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J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002 SYNTHESE ET PROPRIETES DE SURFACE DE NOUVELLES 1,5-BENZODIAZEPINE-2,4-DIONE DERIVEES DU D-GLUCOSE B. Lakhrissi 1 , M. Massoui 1* , G. Goethals 2 , P. Martin 2 , P. Gode 2 , P. Villa 2 , A.Keita 3 E. M. Essassi 3 1 Laboratoire de Chimie des Agroressources, Université Ibn Tofail, Faculté des Sciences, BP 133 Kénitra, Maroc E-mail : massouiahoo.fr. 2 Laboratoire de Chimie Organique et Cinétique, Université de Picardie-Jules Verne, 33 rue St Leu, 80039 Amiens cedex , France. 3 Laboratoire de Chimie Hétérocycliques, Université Med V, Faculté des Sciences, Rabat, Maroc. (Reçu le 30 Avril 2002, accepté le 30 Septembre 2002) Abstract :We synthesized a new glucose derivatives of 1,5-benzodiazepine-2,4-dione in view to study the influence of the glucidic moiety on the amphiphilic behaviour. Reaction of 1,5- benzodiazepine-2,4-dione with 3-O-alkyl-5,6-anhydro-1,2-O-isopropylidene-α-D-glucofuran-ose gave the expected N,N-bis-glucofuranosylbenzodiazepine derivatives which was deprotected to obtain the corresponding glucopyranosyl compounds. These compounds have a water solubility more higher than the starting 1,5-benzodiazepine- 2,4-diones. Morever some glucidic derivatives with an appropriate alkyl chain at the C-3 carbon of the D-glucose gave surface tension γ in water at (25°C. Keywords: glucosyl-1,5-benzodiazepin-2,4-diones, water solubility, tensioactivity. 1. INTRODUCTION Les dérivés de benzodiazépines constituent une classe de composes hétérocyclique présentant des propriétés pharmacologiques intéressantes (1-6) . Ils sont utilisés de manière très large, pour leur action anxiolytique anticonvulsivante, myorelaxante, sédative et hypnotique. Le Clobazam (1-méthl-5-phényl-7-chloro-1,5-benzodiazépine-2,4-dione) I et le lofendazam ( 5-phényl-7-chloro-1,5-benzodiazépin-2-one) II sont des exemples de cette importante classe d’agents thérapeutiques. Des travaux récents ont montré que les 7-chloro-1,5-diallyl-1,5- benzodiazépines III exercent un effet sédatif sur le système nerveux central (7,8) comparable à celui du Clobazam. 31
J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002 Cl CH3 O N N O C6H5 Cl H N O N O C6H 5 32 Cl CH2-CH=CH2 O N N O CH2-CH=CH 2 I II III IV R 1 Glucosyl O N N O Glucosyl L’efficacité de ces principes actifs est limitée par une hydrosolubilité nulle et une faible solubilité dans les fluides biologiques. Afin d’augmenter la biodisponibilité et améliorer l’hydrosolubilité des dérivés de la 1,5-benzodiazépine-2,4-dione, nous les avons greffés sur le Dglucose. Dans ce travail, nous décrivons la synthèse des composés de type IV, obtenus par greffage régiospécifique de la 1,5-benzodiazépine-2,4-dione sur le C-6 du D-glucose (schéma 1). Ce travail a fait également l’objet de la détermination de la solubilité dans l’eau (Sw) et de la tension superficielle (γ) des produits de type IV. Les propriétés tensioactives (micellisation, émulsions et micro-émulsion) des composés ayant une chaîne hydrocarbonée hydrophobe en C-3 du D-glucose, seront étudiés ultérieurement. 2. RESULTATS ET DISCUSSION Les 1,5-benzodiazépine-2,4-diones (1-3) ont été préparés par condensation de l’acide malonique avec l’o-phénylènediamine dans HCl 2N (9) . Les dérivés glycosylés correspondants 8-10 ont été obtenus selon le schéma 1. La condensation des benzodiazépines 1-3 avec les dérivés activés du D-glucose 4a-e (10) a été réalisée dans le DMSO à 100-110°C en présence de K2CO3. La désacétalisation (11) dans le mélange CF3COOH-H2O ( 9 :1, v/v) à température ambiante, donne les 1,5-N,N-bis-(6-désoxy-D-glucopyranos-6-yl)-1,5benzodiazépine-2,4-diones (schéma 1). L’étude RMN dans le CDCl3 et Me2SO-d6 des produits de condensation montre un déplacement des signaux traduisant un mélange de conformères à l’équilibre et montre également que la partie glucidique des produits déprotégés est de structure pyranique, sous forme d’anomères α et β avec δC1 voisin de 92 ppm pour α et δC1 voisin de 96 ppm pour β. Les caractéristiques physico-chimiques sont rassemblées dans le tableau (I-III).
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