SOMMAIRE

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
SOMMAIRE
LES GLYCO-α-AMINONITRILES COMME INTERMÉDIAIRES 1
EN SYNTHESE ORGANIQUE
A.N.Van Nhien, C.Tomassi, H.Ducatel, Ch.Len, D.Postel
ACYCLIC NUCLEOSIDE ANALOGUES OF 2’,3’-DIDEHYDRO 7
-2’,3’-DIDEOXYNUCLEOSIDES
V.Glaçon, D.Depraetere, A.Selouane, D.Postel, Ch.Len,
SYNTHESE DE NOUVELLES QUINOXALINES 12
LIEES A DIFFERENTS AZOLES
S.Ferfra , N.H. Ahabchane , E.M.Essassi, B.Garrigues
CYCLOADDITION DE QUELQUES DIARYLNITRILIMINES SUR LES 22
4H-1-BENZOPYRAN-4-ONES SUBSTITUEES EN POSITION 3.
REGIOCHIMIE DES PYRAZOLINES ET PYRAZOLES OBTENUS
Gh.Al Houari, B.Filali Baba, B.Bennani, N.Ben Larbi, A.Kerbal, B.Laude, J.Vebrel
SYNTHESE ET PROPRIETES DE SURFACE DE NOUVELLES 31
1,5-BENZODIAZEPINE-2,4-DIONES DERIVEES DU D-GLUCOSE
B. Lakhrissi, M. Massoui, G. Goethals, P. Martin, P. Gode, P. Villa, A.Keita, E. M. Essassi
DIRECT ONE STEP PREPARATION FOR QUINAZOLINES DERIVATIVES 37
A.El Ouali Lalami, S. Boukhris, N. Habbadi, N. Ben Larbi, Abdelaziz Souizi
A CONVENIENT ONE-POT PREPARATION OF N-METHYL-N- 44
CARBOXYAMINOACID ANHYDRIDES (α-METHYL-NCAs )
M. Akssira, M. Boumzebra, A. El Hakmaoui, H. Kasmi, R. Mamouni
SYNTHESE DE NOUVEAUX GLYCOSYL α-AMINOESTERS 48
ET GLYCOSYL β-AMINOALCOOLS TRIAZOLIQUES PRECURSEURS
DE MOLECULES TENSIOACTIVES
A. Bentama, A.Hamdach , E.M. El Hadrami, A.El Hallaoui, A. Elachqar, S. El Hajji.
SYNTHESE DE NOUVEAUX SYSTEMES HETEROCYCLIQUES 55
A PARTIR DES 1,5-BENZODIAZEPINES
Kh. Nabih, A. Baouid, A. Hasnaoui, Ph. Compain
NOUVEAU REARRANGEMENT DE 60
N-ACYL-2,2-DIMETHYLAZIRIDINES SUR GEL DE SILICE
N. Besbes, P. Pale
UNUSUAL PYRANOSIDIC RING OPENING OF A 2,3-CYCLOPROPANYL 64
CARBOHYDRATE : A FORMAL ENANTIOSPECIFIC SYNTHESIS OF TRANS
CHRYSANTHEMIC ACID
S. Kasri, N. Ben Larbi, A. Kerbal, Y. Chapleur, B. Gross
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J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
LES GLYCO-α-AMINONITRILES
COMME
INTERMÉDIAIRES EN SYNTHESE ORGANIQUE
Albert Nguyen Van Nhien, Cyrille Tomassi, Hélène Ducatel, Christophe Len, Denis Postel*
Laboratoire des Glucides, Université de Picardie-Jules Verne, 33 rue Saint Leu, 80039 Amiens, France.
(Reçu le 15 Janvier 2002, accepté le 28 Février 2003)
Abstract : Novel spiroheterocyclic glyco-derivatives were prepared starting from D-glucose via a
glyco-α-aminocyanation reaction in good yield. The resulting heterocycle derivatives could serve as
intermediate for the access to new Sugar Amino Acid derivatives or various glyco-derivatives with a
biological interest.
Keywords : glyco-α-aminonitriles / glyco−α-aminoacides / spirohydantoïnes / spirouréïdes /
spirothiouréïdes.
Résumé: De nouveaux composés hétérocycliques spiraniques dérivés de glucides ont été préparés à
partir du D-glucose via une réaction de glyco-α-aminocyanation avec de bons rendements. Les
dérivés hétérocycliques ainsi préparés peuvent servir d’intermédiaire pour accéder à de nouveaux
composés de type « Sugar Amino Acid » ou à différents glyco-dérivés d’intérêt biologique.
Mots clés: glyco-α-aminonitriles / glyco−α-aminoacides / spirohydantoïnes / spirouréïdes /
spirothiouréïdes.
De nombreux dérivés monosaccharidiques possédant une activité biologique présentent un
motif hétérocyclique spiranique. Ainsi, l’hydantocidine, connue pour ces propriétés herbicides,
présente un motif spirohydantoïne intégrant l’atome de carbone anomère comme C-α. La
préparation d’analogues de l’hydantocidine a suscité un intérêt considérable en chimie organique
durant ces dernières années.[1-4] Steiner a préparé des dérivés 4,6-didésoxy lyxo- et ribo- présentant
un motif spirohydantoïne en position C-4 ceci afin d’obtenir des intermédiaires pour la préparation
de nouveaux glyco-α-aminoacides (SAA) à conformation restreinte.[5] Camarasa et al. ont
démontré que les nucléosides 3’-spiro-5”-(4”-amino-1”,2”-oxathio-2”,2”-dioxyde) (TSAO)
représentaient une classe particulière de nucléoside (NNRTI’s) pouvant inhiber spécifiquement la
transcriptase inverse du VIH-1. Les études de relations structure-activité ont souligné l’importance
de cet hétérocycle dans le processus de liaison avec l’enzyme [6].
Nous décrivons, ci-après, la synthèse de nouveaux dérivés hétérocycliques spiraniques dérivés
du D-glucose présentant en position C-3, un hétérocycle spiranique de type hydantoïne,
thiohydantoïne, uréïque et thiouréïque, en utilisant comme intermédiaire clef, le glyco-αaminonitrile
correspondant.
Si de nombreux exemples concernant la synthèse d’α-aminonitriles, selon la réaction de
Strecker, en série saccharidique, décrivent son application à la fonction aldéhyde masquée [7-9],
2

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peu rapportent sa transposition à d’autres positions que le site anomérique [10]. Depuis quelques
années, nous nous intéressons à la mise au point de conditions d’aminocyanation stéréosélectives à
partir d’uloses ou encore de cétonucléosides diversement protégés [11-13]. Nous avons, ainsi,
montré que l’étape déterminante de cette réaction était la formation de l’imine intermédiaire. Les
études visant à déterminer les conditions favorisant la formation de cette dernière, nous ont conduit à
retenir Ti(OiPr)4 comme acide de Lewis afin d’activer le carbonyle du cycle glucidique. Dans le cas
du 1,2 :5,6-di-O-isopropylidène-α-D-ribo-hexofuranos-3-ulose (2), les contraintes stériques fortes
induites par la présence du groupement acétal en 1,2, ainsi que l’aptitude du titane à se complexer
avec les hétéroatomes (N=C et O-2), ont conduit à une addition stéréosélective des ions cyanure sur
l’imine intermédiaire via la face β. Le 3-amino-3-C-cyano-3-désoxy-1,2 :5,6-di-O-isopropylidèneα-D-allofuranose
(4) est ainsi obtenu, sans isoler l’imine intermédiaire 3 avec un rendement de 98%
( Schéma 1).
O
O
HO
O
O
O
a
O
O
O
O
O
O
b
O
O
O
c
N
H
O
2
O
O
O
O
NC
NH 2
1 2 3 4 (98 %)
a) acide oxalique ; H3PO4 ; DCC ; DMSO 0°C ; 5 h ; b) Ti(OiPr)4 ; MeOH-NH3 t amb. ; 5 h c) TMSCN ; 12h
Schéma 1
L’accès à de nouvelles structures hétérocycliques tels les dérivés spirouréïdes et
spirothiouréïdes a été entrepris à partir de l’α,β-diamine correspondante. Cette dernière (5) est
obtenue par réduction du composé par LiAlH4 dans l’éther éthylique avec un rendement de 66 %.
Nous observons également la formation concurrente du 3-amino-3-désoxy-1,2 :5,6-di-Oisopropylidène-α-D-allofuranose
(6) (26%) résultant de l’élimination basocatalysée de CN - , pour
conduire à l’imine 3, suivi de sa réduction. Les dérivés 3-spiro-(1H, 3H-5-dihydro-1,3-diazolidine-
2-oxo)-1,2 :5,6-di-O-isopropylidène-α-D-allofuranose (7) et 3-spiro-(1H, 3H-5-dihydro-1,3diazolidine-2-thia)-1,2
:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-allofuranose (8) sont obtenus par condensation
respectivement des 1,1’-carbonyldiimidazole et 1,1’-thionocarbonyldiimidazole sur la diamine 5,
avec des rendements de 50 et 75% ( Schéma 2 ).
O
O
O
NC
NH 2
O
O
O
d
O
O
O
e
H2N H2C NH 2
O
4 5 (66 %)
O
O
O
NH 2
O
O
6 (26 %)
O
O
HN
X
O
NH
O
O
7 : R = O (50 %)
8 : R = S (75 %)
d) LiAlH4 – ether éthylique ; 0°C ; 4h e) (X)CIm2 ; toluène ; t amb. ; 5h
Schéma 2
La synthèse de l’hydantoïne 9 a été entreprise, dans un premier temps, selon les conditions de
Bucherer-Berg à partir de l’ulose 2. Quelles que soient les conditions opératoires utilisées , cette
O
O

