Teraflop 73 - Novembre - cesca

aplicació clínica l’any 1941, els
antibiòtics β-lactàmics són els
compostos més utilitzats per al tractament
de les infeccions bacterianes a causa de
la combinació de dos factors: un ampli espectre
d’acció i una toxicitat petita. Compostos
tan habituals com ara les penicil·lines
i les cefalosporines actuen inhibint
uns enzims bacterians denominats proteïnes
d’unió a la penicil·lina o PBP (Penicillin
Binding Proteins) implicats en les
darreres etapes de la síntesi/degradació
de la paret cel·lular dels bacteris. Tot i
això, els bacteris desenvolupen contínuament
defenses eficaces contra els compostos
β-lactàmics, de tal manera que
sempre està en joc l’efectivitat terapèutica
dels antibiòtics més utilitzats.
Cap
Tomás L. Sordo i Dimas Suárez
Integrants
N. Díaz, P. Campomanes, R. López,
I. Menéndez i D. Ardura
Període
1999-2003
Nombre de publicacions
14
Hores usades (1%)
CPQ: 4.312 h
N/V: 9.897 h
IBM: 8.472 h
• “Conformational Properties of Penicillins:
Quantum Chemical Calculations and Molecular
Dynamics Simulations of Benzylpenicillin”.
J. Comput. Chem., Vol. 24, 2003, p. 1864-
1873.
• “Insights into the Acylation Mechanism of
Class A β-lactamases from Molecular Dynamics
Simulations of the TEM-1 enzyme complexed
with Benzylpenicillin”. J. Am. Chem.
PUBLICACIONS Des que va començar la seva
Química teòrica
Modelització molecular de la reactivitat
enzimàtica d’antibiòtics β-lactàmics
“Les simulacions moleculars són eines indispensables per comprendre no
tan sols l’activitat antibiòtica dels compostos β-lactàmics sinó també la
resistència bacteriana contra aquestes substàncies”
a) b)
El principal sistema de defensa desenvolupat
pels bacteris enfront de l’atac
dels compostos β-lactàmics és la síntesi
dels enzims hidrolítics denominats β-lactamases.
Les semblances estructurals i funcionals
entre els enzims β-lactamases i
les PBP suggereixen una relació evolutiva
entre ambdós tipus d’enzims. No obstant
això, la seva diferent eficiència catalítica
implica que l’acció de les β-lactamases i
de les PBP sobre els seus substrats deu
presentar elements diferencials, encara
poc coneguts, que poden afectar tant
l’ancoratge enzim-substrat com al mecanisme
químic de la catàlisi. Precisament,
la identificació d’aquestes diferències
ens proporcionarà una millor comprensió
del mecanisme d’acció dels antibiòtics βlactàmics.
En el nostre grup de recerca planegem
fer un estudi teòric sobre els processos
reactius catalitzats per les dues
famílies d’enzims bacterians utilitzant di-
Soc., Vol. 125, 2003, p. 672-684.
• “Water Assisted Hydrolysis of Monobactams:
A Theoretical Study”. Chem. Eur. J., Vol
8, 2002, p. 793-801.
• “Acylation of Class A β-lactamases by Penicillins:
A Theoretical Examination of the Role
of Serine 130 and the β-lactam Carboxylate
Group”. J. Phys. Chem. B, Vol 105, 2001, p.
11302-11313.
Una molècula de bencilpenicil·lina al lloc actiu
a) d’una β-lactamasa de la classe A, i
b) d’una PBP després de 2 nanosegons de dinàmica
molecular.
verses tècniques computacionals, ja que
no és possible analitzar els sistemes enzimàtics
amb una única tècnica. Típicament,
la nostra estratègia computacional
combina càlculs electrostàtics per a l’assignació
de pKas dels residus ionitzables,
càlculs de docking i dinàmica molecular
per a l’anàlisi de les interaccions enzimsubstrat,
càlculs quimicoquàntics per a
l’exploració dels possibles mecanismes
de reacció, i càlculs híbrids per a tenir en
compte els efectes de l’entorn proteic i
aquós en les barreres energètiques. D’aquesta
manera, els nostres estudis sobre
β-lactamases (classes A i B) han proporcionat
nova informació mecanística que
permet interpretar diversos resultats experimentals
a l’escala molecular. ■
• “Molecular Dynamics Simulations of the Mononuclear
Zinc-β-lactamase from Bacillus cereus
Complexed with Benzylpenicillin and a
Quantum Chemical Study of the Reaction
Mechanism”. J. Am. Chem. Soc., Vol. 123,
2001, p. 9867-9879.
TERAFLOP
Novembre 2003