de 100- 120 CGG (Figura 2). No proporciona información sobre expansiones mayores ni sobre el estado de metilación de la isla CpG, por lo tanto esta técnica nos permite realizar la confirmación de normalidad en un individuo, y el diagnóstico de individuos con PMs en el rango bajo. No permite el diagnóstico de afectados, ni de portadores en el rango alto de la premutación. En un cierto número de mujeres (alrededor de un 30%), tan solo amplifica un solo alelo, debido a que son homozigotas (o podrían llevar la MC y sólo verse un alelo), por lo que tampoco da la información suficiente.
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