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voie directe ne nous a pas permis d’obtenir le composé recherché. Dans un second temps, nous
avons opéré en traitant l’aminonitrile 4 par le carbonate d’ammonium en large excès (10 éq.) dans le
mélange MeOH-H2O (1/1) à 70°C. Le (3R)-3,3-(1,3-diazaspiro-2,4-dioxo)-1,2 :5,6-di-Oisopropylidène-α-D-allofuranose
(9) est obtenu avec un rendement de 97%. La déprotection partielle
de 9 a été réalisée en milieu HCl aqueux 1N pour conduire au dérivé recherché 10 avec un
rendement de 60%. La déprotection totale est conduite dans le milieu TFA-H2O (9/1) avec un
rendement de 97% en composé 11. La thiohydantoïne 12 a été préparée en traitant l’α-aminonitrile 4
par du CS2 en présence de carbonate de potassium avec un rendement modeste (30%) après 4 jours
de réaction ( Schéma 3 ).
O
O
S
HN
S
O
NH
12
O
O
i
O
O
O
NC
NH 2
4
O
O
3
O
HO
f
O
O
O
O
g
HO
O
O
O
HN
NH
O
HN
NH
O
O 9 O 10
f) (NH4)2CO3; MeOH-H2O ; 70°C g) HCl aq. (1N) ; 0°C ; 25 min. h) TFA-H2O (9/1) ; t amb. ; 1h ; i) CS2 ; K2CO3 ; acétone ; t amb. ; 4 jrs
Schéma 3
En conclusion, les conditions mises au point au laboratoire permettent l’obtention
stéréosélective de glyco-α-aminonitriles qui peuvent servir d’intermédiaires dans la synthèse de
nombreux dérivés hétérocycliques spiraniques avec de bons rendements.
Partie expérimentale
1. Généralité :
Les spectres RMN ont été enregistrés sur un spectromètre BRUKER AG 300 MHz en utilisant
les conditions standard. Les couplages sont donnés en Hz. Les pouvoirs rotatoires spécifiques ont été
mesurés à l’aide d’un micropolarimètre digital JASCO-DIP-970 (Prolabo) en utilisant la raie D du
sodium (589 nm). Les points de fusion ont été mesurés sous microscope optique en lumière
polarisée à l’aide d’une platine chauffante Mettler FP 82 HT. La séparation et la purification des
composés a été effectuée sur colonne de verre remplie de silice MATREX 60 Å. L’élution est
réalisée par passage d’un solvant ou d’un mélange binaire de solvant. Le suivi des réactions est
assurée par CCM (Merck DC-Autofolien Kiesegel 60 F254). La révélation est effectuée dans une
solution d’acide phosphomolybdique ou encore sous lampe UV.
2. Préparation des composés :
2.1. 3-Amino-3-C-cyano-3-désoxy-1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-allofuranose (4)
A une solution de 5 g (19.3 mmol) de composé 2 dans 12.4 mL de MeOH, on ajoute 6.9 mL
(23.2 mmol) de tétraisopropoxyde de titane et 27.6 mL d’une solution méthanolique en NH3 7N.
Après 5 h. de réaction, on additionne 2.57 mL (19.3 mmol) de cyanure de triméthylsilyle. Après
HN
O
O
h
OH
NH
O
11
OH
OH

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12h. de réaction, on ajoute un minimum d’AcOEt et d’H2O, puis le milieu réactionnel est évaporé et
le brut chromatographié sur gel de silice avec comme éluant un mélange AcOEt-hexane (15/85 ;
v/v), on obtient 7.1 g de 4 (Rdt = 98%). Pf = 79-82°C ; [α] D 25 5.2° (c 1.2, CHCl3). 1 H RMN
(CDCl3) δ 5.84 (d, 1 H, H-1, J1,2 3.6 Hz), 4.68 (d, 1 H, H-2), 4.29 (m, 1 H, H-5, J5,6b 4.4 Hz), 4.10
(dd, 1 H, H-6a, J5,6a 6.2 Hz), ), 3.92 (dd, 1 H, H-6b, J6a,6b 8.9 Hz), 3.59 (d, 1 H, H-4, J4,5 8.9 Hz),
2.02 (s, 2 H, NH2), 1.49 (s, 3 H, CH3), 1.38 (s, 3 H, CH3), 1.29 (s, 6 H, CH3). 13 C RMN (CDCl3) δ
118.6 (1C, CN), 113.7 (1C, CH3CCH3), 110.1 (1C, CH3CCH3), 103.9 (1C, C-1), 83.3 (1C, C-2),
81.6 (1C, C-4), 75.0 (1C, C-5), 67.6 (1C, C-6), 62.7 (1C, C-3), 27.1 (1C, CH3), 26.8 (1C, CH3), 26.7
(1C, CH3), 25.2 (1C, CH3).
2.2. 3-Amino-3-aminométhylène-1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-allofuranose (5)
A une solution de 0.5 g (1.76 mmol) de composé 4 dans 20 mL d'éther éthylique anhydre, on
ajoute à froid (bain glacé), 0.13 g (3.52 mmol) de LiAlH4. Après 4h. de réaction, le milieu
réactionnel est neutralisé par addition d'eau, puis filtré. Le résidu est évaporé puis chromatographié
sur gel de silice. On isole successivement : 52 mg (Rdt = 26%) de 3-amino-3-désoxy-1,2:5,6-di-Oisopropylidène-α-D-allofuranose
(6) avec AcOEt ; 338 mg (Rdt = 66%) de 3-amino-3aminométhylène-3-désoxy-1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-allofuranose
(5) avec AcOEt-MeOH
(60/40 ; v/v). 3-Amino-3-aminométhylène-1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-allofuranose (5): liquide
; [α] D 30 19.42° (c 1.28 , CHCl3). 1 H RMN (CDCl3) δ 5.54 (d, 1 H, H-1, J1,2 3.7 Hz), 4.39 (d, 1 H, H-
2), 3.92 (dd, 1 H, H-6, J6a,6b 8.2 Hz), 3.83 (m, 1 H, H-5, J5.6b 6.0 Hz), 3.68 (dd, 1 H, H-6a, J5.6a 4.9
Hz), 3.48 (d, 1 H, H-4, J5.4 9.1 Hz), 2.77 (d, 1 H, HCH2NH2, J CH2NH2 12.9 Hz), 2.48 (d, 1 H, HCH2NH2),
1.35 (s, 3 H, CH3), 1.23 (s, 6 H, CH3), 1.14 (s, 3 H, CH3). 13 C RMN (CDCl3) δ 111.5 (1C,
CH3CCH3), 109.2 (1C, CH3CCH3), 103.5 (1C, C-1), 83.2 (1C, C-2), 81.6 (1C, C-4), 73.1 (1C, C-5),
68.3 (1C, C-6), 63.3 (1C, C-3), 42.1 (1C, CH2NH2), 26.5 (1C, CH3), 25.9 (2C, CH3), 24.8 (1C,
CH3). 3-Amino-3-désoxy-1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-allofuranose (6) 1 H RMN (CDCl3) δ 5.58
(d, 1 H, H-1, J1,2 3.6 Hz), 4.38 (dd, 1 H, H-2 J3,2 4.8 Hz), 3.96 (dd, 1 H, H-5, J5,6b 6.0 Hz), 3.91 (m, 1
H, H-6b, J6a.6b 11.0 Hz), 3.83 (dd, 1 H, H-6a, J5.6a 5.5 Hz), 3.44 (dd, 1 H, H-4, J5.4 6.0 Hz), 2.96 (dd,
1 H, H-3, J3,4 9.0 Hz), 1.57 (s, 2 H, NH2), 1.37 (s, 3 H, CH3), 1.27 (s, 3 H, CH3), 1.18 (s, 3 H, CH3),
1.16 (s, 3 H, CH3). 13 C RMN (CDCl3) δ 111.9 (1C, CH3CCH3), 109.3 (1C, CH3CCH3), 103.9 (1C,
C-1), 81.3 (1C, C-4), 81.0 (1C, C-2), 76.9 (1C, C-5), 66.8 (1C, C-6), 58.0 (1C, C-3), 26.5 (1C, CH3),
26.4 (1C, CH3), 26.1 (1C, CH3), 25.0 (1C, CH3).
2.3. 3-Spiro-(1H,3H-5-dihydro-1,3-diazolidine-2-oxo)-1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-Dallofuranose
(7)
A 1.31 g (4.54 mmol) de composé 5 dissous dans 20 mL de toluène, on ajoute 1.1 g (6.81
mmol) de 1,1'-carbonyldiimidazole. Après 20h. de réaction, le solvant est éliminé sous pression
réduite et le brut est chromatographié sur gel de silice avec comme éluant un mélange AcOEthexane
(35/65 ; v/v) pour conduire à 0.72 g de 3-spiro-(1H,3H-5-dihydro-1,3-diazolidine-2-oxo)-
1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-allofuranose 7 (Rdt = 50%). solide Pf = 187-192°C ; [α] D 26 83.9°
(c 1.28, MeOH). 1 H RMN (CDCl3) δ 5.85 (s, 1 H, NH), 5.63 (d, 1 H, H-1, J1,2 3.6 Hz), 5.20 (s, 1 H,
NH), 4.33 (d, 1 H, H-2), 4.12 (m, 1 H, H-5, J5.6b 6.1 Hz), 3.98 (dd, 1 H, H-6a J5.6a 5.0 Hz), 3.89 (dd,
1 H, H-6b J6b.6a 8.4 Hz), 3.80 (d, 1 H, H-4, J4,5 7.5 Hz), 3.58 (d, 1 H, HCH2NH2, J CH2NH2 9.3 Hz), 3.09
(d, 1 H, HCH2NH2), 1.47 (s, 3 H, CH3), 1.35 (s, 6 H, CH3), 1.25 (s, 3 H, CH3).
13 C RMN (CDCl3) δ 162.7 (1C, C=O), 112.9 (1C, CH3CCH3), 109.7 (1C, CH3CCH3), 102.8 (1C, C-
1), 84.0 (1C, C-2), 78.3 (1C, C-4), 73.4 (1C, C-5), 67.4 (1C, C-6), 66.6 (1C, C-3), 44.3 (1C,
CH2NH2), 26.5 (1C, CH3), 26.2 (2C, CH3), 25.1 (1C, CH3).
4

