Teraflop 73 - Novembre - cesca
Teraflop 73 - Novembre - cesca
Teraflop 73 - Novembre - cesca
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Els antibiòtics beta-lactàmics han<br />
estat durant molts anys el tractament<br />
més eficaç contra les malalties<br />
produïdes per bacteris. Els bacteris<br />
han desenvolupat diferents mecanismes<br />
de protecció enfront de l’atac d’aquest<br />
tipus d’antibiòtics, el principal d’ells<br />
és l’acció de les beta-lactamases. Aquests<br />
enzims inactiven els antibiòtics abans que<br />
puguin exercir el seu efecte terapèutic. A<br />
causa d’això, amb el pas dels anys els antibiòtics<br />
beta-lactàmics clàssics (penicil·lines<br />
i cefalosporines) han anat perdent<br />
poder terapèutic. Existeixen fonamentalment<br />
dos camins per evitar aquest problema.<br />
El primer d’ells és l’ús d’inhibidors<br />
enzimàtics (també anomenats substrats<br />
suïcides), és a dir, compostos betalactàmics<br />
que són capaços d’inhibir les<br />
beta-lactamases. L’altre camí és el disseny<br />
de noves estructures que siguin potents<br />
antibiòtics i al mateix temps estables<br />
a la hidròlisi enzimàtica.<br />
En el present projecte es pretén realitzar<br />
un estudi teòric de l’estabilitat química<br />
i enzimàtica de noves estructures amb<br />
la fi de trobar caps de sèrie per al disseny<br />
de noves famílies d’antibiòtics. L’estudi es<br />
realitzarà en dos grans apartats.<br />
Reactivitat química. Perquè els<br />
antibiòtics siguin efectius han de presentar<br />
una certa reactivitat química per a<br />
inactivar les carboxipeptidases i transpeptidases<br />
(enzims implicats en la síntesi<br />
Cap<br />
Francesc Muñoz<br />
Integrants<br />
J. Donoso, J. Frau, B. Vilanova, M. Coll,<br />
R.C. Gacias, A. Salvà, C. Fenollar-Ferrer i<br />
E. Ruiz<br />
Període<br />
1997-2003<br />
Nombre de publicacions 36<br />
Hores usades (3%)<br />
CPQ: 2.077 h<br />
N/V: 75 h<br />
IBM: 72.850 h<br />
Altres: 1 h<br />
Química teòrica<br />
Estabilitat química i enzimàtica de nous antibiòtics<br />
beta gamma-lactàmics<br />
“Els mètodes de càlcul teòric permeten determinar les característiques<br />
químiques i estructurals que han de tenir els nous antibiòtics”<br />
de la paret bacteriana). D’altra banda,<br />
han de ser suficientment estables per<br />
poder arribar al bacteri abans que s’hagi<br />
descompost. Els mètodes de càlcul teòric<br />
permeten predir d’una manera precisa<br />
la reactivitat química de les noves estructures<br />
proposades, sense necessitat<br />
de procedir a la seva síntesi.<br />
Interacció enzim-substrat. Addicionalment<br />
a una certa reactivitat química,<br />
els antibiòtics beta-lactàmics han de<br />
presentar una estructura tridimensional<br />
adient perquè puguin interaccionar amb<br />
els aminoàcids que formen el lloc actiu<br />
enzimàtic.<br />
Mitjançant mesures d’R-X s’ha determinat<br />
l’estructura tridimensional de diferents<br />
beta-lactamases, la qual cosa per-<br />
PUBLICACIONS<br />
• Proteins; Struct. Funct. Genet., Vol. 51,<br />
2003, p. 442-452.<br />
• Chem. Phys. Letters, Vol. 326, 2000,<br />
p. 304-310.<br />
• J. Phys. Chem. B, Vol. 104, 2000,<br />
p. 11389-11394.<br />
Superfície de Van der Waals d’una beta-lactamasa<br />
de la classe C (en violeta) i d’una cefalosporina<br />
(en granat) unida al lloc actiu enzimàtic.<br />
met la realització d’estudis teòrics de la<br />
interacció dels antibiòtics beta-lactàmics<br />
i estructures anàlogues amb els diferents<br />
aminoàcids implicats al lloc actiu enzimàtic,<br />
amb la fi d’establir el mecanisme químic<br />
d’hidròlisi enzimàtica.<br />
Una vegada establert el mecanisme<br />
d’hidròlisi i el paper de cada aminoàcid<br />
implicat al lloc actiu es poden determinar<br />
les característiques estructurals que han<br />
de presentar els antibiòtics perquè siguin<br />
estables a l’acció enzimàtica o perquè<br />
actuïn com a substrats suïcides, inactivant<br />
les beta-lactamases. ■<br />
• Bipolymers, Vol. 45, 1998, p. 119-133.<br />
• J. Phys. Chem., Vol. 102, 1998, p. 5915-<br />
5922.<br />
TERAFLOP<br />
<strong>Novembre</strong> 2003