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2.4. 3-Spiro-(1H,3H-5-dihydro-1,3-diazolidine-2-thia)-1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-Dallofuranose
(8)
A 0.70 g (2.44 mmol) de composé 5 dissous dans 48 mL de toluène, on ajoute 0.72 g (3.66
mmol) de 1,1’-thiocarbonyldiimidazole. Après 5h. de réaction, le solvant est éliminé sous pression
réduite et le brut est chromatographié sur gel de silice avec comme éluant un mélange AcOEthexane
(50/50 ; v/v) pour conduire à 0.60 g de 3-spiro-(1H,3H-5-dihydro-1,3-diazolidine-2-thia)-
1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-allofuranose (8) (Rdt = 75%). solide Pf = 201-203°C ; [α] D 27
112.5° (c 1.14, CHCl3). 1 H RMN (CDCl3) δ 7.02 (s, 1 H, NH), 6.59 (s, 1 H, NH), 5.71 (d, 1 H, H-1,
J1,2 3.5 Hz), 4.47 (d, 1 H, H-2), 4.18 (m, 1 H, H-5, J5.6b 6.0 Hz), 4.12 (dd, 1 H, H-6b, J6b.6a 9.0 Hz),
3.97 (dd, 1 H, H-6a, J5.6a 4.3 Hz), 3.94 (d, 1 H, HCH2NH2, J CH2NH2 10.4 Hz), 3.87 (d, 1 H, H-4, J4,5 7.8
Hz), 3.44 (d, 1 H, HCH2NH2), 1.55 (s, 3 H, CH3), 1.44 (s, 6 H, CH3), 1.32 (s, 3 H, CH3).
13
C RMN (CDCl3) δ 183.5 (1C, C=S), 113.2 (1C, CH3CCH3), 110.0 (1C, CH3CCH3), 102.8 (1C, C-
1), 84.5(1C, C-2), 78.3 (1C, C-4), 73.5 (1C, C-5), 71.1 (1C, C-3), 67.7 (1C, C-6), 48.5 (1C,
CH2NH2), 26.6 (1C, CH3), 26.5 (1C, CH3), 26.2 (1C, CH3), 25.1 (1C, CH3).
2.4. 3,3-(1,3-Diazaspiro-2,4-dioxo)-1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-allofuranose (9)
0.5 g (1.76 mmol) de composé 4 sont solubilisés dans 10 mL de MeOH. Après addition de 1.7
g (17.6 mmol) de (NH4)2CO3 et 10 mL d’H2O, le milieu est porté sous agitation à 70°C. Après 2h, le
milieu est filtré, le solvant éliminé sous pression réduite et le résidu recristallisé dans l’éther
éthylique. Après filtration, on isole 0.56 g (Rdt = 97%) de 3,3-(1,3-diazaspiro-2,4-dioxo)-1,2:5,6-di-
O-isopropylidène-α-D-allofuranose (9). solide Pf = 232-236°C ; [α] D 26 56.4° (c 0.76, CHCl3). 1 H
RMN (CDCl3) δ 8.77 (s, 1 H, NH), 6.16 (s, 1 H, NH), 5.91 (d, 1 H, H-1, J1,2 3.6 Hz), 4.55 (d, 1 H,
H-2), 4.17 (ddd, 1 H, H-5, J4,5 9.1 Hz), 4.06 (dd, 1 H, H-6a, J5,6a 3.4 Hz), 3.96 (dd, 1 H, H-6b, J5,6b
3.4 Hz), 3.96 (d, 1 H, H-4), 1.54 (s, 3 H, CH3), 1.36 (s, 3 H, CH3), 1.33 (s, 3 H, CH3), 1.24 (s, 3 H,
CH3). 13 C RMN (CDCl3) δ 172.1 (1C, C=O), 156.2 (1C, C=O), 113.6 (1C, CH3CCH3), 109.9 (1C,
CH3CCH3), 104.8 (1C, C-1), 81.5 (1C, C-2), 79.6 (1C, C-4), 74.1 (1C, C-5), 71.2 (1C, C-3), 67.9
(1C, C-6), 26.8 (1C, CH3), 26.6 (1C, CH3), 26.4 (1C, CH3), 24.8 (1C, CH3).
2.5. 3,3-(1,3-Diazaspiro-2,4-dioxo)-1,2-O-isopropylidène-α-D-allofuranose (10)
465 mg (1.41 mmol) de composé 9 sont solubilisés dans 23.3 mL d’une solution aqueuse
d’HCl (1N) à 0°C. Après 25 min. d’agitation, le milieu est neutralisé par une solution de NaHCO3.
Le solvant est évaporé et le résidu est repris par du THF et les sels inorganiques éliminés par
filtration. Le filtrat est évaporé pour conduire à 0.21 g (Rdt = 52%) de 3,3-(1,3-diazaspiro-2,4dioxo)-1,2-O-isopropylidène-α-D-allofuranose
(10). Solide Pf = 228-230°C. 1 H RMN (CD3OD) δ
5.89 (d, 1 H, H-1, J1,2 3.6 Hz), 4.87 (s, 4 H, NH, OH), 4.60 (d, 1 H, H-2), 4.18 (m, 1 H, H-4, J4,5 9.1
Hz), 3.72 (m, 2H, H-5, J5,6a 5.5 Hz, H-6b), 3.54 (dd, 1 H, H-6a, J6a,6b 11.7 Hz), 1.57 (s, 3 H, CH3),
1.36 (s, 3 H, CH3). 13 C RMN (CD3OD) δ 174.8 (1C, C=O), 158.2 (1C, C=O), 113.4 (1C,
CH3CCH3), 105.1 (1C, C-1), 82.4 (1C, C-2), 77.8 (1C, C-4), 72.0 (1C, C-3), 71.7 (1C, C-5), 64.3
(1C, C-6), 26.1 (1C, CH3), 25.7 (1C, CH3).
2.6. 3,3-(1,3-Diazaspiro-2,4-dioxo)-D-allopyranose (11)
0.36 g (1.09 mmol) de composé 9 sont solubilisés dans 3.3 mL d’un mélange TFA-eau (9/1 ;
v/v). Après 1 h. d’agitation à température ambiante, le solvant est éliminé sous pression réduite et le
résidu repris par du toluène puis évaporé. Le brut est alors cristallisé dans l’éther éthylique puis
filtré. Les cristaux sont lavés par de l’éther éthylique et on isole 0.26 g (Rdt = 97%) de 3,3-(1,3diazaspiro-2,4-dioxo)-D-allopyranose
(11) sous forme d’un mélange d’épimères (α/β). solide Pf =
230-235°C ; [α] D 26 43.7° (c 1.0, MeOH). 11α : 1 H RMN (C5D5N) δ 12.62 (s, 1 H, NH), 8.23 (s, 1
H, NH), 5.84 (d, 1 H, H-1, J1,2 3.2 Hz), 4.82 (d, 1 H, H-4), 4.75 (ddd, 1 H, H-5, J4,5 10.3 Hz), 4.66
(d, 1 H, H-2), 4.40 (dd, 2 H, H-6a, H-6b, J5,6a= J5,6b 4.9 Hz).
5

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
13 C NMR (C5D5N) δ 178.0 (1C, C=O), 160.6 (1C, C=O), 93.7 (1C, C-1), 74.4 (1C, C-2), 73.4 (1C,
C-3), 70.0 (1C, C-5), 68.4 (1C, C-4), 62.7 (1C, C-6). 11β : 1 H RMN (C5D5N) δ 12.62 (s, 1 H, NH),
8.23 (s, 1 H, NH), 5.76 (d, 1 H, H-1, J1,2 8.2 Hz), 4.88 (d, 1 H, H-4), 4.68 (d, 1 H, H-2), 4.59 (m, 1
H, H-5, J4,5 10.1 Hz), 4.50 (dd, 2 H, H-6a, H-6b, J5,6a= J5,6b 2.1 Hz). 13 C NMR (C5D5N) δ 178.2 (1C,
C=O), 161.0 (1C, C=O), 97.2 (1C, C-1), 78.1 (1C, C-2), 73.5 (1C, C-3), 70.8 (1C, C-5), 69.3 (1C,
C-4), 63.0 (1C, C-6).
2.7 3,3-(1,3-Diazaspiro-2,4-dithia)-1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-allofuranose (12)
A une solution de 0.5 g (1.8 mmol) du composé 4 dans 2 mL d’acétone, on additionne 0.5 mL
d’eau et 0.36 g (2.7 mmol) de K2CO3. Le milieu réactionnel est refroidi dans un bain glacé (glace et
acétone), dans lequel on ajoute 0.12 mL (2.16 mmol) de CS2. Après 4 jours de réaction, on procède
à la filtration du milieu réactionnel. Le solvant est évaporé, et le brut chromatographié sur gel de
silice avec comme éluant un mélange AcOEt-hexane (20/80 ; v/v) pour conduire à 0.2 g (Rdt =
32%) de 3,3-(1,3-Diazaspiro-2,4-dithia)-1,2:5,6-di-O-isopropylidène-α-D-allofuranose (12). Solide
Pf = 215-220°C ; [α] D 26 132.3° (c 0.6, acétone). 1 H RMN (DMSOd6) δ 10.71 (s, 1 H, NH), 5.93 (d,
1 H, H-1, J1,2 3.6 Hz), 4.58 (d, 1 H, H-2), 4.26 (ddd, 1 H, H-5, J5,6b 5.9 Hz), 4.06 (d, 1 H, H-4, J4,5
9.0 Hz), 4.02 (dd, 1 H, H-6b, J6b,6a 8.9 Hz), 3.79 (dd, 1 H, H-6a, J5,6a 2.9 Hz), 1.52 (s, 3 H, CH3),
1.34 (s, 3 H, CH3), 1.29 (s, 3 H, CH3), 1.16 (s, 3 H, CH3). 13 C RMN (DMSOd6) δ 204.0 (1C, C=S),
182.5 (1C, C=S), 113.7 (1C, CH3CCH3), 109.8 (1C, CH3CCH3), 106.0 (1C, C-1), 85.3 (1C, C-2),
84.6 (1C, C-3), 80.1 (1C, C-4), 74.2 (1C, C-5), 68.3 (1C, C-6), 27.6 (1C, CH3), 27.2 (1C, CH3), 27.0
(1C, CH3), 25.9 (1C, CH3).
Références bibliographiques :
[1] J. Fairbanks ; P. S. Ford ; D. J. Watkin ; G. W. J. Fleet. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3327-
3330.
[2] M. Matsumoto ; M. Kirihara ; T. Yoshino ; T. Katoh , S. Terashima Tetrahedron Lett. 1993,
34, 6289-6292.
[3] P. Chemla Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7391-7394.
[4] P. M. Harrington ; M. E. Jung Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5145-5148.
[5] M. Koós ; B. Steiner ; V. Langer ; D. Gyepesová ; M. Durik Carbohydr. Res. 2000, 328, 115-
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[6] a) M. J. Camarasa ; A. San-Félix ; M. J. Pérez-Pérez ; S. Velázquez ; R. Alvarez ; C.
Chamorro ; M. L. Jimeno ; C. Pérez ; F. Gago ; E. De Clercq ; J. Balzarini Carbohydr. Chem.
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[8] E. Fischer, H. Leuchs, Chem. Ber., 1903, 36, 24.
[9] J. C. Palacios Albarran, E. Roman Galan, J. A. Galbis Perez, Carbohydr. Res., 1985, 143, 117-
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[10] S. Czernecki, A. Dieulesaint, J-M. Valery, J. Carbohydr. Res., 1986, 5(3), 469-474.
[11] D. Postel; A. Nguyen Van Nhien ; M. Pillon ; P. Villa ; G. Ronco Tetrahedron Lett. 2000, 41,
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[12] D. Postel; A. Nguyen Van Nhien ; P. Villa ; G. Ronco Tetrahedron Lett. 2001, 42, 593-595D. Postel;
A. Nguyen Van Nhien ; P. Villa ; G. Ronco Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1499-1502
6

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
ACYCLIC NUCLEOSIDE ANALOGUES
OF 2’,3’-DIDEHYDRO-2’,3’-DIDEOXYNUCLEOSIDES
Virginie Glaçon, David Depraetere, Abdelmajid Selouane, Denis Postel, Christophe Len,*
Laboratoire des Glucides, Université de Picardie-Jules Verne, 33 rue Saint Leu, 80039 Amiens, France.
(Reçu le 15 Janvier 2002, accepté le 4 Mars 2002)
Abstract : Novel acyclic nucleoside derivatives were prepared starting from uridine and 5methyluridine
via a one-pot double Wittig reaction in good yield.
Keywords : acyclic nucleosides / d4T.
Résumé: De nouveaux nucléosides acycliques ont été préparés à partir de l’uridine et de la 5méthyluridine
en utilisant deux réactions de type Wittig « one pot ».
Mots clés : nucleosides acycliques / d4T.
Since the discovery of Human Immunodeficiency Virus (HIV) as the causative agent of AIDS,
nucleoside analogues have shown high effectiveness inhibiting the HIV reverse transriptase after
their anabolic activation to 5’-triphosphate derivatives by cellular kinase. The commercial 2’,3’dideoxy
nucleoside analogues such as AZT,[1] DDC,[2] DDI,[3] 3TC,[4] ABC[5] and d4T[6] are
approved by the US Food and Drug Administration for treatment of HIV (Figure 1).
D4T is a very potent and selective inhibitor of HIV and displays lower cytotoxicity than AZT
in bone marrow progenitor cells. Like the other approved nucleosides d4T afford resistance and
toxicity. Different majors methods have been studied for the synthesis of d4T starting from
nucleosides such as thymidine[7,8] and 5-methyluridine.[9,10] There has been much interest in
transformation of the sugar moiety of nucleosides to have higher therapeutic index. The biological
results of d4T in the treatment of AIDS and the potential anti-HIV activity of acyclic nucleosides
prompted us to develop both the synthesis of analogues of d4T based on a benzo[c]furan core[11-
13] and acyclic nucleoside analogues related to d4T and acyclovir [14]. We described herein a series
of enantiomerically pur acyclic analogues of d4T.
HO
HO
N 3
O
O
N
N
N
NH
O
HN
N
N
HO
NH 2
O
HO
NH 2
N
N
O
O
HO
AZT ddC ddI
ABC
O
N
7
NH
O
O
N
N
HO
d4T 1
Figure 1.
O
N
NH
O
O
N
HO
NH
O
S
O
3TC
N
N
NH 2
O

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The uracil and cytosine derivatives 2 and 3 has been prepared starting from uridine (5) and
thymine derivative 1 from 5-methyluridine (4) as shown in Scheme 1.
HO
R
O
HO OH
O
N
NH
O
4 :R= CH 3 : 5-méthyluridine
5 : R = H : uridine
9
R
O
O
N O
N O
i ii iii
TrO
TrO
N
N
N
NH
HO OH
6 : R= CH 3
7 : R = H
O
NH
8
R
8 : R= CH 3
9 : R = H
i O
N O
ii O
N O
iii
TrO
TrO
10 11 3
O
NH
HO
R
O
1 : R= CH 3
2 : R = H
(i) : TrCl , pyr.; (ii) a) NaIO4, EtOH/H2O ; b) Ph3PCH3Br, t-BuOK, toluene ; (iii) AcOH 80 % ;
(iv) 1,2,4-triazole, POCl3, CH3CN, Et3N ; (v) 30 % NH3, 1,4-dioxane.
Scheme 1
5-Methyluridine (4) and uridine (5) were treated with an excess of trityl chloride in pyridine to
give the corresponding trityl derivative 6 and 7 in 72 % and 69 % yield respectively. The oxidative
cleavage of cis-diol in 2’,3’-position of compounds 6 and 7 with sodium periodate in a mixture of
ethanol/water gave the corresponding dialdehyde which was used without purification after workup
due its instability. The Wittig olefination, using methyltriphenylphosphonium bromide and
butyllithium in anhydrous THF afforded the acyclic nucleosides 8 and 9 in 25 % yield. The use of
methyltriphenylphosphonium bromide and potassium tert-butoxide in toluene to prepare the betaine
followed by the addition of the dialdehyde obtained from the diols 6 and 7 increase the yield of 8
and 9 (50 % vs 25 %). On the other hand, the acyclic cytosine derivative 11 was obtained in 89 %
yield from 2 by Reese’s method through 4-triazolo-uridine derivative 10. Deprotection of 5’-O-trityl
8, 9 and 11 by treatment with acetic acid 80 % at 50°C gave the acyclic nucleoside 1, 2 and 3 in 88
%, 89% and 95 % yield respectively.
In conclusion, we developed a synthesis of a new acyclic enantiomerically pur nucleosides as
potent anti-HIV inhibitors in four step in 30 % overall yield. These new nucleoside derivatives are
direct precursors of 2’,3’-didehydro-2’,3’-dideoxynucleosides which could be obtain via ring closing
metathesis.
Experimental
1. General procedures
NMR spectra were recorded with a Lambda 400 spectrometer using standard conditions with a data
point resolution of ca. 0.1Hz. 1 H Chemical shifts were measured relative to Me4Si and 13 C chemical
shifts relative to CDCl3 (77.0 ppm) or (CD3OD) (49.5 ppm). All coupling constants are given in
Hertz. Assignments of the 1 H spectra were made by detailed analysis using decoupling or correlation
techniques where appropriate. Column chromatography was performed on silica gel (230-400 mesh;
NH 2
NH
HO
O
NH 2
N
NH
O
O
N
NH
O

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
Prolabo) and TLC on silica gel 60, F254 (Merck) with detection by UV absorbance or
phosphomolybdic acid.
2. Preparation of nucleoside analogues 8 and 9.
To a cooled stirred solution of protected nucleoside (6,7) (0.5 g, 0.91 mmol) in ethanol (10 ml)
was slowly added a solution of sodium periodate (0.23 g, 1.09 mmol) in water (5 ml). The reaction
mixture was stirred at room temperature during 2 hours and then filtered to remove salts. The
solution was treated with AcOEt (15 ml), washed twice with a satured solution of NaCl (2 x 15 ml)
and dried over MgSO4. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure to yield a
white powder of the dialdehyde derivative. The product, in solution in fresh distillated
tetrahydrofuran (5 ml), was added without purification to a yellow solution of
methyltriphenylphosphine bromide (1.3 g, 3.66 mmol) and potassium-tert-butoxide (0.41 g, 3.66
mmol) in toluene (50 ml) at 60°C under argon. After one hour, the mixture was cooled at room
temperature, washed twice by a satured solution of ammonium chloride (2 x 30 ml), dried over
MgSO4, reduced to yellow syrup and purified by column chromatography (silica gel) to afford 8
and 9.
2.1. 3-O-[1-(Thymin-1-yl)-prop-2-enyl]-4-O-trityl-but-1-en-3,4-diol (8).
The title compound was obtained as an oil (0.24 g., 50 %) following the aforementioned
procedure after chromatography with hexane:ethyl acetate (60:40) as the eluent. Rf 0.4
(hexane:ethyl acetate, 65:35); δH (CDCl3) 1.72 (3H, s, CH3 thymine), 2.97 (1H, dd, J 2.4, J 8.0, H-
4a), 3.27 (1H, dd, J 5.9, J 8.0, H-4b), 3.79 (1H, m, J 2.4, J 5.9, J 8.0, H-3), 5.22 (2H, m, H-1a,b or
H-3a,b-prop-2-enyl), 5.35 (1H, m, H-2 or H-2-prop-2-enyl), 5.53 (2H, m, H-1a,b or H-3a,b-prop-2enyl),
5.74 (1H, m, H-2 or H-2-prop-2-enyl), 6.20 (1H, m, H-1-prop-2-enyl), 7.13–7.35 (16 H, m,
aromatic H, H-6 thymine), 9.15 (1H, s, NH thymine); δC (CDCl3 ) 12.5 (CH3 thymine), 66.3 (C-4),
78.3, 80.0 (C-3, C-1-prop-2-enyl), 86.8 (Civ), 111.6 (C-5 thymine), 119.2, 120.7 (C-2, C-2-prop-2enyl),
127.1, 127.8, 128.6 (C aromatic), 133.0, 133.7 (C-1, C-3-prop-2-enyl), 136.2 (C-6 thymine),
143.9 (C aromatic), 151.2 ( C-2 thymine), 164.0 (C-4 thymine).
2.2. 3-O-[1-(Uvaril-1-yl)-prop-2-enyl]-4-O-dimethoxytrityl-but-1-en-3,4-diol (9).
The title compound was obtained as an oil (0.25 g., 50 %) following the aforementioned
procedure after chromatography with hexane:ethyl acetate (10:10) as the eluent. Rf 0.5
(hexane:ethyl acetate, 1:1); δH (CDCl3) 3.07 (1H, dd, J 3.1, J 10.4, H-4a), 3.36 (1H, dd, J 8.1, J
10.4, H-4b), 3.80 (6H, s, OCH3), 3.92 (1H, m, J 3.1, J 8.1, J 12.3, H-3), 5.38, 5.61, 5.78 (7H, 3m, H-
1a,b, H-2, H-2-prop-2-enyl, H-3a,b-prop-2-enyl, H-5 uracile), 6.29 (1H, m, H-1-prop-2-enyl), 6.84
(4H, m, aromatic H), 7.25–7.54 (11 H, m, aromatic H, H-6 uracile), 9.55 (1H, s, NH uracile); δC
(CDCl3 ) 55.6 (OCH3), 66.3 (C-4), 78.8, 80.7 (C-3, C-1-prop-2-enyl), 86.7 (Civ), 103.5 (C-5
uracile), 113.5 (C aromatic), 119.7, 121.2 (C-2, C-2-prop-2-enyl), 127.3, 128.2, 128.6, 130.4, 130.5
(C aromatic), 133.2, 133.9 (C-1, C-3-prop-2-enyl), 136.2, 136.3 (C-aromatic), 141.2 (C-6 uracile),
145.1 (C aromatic), 151.5 (C-2 uracile), 159.0 (C aromatic), 164.0 (C-4 uracile).
2.3. 3-O-[1-(Cytosin-1-yl)-prop-2-enyl]-4-O-dimethoxytrityl-but-1-en-3,4-diol (11).
A solution of 1,2,4-1-H-triazole (0.57 g, 9.66 mmol) and POCl3 (0.17 ml, 2.02 mmol) in
acetonitrile (6 ml) was cooled at 0°C. Et3N (1.1 ml, 9.24 mmol) was then added and the mixture was
stirred 30 minutes at room temperature. 0.5 g (0.92 mmol) of 9 in acetonitrile (3 ml) was added and
the heterogen mixture was stirred overnight at room temperature. After addition of Et3N (0.9 ml)
and H2O (0.4 ml), the homogen solution was stirred over 15 minutes, dissolved in dichloromethane
(15 ml), washed twice by a satured solution of Na2CO3 (2 x 15 ml), dried over MgSO4 and reduced
to yellow powder of 1,2,4-triazolyl derivative 10. This one, without purification, was dissolved in
9

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
dioxane (6.5 ml) and then an ammonium solution (30%) (2.15 ml) was added. After one night at
room temperature, the mixture was evaporated under reduced pressure and purified by column
chromatography (silica gel, ethyl acetate:methanol, 95:5 as the eluent) to afford 11 as a white
powder, 0.44 g (89%). Rf 0.28 (dichloromethane:methanol, 95:5); δH (CDCl3) 3.02 (1H, dd, J 3.0,
J 10.4, H-4a), 3.29 (1H, dd, J 8.1, J 10.4, H-4b), 3.79 (6H, s, OCH3), 3.94 (1H, m, J 3.0, J 8.1, J
12.0, H-3), 5.31, 5.55, 5.78 (7H, 3m, H-1a,b, H-2, H-2-prop-2-enyl, H-3a,b-prop-2-enyl, H-5
uracile), 6.41 (1H, m, H-1-prop-2-enyl), 6.82 (4H, m, aromatic H), 7.25–7.60 (11 H, m, aromatic H,
H-6 cytosine), 8.20 (1H, s, NH cytosine); δC (CDCl3 ) 55.6 (OCH3), 66.5 (C-4), 78.5, 81.3 (C-3, C-
1-prop-2-enyl), 86.6 (Civ), 96.2 (C-5 cytosine), 113.5 (C aromatic), 118.6, 120.5 (C-2, C-2-prop-2enyl),
127.2, 128.2, 128.6, 130.5 (C aromatic), 133.7, 134.9 (C-1, C-3-prop-2-enyl), 136.3, 136.5
(C-aromatic), 142.3 (C-6 cytosine), 145.3 (C aromatic), 157.3 (C-2 cytosine), 158.9 (C aromatic),
166.3 (C-4 cytosine).
2.4. Deprotection of nucleoside analogues 8, 9, 11.
A solution of acetic acid (80%, 65 ml) was added to 8, 9,11 (0.5g). After 1 hour at 50°C, the
mixture was co-evaporated with methanol and chromatographied on a silica gel column.
2.5. 3-O-[1-(Thymin-1-yl)-prop-2-enyl]-but-1-en-3,4-diol (1).
The title compound was obtained as an oil (0.22 g., 88%) following the aforementioned
procedure after chromatography with dichloromethane:methanol, 92:8 as the eluent. Rf 0.38
(dichloromethane:methanol, 95:5); δH (CDCl3) 1.92 (3H, s, CH3 thymine), 3.63 (2H, d, J 4.6, H-
4a,b), 4.03 (1H, q, J 4.6, J 8.4, H-3), 5.44 (3H, m), 5.57 (1H, m), 5.78 (2H, m) (H-1a,b, H-2, H-2prop-2-enyl,
H-3a,b-prop-2-enyl), 6.31 (1H, m, H-1-prop-2-enyl) ,7.17 (1 H, s, H-6 thymine), 8.92
(1H, s, NH thymine); δC (CDCl3 ) 12.5 (CH3 thymine), 64.9 (C-4), 79.7, 80.5 (C-3, C-1-prop-2enyl),
111.8 (C-5 thymine), 119.9, 121.2 (C-2, C-2-prop-2-enyl), 132.8, 133.2 (C-1, C-3-prop-2enyl),
135.9 (C-6 thymine), 151.2 (C-2 thymine), 163.7 (C-4 thymine).
2.6. 3-O-[1-(Uvaril-1-yl)-prop-2-enyl]-but-1-en-3,4-diol (2).
The title compound was obtained as a white powder (0.19 g., 89%) following the
aforementioned procedure after chromatography with ethyl acetate:methanol (98:2) as the eluent. Rf
0.56 (ethyl acetate:methanol, 95:5); δH (CDCl3) 3.56 (1H, dd, J 7.8, J 12.0, H-4a), 3.63 (1H, dd, J
3.7, J 12.0, H-4b), 4.06 (1H, m, J 3.7, J 7.8, J 10.9, H-3), 5.33-5.80 (7H, m, H-1a,b, H-2, H-2-prop-
2-enyl, H-3a,b-prop-2-enyl, H-5 uracile), 6.28 (1H, m, H-1-prop-2-enyl), 7.45 (1 H, d, J 8.04, H-6
uracile); δC (CDCl3 ) 65.1 (C-4), 80.7, 81.4 (C-3, C-1-prop-2-enyl), 103.5 (C-5 uracile), 120.2,
120.8 (C-2, C-2-prop-2-enyl), 133.4, 133.6 (C-1, C-3-prop-2-enyl), 141.6 (C-6 uracile), 151.8 (C-2
uracile), 164.8 (C-4 uracile).
2.7. 3-O-[1-(Cytidin-1-yl)-prop-2-enyl]-but-1-en-3,4-diol (3).
The title compound was obtained as a white powder (0.21 g., 95%) following the
aforementioned procedure after chromatography with ethyl acetate:methanol (75:25) as the eluent.
Rf 0.35 (ethyl acetate:methanol, 80:20); δH (MeOD) 3.35 (1H, m, H-4a), 3.54 (1H, m, H-4b), 3.88
(1H, m, H-3), 5.34-6.00 (7H, m, H-1a,b, H-2, H-2-prop-2-enyl, H-3a,b-prop-2-enyl, H-5 cytosine),
6.35 (1H, m, H-1-prop-2-enyl), 7.68 (1 H, d, J 51, H-6 cytosine); δC (MeOD) 64.5 (C-4), 80.2, 81.8
(C-3, C-1-prop-2-enyl), 95.9 (C-5 cytosine), 118.1, 119.7 (C-2, C-2-prop-2-enyl), 134.0, 134.7 (C-1,
C-3-prop-2-enyl), 142.2 (C-6 cytosine), 157.8 (C-2 cytosine), 166.5 (C-4 cytosine).
Acknoledgments
We thank “Le Conseil Régional de Picardie” for financial support.
10

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
References and Notes
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11

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
SYNTHESE DE NOUVELLES QUINOXALINES
LIEES A DIFFERENTS AZOLES
Souad Ferfra 1 , Noureddine Hamou Ahabchane 1 , El Mokhtar Essassi 1* et Bernard
Garrigues 2
1-Laboratoire de Chimie Organique Hétérocyclique, Faculté des Sciences, Université Mohammed V Avenue Ibn
Batouta, BP 1014 Rabat Maroc.
2- Laboratoire Hétérochimie Fondamentale et Appliquée, Université Paul Sabatier, 118 route de Narbonne, 31062
Toulouse, France.
(Reçu le 15 Janvier 2002, accepté le 28 Novembre 2002)
Résumé - Dans ce mémoire, nous nous sommes intéressés à l’élaboration de nouveaux
systèmes hétérocycliques , dérivés de la quinoxaline, liés à des cycles à cinq chaînons de type
isoxazole, isoxazoline, hydroxy-isoxazoline, imidazole et 1,2,3-triazole, en utilisant comme
précurseurs la 1-allyl (propargyl)-3-(éthoxycarbonylméthylène)-2-oxoquinoxaline, le chlorure
d’acide hydroxamique et le benzylazide.
Mots Clés : quinoxaline / isoxazole / isoxazoline / imidazole
Abstract : In this paper, we describe the synthesis of new quinoxalines conjugated to differents
heterocycles as isoxazole, isoxazoline, hydroxy-isoxazoline, imidazole et 1,2,3-triazole, using 1allyl
(propargyl)-3-(ethoxycarbonylmethylene)-2- oxoquinoxaline, hydroxamic acid chloride and
benzylazide as starting materials.
Keywords : quinoxaline / isoxazole / isoxazoline / imidazole
1. Introduction
La chimie des quinoxalines a connu, ces dernières années, une attention particulière, inhérente à
la mise en évidence des différentes applications de plusieurs dérivés quinoxaliniques dans divers
domaines [1-4]. Aussi nous a -t- il paru intéressant de poursuivre nos recherches dans ce domaine.
Nous rapportons dans ce travail la synthèse de nouvelles quinoxalines liées à différents
hétérocycles de type isoxazole, hydroxy-isoxazoline , imidazole et 1,2,3-triazole, connus pour
l’étendue de leurs propriétés biologiques et pharmacologiques [5-7].
Les méthodes de synthèse que nous avons adoptées mettent en jeu l’action du chlorure de l’acide
hydroxamique d’une part et celle du benzylazide d’autre part, sur la 1- allyl (propargyl)-3-
(éthoxycarbonylméthylène)-2-oxoquinoxaline 2 (3). Ces dernières se présentent sous deux formes
tautomères de type énamine (a) et méthylèneimine (b) et possèdent différents sites dipolarophiles [8]
(Fig 1) :
12

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
- la double (triple) liaison du groupement allyle (propargyle).
- le groupement carbonyle en position 2.
- la double liaison de l’alkylidène de la forme (a) de la quinoxaline.
2. Résultats et discussions
2.1. Action du p-chlorobenzaldoxime sur 2.
Ainsi, l’action de la p-chlorobenzaldoxime 1 [9] sur la 1-allyl-3- (éthoxycarbonylméthylène)-
2-oxo-quinoxaline 2 dans le chloroforme en présence d’hypochlorite de sodium conduit à un
mélange de trois produits 4 –6 (Schéma 1).
N
N
H
2
O
O
OEt
R
N
N
H
O
O
CH
OEt
2a : R = -CH2 - CH=CH2 3a : R = -CH2 - C≡CH
+ Cl
H
C NOH
1
CHCl 3
eau de Javel
Figure 1
Schéma 1
13
N
R
N
N
4
5
Cl
3
N
2
O
1
O
N CH
H
O OEt
4a
Cl
O
CH 2-CO 2Et
2b : R = -CH 2 - CH=CH 2
3b : R = -CH 2 - C≡CH
Cl
N O
N
N
H
5
N O
6
N O
N
C
N
OH
N
N
4b
Cl
Cl
O
N
O
CH 2CO 2Et

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
Le produit 4 élué en premier, résulte d’une cycloaddition dipolaire sur la double liaison de
l’allyle, de l’arylnitriloxyde, généré, in situ, par action d’hypochlorite de sodium sur la pchlorobenzaldoxime.
Celle- ci s’est avérée régiospécifique et le sens d’addition correspond à
l’attaque de l’oxygène du dipôle sur le carbone sp 2 le plus substitué du groupe allyle [10, 11].
La structure de ce composé a été établie sur la base des données spectrales RMN 1 H, 13 C, IR et
masse.
Son spectre de RMN 1 H présente, en particulier, les signaux des groupes méthylène et
méthine respectivement en positions 4 et 5 du noyau isoxazolique qui apparaissent sous forme de
multiplets centrés à 3,43 et 5,16 ppm. Ces données sont en accord avec celles décrites dans la
littérature [12].
La non réactivité de la double liaison de la chaîne alkyle en position 3 de la quinoxaline est
indiquée clairement par la présence des signaux à 3,95 et 5,81 ppm qui correspondent
respectivement aux groupes méthylène et vinylique des deux formes tautomères. Cette dernière
donnée atteste de la configuration Z de la double liaison alkylidène de la quinoxaline [13].
La régiospécificité de la réaction se déduit aisément des déplacements chimiques des carbones
isoxazoliques en position 4 et 5 dans le spectre de RMN 13 C qui apparaissent respectivement vers
38,6 (38,7) et 78,8 ppm [12 ].
Le produit 5 élué en second est issu d’une réaction originale et concurrentielle engageant la
partie méthylène carboxylate en position 3 de la quinoxaline (forme prédominante dans de telles
conditions). En effet, les rares exemples d’addition de ce type se font sur les anions des carboxylates
[14]. Sa formation peut être expliquée par l’attaque nucléophile du carbone énaminique sur le
carbone du chlorure d’acide hydroxamique, conduisant à un intermédiaire [I], qui subit une
cyclisation intramoléculaire pour donner le produit 5 résultant d’une tautomérie ainsi que l’illustre le
Schéma 2.
N
N
O
CH
H
O OEt
2 a
2 b
+ Cl
C
H
NOH
1
N O
N
HO
14
eau de Javel
N O
Ar
H
N C
C
Ar
N
O
Schéma 2.
CHCl 3
5
[I]
N
N
OH
O OEt
N O
H O
- EtOH
L’identification de la structure du composé 5 est établie par voie spectroscopique RMN 1 H, 13
C, IR et masse.
Ar
N
O

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
La présence du groupe allyle est déduite du spectre de RMN 1 H, par la mise en évidence des
signaux à 4,68 , 5,16 et 5,78 ppm.
L’absence de ceux du groupe éthoxyle indique l’engagement de la fonction ester dans cette
réaction.
La formation du cycle isoxazolique est corroborée en RMN 13 C par la présence du signal à 86,5
ppm relatif au carbone en position 4.
Enfin le produit 6, élué en dernier, provient de l’ouverture du cycle isoxazolone, préalablement
formé par action du chlorure d’acide hydroxamique sur le produit 5 et dont la formation pourrait
s’expliquer par le mécanisme suivant :
Attaque de l’oxygène du chlorure d’acide hydroxamique sur le carbonyle de la fonction
lactone conduisant à un intermédiaire [II] qui subit un réarrangement par décarboxylation suivie
d’une cyclisation intramoléculaire conduisant au produit 6,en accord avec les résultats de la
littérature [15] (Schéma 3).
5
N O
N
H
Cl
N
O
O
+
Cl C
Cl
1
N O H
Schéma 3.
15
N O
N
Cl
O
O
N
NH C Cl
OH Ar
La structure de ce dernier a été élucidée grâce aux données spectrales RMN 1 H,
13 C, IR et masse.
Le spectre de masse met en évidence un amas isotopique caractéristique de la présence de deux
atomes de chlore.
Le spectre de RMN 1 H laisse apparaître les signaux attribués au groupe allyle à 4,5, 5,2 et 5,6
ppm.
L’absence du signal correspondant au groupe carbonyle de la fonction lactone sur le spectre
RMN 13 C montre son implication dans cette réaction.
2.2. Action du p-chlorobenzaldoxime sur 3.
Ensuite, nous avons étendu la même réaction au 1-propargyl-3- (éthoxycarbonylméthylène)-2oxoquinoxaline
3 en adoptant le même protocole expérimental que précédemment. Celle-ci conduit
à un mélange de deux produits 7 et 8 qui résultent respectivement d’une cycloaddition dipôlaire sur
la triple liaison de l’arylnitriloxyde, généré, in situ, et dont le sens d’addition correspond à l’attaque
de l’oxygène du dipôle sur le carbone sp 2 le plus substitué du groupe propargyle, et d’une
cyclocondensation affectant la chaîne en position 3 de la quinoxaline (Schéma 4).
[II]

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
A la lumière de ces résultats, il apparaît qu’à la différence de la réaction précédente, il semble
que dans ce cas, les réactivités des groupes propargyle et éthoxycarbonyle ne soient pas
concurentielles mais plutôt consécutives.
N
N
H
3
CH
O
+ Cl
eau de Javel
CH N OH
CH CO2Et CHCl3 1
Schéma 4
16
N
N
H
O
7 a
Cl
N
O
O
CH
O
N O
OH
N
N
8
Cl
OEt
Cl
O
N
+
N
N
7 b
N
O
O
CH 2
Cl
CO 2Et
Les structures des composés résultants 7 et 8 ont été identifiées sur la base des données
spectrales RMN 1 H, 13 C, IR et masse.
Le spectre de RMN 1 H du cycloadduit 7 révèle la présence d’un signal à 7,09 ppm relatif au
proton isoxazolique en position 4. Le sens inverse d’addition du dipôle utilisé aurait donné un signal
résonnant vers 8 ppm correspondant au proton isoxazolique en position 5 [16]. Le spectre de RMN
13 C confirme cette structure en mettant en évidence, en particulier, un signal à 101,6 attribuable au
carbone en position 4 du noyau isoxazolique [17,18]
Les spectres de RMN 1 H, 13 C du composé 8, se différencient, en particulier, de ceux du
cycloadduit 7 par la présence d’une part, du signal relatif au carbone en position 4 de l’hydroxyisoxazole
à 86,7 ppm et d’autre part, par l’absence des signaux relatifs au groupe éthoxyle
impliquant son engagement dans cette cyclocondensation.
2.3. Action du benzylazide sur 2 et 3.
Par ailleurs, le traitement du composé 2 par le benzylazide , préparé selon la méthode de
Loubinoux [19] au reflux de l’ethanol, a laissé les deux réactifs inaltérés. Cependant lorsque la
même réaction est réalisée sur le composé 3, celle-ci s’est avérée à la fois régioselective et
périselective et affectant exclusivement la triple liaison, conduisant à deux régioisomères 9 et 10 de
structure : 1-(1’-benzyl-1’,2’,3’-triazol-5’-yl) et (1’-benzyl-1’,2’,3’-triazol-4’-yl) méthyl-3-
(éthoxycarbonylméthylène)-2-oxoquinoxaline dans des proportions relatives 20/ 80(Schéma 5).

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
Il est à noter que la chaîne latérale en position 3 de la quinoxaline n’a été nullement affectée
par le benzylazide.
N
N
H
3
O
+
CH CO2Et CH 2 N 3
EtOH
Δ
17
H
Schéma 5
N
N
3
N
H
3
N
4
N
N
H
10 a
2
N
N
O
Ph
CO 2Et
9 a 9 b
5
H
O
N
N
1
Ph
CO 2Et
+
H
N
N
N
N
N
3
N
4
N
N
10 b
O
5
H
O
N
N
Ph
CO 2Et
1
Ph
CO 2Et
Les deux régioisomères ont été identifiés après dépouillement de leurs spectres RMN 1 H, 13 C,
IR et masse.
Le spectre de RMN 1 H du cycloadduit 9 révèle la présence d’un signal à 7,21 ppm
correspondant au proton triazolique en position 4; le sens inverse d’addition du dipôle sur la triple
liaison aurait donné un signal plus déblindé relatif au proton en position 5 [20]. Les signaux relatifs
au groupe éthoxy attestent de la non réactivité de la chaine alkylidène.
La structure attribuée à cet isomère a été également confirmée par RMN 13 C en se basant
principalement sur le déplacement chimique du carbone en position 4 du noyau triazolique qui
résonne vers 134 ppm [20,21]
L’isomère prépondérant 10 de structure 1-(1’-benzyl-1’,2’,3’-triazol-4’-yl ) méthyl-3-
(éthoxycarbonylméthylène)-2-oxoquinoxaline présente les données spectrales suivantes :
Son spectre RMN 1 H laisse apparaître un signal à 7,56 ppm caractéristique du proton triazolique
en position 5 [17].
Le spectre de RMN 13 C permet d’assigner sans ambiguïté à cet isomère la structure proposée,
correspondant à l’attaque de l’hétéroatome du dipôle portant le groupe benzyle sur le carbone
tertiaire hybridé sp du groupe propargyle, en se basant essentiellement sur le déplacement chimique
du carbone en position 5 du noyau triazolique qui résonne à 124,1 ppm [17].
Nous constatons que dans ces réactions de cycloaddition, le benzylazide réagit exclusivement
sur la triple liaison alors que le chlorure d’acide hydroxamique affecte aussi bien la double que la
triple liaison en position 1 de la quinoxaline. De même , ces résultats révèlent que le chlorure d’

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
acide hydroxamique peut conduire à des produits de cyclocondensation en affectant la chaîne
alkylidène en position 3 des composés 2 et 3 (résultats en accord avec ceux décrits dans la
littérature).
Ainsi donc, il nous a été possible de vérifier la réactivité des différents sites existant dans les
substrats 2 et 3, et de mettre au point de nouvelles voies de synthèse des systèmes hétérocycliques
renfermant différents hétérocycles à cinq chaînons de type isoxazole, isoxazoline, 5-hydroxyisoxazoline,
imidazole et 1,2,3-triazole liés à des dérivés quinoxaliniques, par le biais du pont
méthylène en position (s) 1 et / ou 3.
3. Partie expérimentale.
3.1. Généralité.
Les points de fusion ne sont pas corrigés. Les spectres de RMN ont été enregistrés sur
l’appareil Brucker AC 200. Les spectres de masse ont été effectués avec un NERMAC R10-10C par
(IE). Les spectres IR ont été réalisés sur un spectromètre Perkin-Elmer 1760x
3.2. Synthèse des composés 4-8
Procédé général
Dans un réacteur muni d’une ampoule à brome, on place 0,01 mole de 2(3) et 0,02 mole de
benzaldoxime 1 dans 60 ml de chloroforme sous une température de 0°C puis on ajoute goutte à
goutte à 30 ml d’eau de Javel 24° et sous une forte agitation magnétique, cette dernière est
maintenue pendant 4 heures. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de sodium,
concentrée sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant :
hexane /dichlorométhane : 80 : 20).
3.2.1. 1-(3’-(p-chlorophényl)isoxazolin-5’yl)méthyl-3-(éthoxycarbonylméthylène)-2oxoquinoxaline
: 4
Rdt :20%, F : 166-168°C
Spectre de RMN 1 H (CDCl3) : 11,23 (0,25H, s, NH) ; 7,87-7,01 (16H, m, ar) ; 5,81 (0,25 H, s,
=CH); 5,16 (1H, m, C5’H); 4,63 (1H, m, NCH2); 4,36 (1H, m, NCH2); 4,25 (0,5H, q, J = 7 Hz, CH2);
4,18 (1,5H, q, J =7 Hz, CH2) ; 3,95 (1,5H, s, CH2); 3,43 (2H, m,C4’H2); 1,32 (0,75H, t, 3 J =7 Hz,
CH3) ; 1,28 (2,25H, t, 3 J = 7 Hz, CH3).
Spectre de RMN 13 C (CDCl3) :170,7 Cq; 169,5 Cq; 157,0 Cq ; 156,4 Cq; 156,3 Cq ; 154,1 Cq ;
142.6 Cq ; 136.4 Cq ; 133.1 Cq ; 131.5 (CHar) ; 130.7 (CHar) ; 130.3 (CHar) ; 129.1 (CHar) ; 128.8
(CHar) ; 128,1 (CHar) ; 127,8 (CHar) ; 127,5 Cq; 127,4 (CHar) ; 126,3 Cq; 126,0 Cq; 124,6 (CHar) ;
124,2 (CHar) ; 122,7 (CHar) ; 115,3 (CHar) ; 115,2 (CHar) ; 114,5 (CHar) ; 86,2 (=CH forme 4a) ; 78,8
(C5’H) ; 61,3 (CH2); 59,9 (CH2); 46,0 (NCH2); 45,5 (NCH2); 40,7 (CH2 forme 4b); 38,7 (C4’H2);
38,6 (C4’H2); 14,4 (CH3); 14,2 (CH3).
Spectre de masse EI : [M] + = 425.
Spectre infrarouge (KBr) : 1650 cm -1 (νN-C=O ), 1720 cm -1 (ν C=o).
3.2.2. 1-allyl-3-(3’-(p-chlorophényl)-5’-hydroxy isoxazolin-4’-yl)-2-oxoquinoxaline : 5
Rdt : 30% , F : 209-211°C
Spectre de RMN 1 H (DMSO-d6) : 7,91-7,34 (8H, m, ar) ; 5,78 (1H, m, HC=CH2); 5,16 (2H,
m,CH2=); 4,68 (2H, m, NCH2).
Spectre de RMN 13 C (DMSO-d6) : 174,2 Cq ; 161,5 Cq ; 152,9 Cq ; 145,2 Cq ; 133,0 Cq ; 131,9
Cq ; 130,8 (=CH) ; 129,5 (CHar); 129,1 Cq; 127,3 (CHar); 124,1 (CHar); 123,6 Cq; 119,4 (CHar);
117,0 (=CH2); 115,4 (CHar); 86,5 (C4’); 44,6 (NCH2).
Spectre de masse EI : [M] + = 379.
18

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
Spectre infrarouge (KBr) : 1650 cm -1 (νN-C=O), 3340 cm -1 (νOH).
3.2.3. 1-allyl-3-(1’,3’-(p-chlorophényl) imidazol-4’-yl)-2-oxoquinoxaline : 6
Rdt : 20%, F=196-198°C
Spectre de RMN 1 H (CDCl3) : 12,68 (1H, s, NH) ; 8,05-7,24 (12H, m, ar); 5,96 (1H, m, HC=CH2);
5,22 (2H, m, =CH2); 4,95 (2H, m, NCH2).
Spectre de RMN 13 C (CDCl3) : 154,7 Cq ; 146,2 Cq ; 145,3 Cq ; 142,9 Cq ; 135,3 Cq ; 133,7 Cq ;
133,5 Cq ; 133,3 Cq ; 131,5 (CHar) ; 131,1 Cq ; 130,0 (=CH) ; 129,9 (CHar) ; 129,8 (CHar) ; 129,5
(CHar) ; 129,4 (CHar) ; 129,1 (CHar) ; 128,8 (CHar) ; 127,8 Cq; 127,4 (CHar) ; 126,8 (CHar) ; 125,0
Cq; 124,0 (CHar) ; 118,3 (=CH2); 114,2 (CHar) ; 45,0 (NCH2)
Spectre de masse EI : [M] + = 472.
Spectre infrarouge (KBr) : 1650 cm -1 (νN-C=O).
3.3.4. 1-(3’(p-chlorophényl) isoxazol-5’-yl) méthyl-3-(éthoxycarbonylméthylène)-2oxoquinoxaline
: 7
Rdt : 20%, F=161-163°C
Spectre de RMN 1 H (DMSO-d6) :11,24 (0,25H,s,NH) ; 7,94 –7,52 (16H, m, ar) ; 7,09 (1H, s, C4’H) ;
6,09 (0.25H, s, =CH) ; 5,75 (1H, s, NCH2) ; 5,25 (1H, s, NCH2) ; 4,26 (0,5H, q, J = 7 Hz, CH2) ;
4,17 (1,5H, q, J = 7 Hz, CH2) ; 3,95 (1,5H, s, CH2 ) ; 1,15 (0,75H , t, J = 7 Hz, CH3). 1,11 (2,25H , t,
J = 7 Hz, CH3).
Spectre de RMN 13 C (DMSO-d6) : 167,3 Cq ; 165,6 Cq ; 161,0 Cq ; 152,8 Cq ; 152,1 Cq ; 134,9
Cq ; 132,4 Cq ; 132,0 (CHar) ; 131,5 Cq ; 130,0 (CHar) ; 129,1 (CHar) ; 128,3 (CHar) ; 126,8 Cq ;
124,5 (CHar) ; 115,0 (CHar) ; 101,6 (C4’H) ; 62,1 (CH2) ; 59,9 (CH2) ; 87,1 (=CH) ; 41,6 (NCH2) ;
40,6 (NCH2) ; 40,2 (CH2 forme 7b ) ; 13,8 (CH3) ; 13,6 (CH3).
Spectre de masse EI : [M] + = 432.
Spectre infrarouge (KBr) : 1650 cm -1 (νN-C=O), 1720 cm -1 (ν C=o).
3.3.5. 1-(3’(p-chlorophényl) isoxazol-5’-yl) méthyl-3-(3’’(p-chlorophényl)-5"-yl)-2oxoquinoxaline
: 8
Rdt : 30%, F=161-162°C
Spectre de RMN 1 H (DMSO-d6) : 7,95-7,27 (12H, m, ar); 6,97 (1H, s, C4’H); 5,41 (2H, s, NCH2).
Spectre de RMN 13 C (DMSO-d6) :173,9 Cq ; 167,5 Cq ; 161,4 Cq ; 160,8 Cq ; 153,2 Cq ; 145,0
Cq;134,9 Cq; 133,0 Cq; 131,8 Cq; 129,4 (CHar) ; 129,2 (CHar) ; 129,0 Cq ; 128,1 (CHar) ; 127,3
(CHar); 126,9 Cq ; 124,5 (CHar) ; 124,2 Cq ; 119,7 (CHar) ; 114,9 (CHar) ; 101,2 (C4’H) ; 86,7 (C4’’) ;
38,8 (NCH2).
Spectre de masse EI : [M] + = 530.
Spectre infrarouge (KBr) : 1650 cm -1 (νN-C=O), 3340 cm -1 (νOH).
3.3. Synthèse des composés 9 et 10
Dans un réacteur contenant 30 ml d’éthanol absolu on place 4.10 -3 mole de 3 et
8.10 -3 mole de benzylazide, le mélange est porté à reflux pendant 7 jours . Le produit 10 qui
précipite est essoré puis recristallisé dans l’éthanol. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le
résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant : hexane / acétate d’éthyle : 95 : 5)
3.3.1. 1-(1’-benzyl-1,2,3-triazol-4’-yl) méthyl-3-(éthoxycarbonylméthylène)-2-oxo
quinoxaline : 9
Rdt :20%, F : 151-153°C
19

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
Spectre de RMN 1 H (DMSO-d 6) : 10,80 (0,8H, s, NH forme A) ; 7,60-6,73 (9H, m, ar) ; 7,2 (1H, s,
C4’H); 5,77 (2,4 H, s, NCH2Ph et = CH forme 9a); 5,73 (0,4H, s, NCH2Ph); 5,53 (0,4H, s, NCH2); 5,25
(1,6H, s, NCH2); 4,21 (1,6H, q, J= 7 Hz, CH2); 4,17 (0,4H, q, J=7 Hz , CH2); 3,85 (0,4H, s, CH2
forme 9b); 1,.32 (2,4H, t, J= 7 Hz , CH3); 1,24 (0,6H, t, J= 7 Hz, CH3).
Spectre de RMN 13 C (DMSO-d 6) : 170,5 Cq ; 156,3 Cq ; 142,0 Cq ; 134,5 (C4’H) ; 131,9 (C5);
131,8 Cq ; 129,0 (CHar) ; 128,9 (CHar) ; 128,5 (CHar) ; 128,3 (Cqr) ; 126,4 (Cq) ; 126,0 (CHar) ;
124,8 (CHar) ; 115,4 (CHar) ; 114,2 (CHar) ; 87,0 (=CH) ; 61,4 (CH2) ; 59,9 (CH2) ; 54,2 (NCH2Ph) ;
52,2 (NCH2Ph); 41,6 (CH2 forme 9b) ; 40,6 (NCH2) ; 39,9 (NCH2) ; 14,4 (CH3). 14,2 (CH3).
Spectre de masse EI : [M] + = 403.
Spectre infrarouge (KBr) : 1650 cm -1 (νN-C=O ), 1720 cm -1 (ν C=o )
3.3.2. 1-(1’-benzyl-1,2,3-triazol-5’-yl) méthyl-3-(éthoxycarbonylméthylène)-2oxoquinoxaline
: 10
Rdt : 80%, F : 134-136°C
Spectre de RMN 1 H (DMSO-d 6) :11,17 (0,35H, s NH); 7,85-6,97 (9H, m, ar); 7,56 (1H, s, C5’H) ;
5,77 (0,35H, s, =CH2); 5,46 (0,7H, s, NCH2Ph); 5,43 (0,7H, s, NCH2); 5,40 (1,4H, s, NCH2Ph); 5,36
(1,4H, s, NCH2); 4,26 (0,7H, q, 3 J = 7,1 Hz ,CH2); 4,23 (1,3H, q, 3 J = 7,1 Hz, CH2); 3,92 (1,3H, s,
CH2 forme 10b); 1,33 (1,05H, t, 3 J = 7,1 Hz, CH3); 1,29 (1,95H, t, 3 J = 7,1 Hz, CH3).
Spectre de RMN 13 C (CDCl3) : 170,7 (Cq); 169,4 (Cq); 156,4 (Cq); 154,1 (Cq); 143,0 (C4’); 142,8
(C4’); 142,0 (Cq); 134,2 (Cq); 132,8 (Cq); 132,5 (Cq); 131,4 (Cq); 130,8
(Cq);130,0 (CHar);129,1 (CHar); 128,8 (CHar); 128,2 (CHar); 126,0 (Cq); 125,9 (Cq); 124,6 (CHar); 124
,5 (CHar); 124,1(C5H); 123,4(C5H);122,5 (CHar) ; 115,6 (CHar); 115,4 (CHar); 115,0 (CHar) ; 114,8 (CH
ar); 114,0(CHar); 113,3 (CHar); 86,0 (=CH forme10a) ; 61,2 (CH2) ; 59,9 (CH2); 54,3 (NCH2Ph); 52,1
(NCH2Ph); 40,7 (CH2 forme10b); 38,6 (NCH2-C4); 38,1 (NCH2-C4); 14,4 (CH3); 14,2 (CH3).
Spectre de mass EI : [M] + = 403.
Spectre infrarouge (KBr) : 1650 cm -1 (νN-C=O), 1720 cm -1 (ν C=o).
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J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
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21

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
CYCLOADDITION DE QUELQUES DIARYLNITRILIMINES SUR LES
4H-1-BENZOPYRAN-4-ONES SUBSTITUEES EN POSITION 3.
REGIOCHIMIE DES PYRAZOLINES ET PYRAZOLES OBTENUS
Ghali Al Houari 1 , Bouchra Filali Baba 1 , Brahim Bennani 1 , Najib Ben Larbi 1 ,
Abdelali Kerbal 1 , Bernard Laude 2 et Joël Vebrel 2
1- Laboratoire de Chimie Organique, Faculté des Sciences Dhar Mehraz, Université Sidi Mohamed Ben
Abdellah, Fès, B.P : 1796
2- Faculté des Sciences et Techniques, La Bouloie, Université de Franche-Comté, 25030 Besançon Cedex,
France
(Reçu le 25 Mai 2002, accepté le 25 Novembre 2002)
Résumé : La cycloaddition dipolaire-1,3 des diarylnitrilimines avec les 4H-1-benzopyran-4-ones
substituées en position 3 par des groupements électroattracteurs, conduit à la formation de
cycloadduits pyrazoliniques quand le groupe substituant est un méthoxycarbonyle et à des produits
d’ouvertures o-hydroxybenzoylpyrazoles dans les autres cas.
Mots Clés : Cycloaddition dipolaire-1,3 / 4H-1- benzopyranones / diarylnitrilimines (DANI) /
pyrazolines / pyrazoles.
Abstract : 1,3-dipolar cycloaddition of diarylnitrilimines with 4H-1-benzopyran-4-ones substituted
with different electro-withdrawing groups in position 3, led to the formation of pyrazolines when the
substituant is a methoxycarbonyl and to the formation of opening products ohydroxybenzoylpyrazoles
cycloadducts in the other cases.
Key words : Cycloaddition dipolaire-1,3 / 4H-1- benzopyranones / diarylnitrilimines (DANI) /
pyrazolines / pyrazoles.
Dans le cadre de nos recherches concernant l’approche dipôle-dipolarophile en cycloaddition
dipolaire-1,3, nous avons étudié le cas où le site dipolarophilique est inséré dans un cycle
dihydroquinolinique[1] et indénique[2], nous avons étudié aussi le cas où le site dipolarophilique est
exocyclique dans les 2-arylidène-indan-1-ones[3] et 3-arylidène-tétraline-1-ones[4,5]. Récemment
nous avons déterminé la structure de la spiro-isoxazoline, résultant de la réaction d’un
arylnitriloxyde sur la 3-méthoxycarbonyl-4H-1-benzopyran-4-one[6] et celle de l’isoxazoline
résultant de la réaction d’un arylnitriloxyde sur la 3-toluidène-2-phényl-2,3-dihydro-4(1H)isoquinolone[7].
Nous avons envisagé d’étudier la réaction de cycloaddition des diarylnitrilimines
(DANI) sur diverses 4H-1-benzopyranones. Les N-phényl-arylnitrilimines sont générées par action
de la triéthylamine sur les α-chloroarylidène phénylhydrazones, ces dernières sont préparées par
action du pentachlorure de phosphore sur les β-aroyl-phénylhydrazines[8] qui sont elles mêmes
obtenues par action des chlorures d’aroyles sur la phénylhydrazine[9,10].
Les dipolarophiles utilisés au cours de ce travail sont les 4H-1-benzopyran-4-ones 1
substituées en position 3 par des groupements électroattracteurs avec les α-chloroarylidènephényl
hydrazones 2, précurseurs des diarylnitrilimines en présence de la triéthylamine au reflux du
benzène.
22

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
La 3-carboxaldéhyde-4H-1-benzopyran-4-one 1a a été préparée par action de l’oxychlorure de
phosphore sur l’o-hydroxyacétophénone dans le DMF[11]. L’aldéhyde 1a a été ensuite transformé
en 3-nitril-4H-1-benzopyran-4-one 1b par action du chlorhydrate d’hydroxylamine et de formiate de
sodium dans l’acide formique [12]. L’hydrolyse de 1b dans l’acide chlorhydrique, conduit à l’acide
3-carboxy-4H-1-benzopyran-4-one 1c [12] et l’estérification de ce dernier dans le méthanol en
milieu acide donne la 3-méthoxycarbonyl-4H-1-benzopyran-4-one 1d et la 4H-1-benzopyran-4-one
1e.
1a
O
O
CHO
NH2OH,HCl HCO2Na / HCO 2H
1b
O
O
CN
HCl
23
1c
Schéma 1
O
O
CO2H MeOH
HCl
1d
O
O
CO 2Me
L’action des DANI sur la 3-méthoxycarbonyl-4H-1-benzopyran-4-one 1d conduit par une
réaction régiosélective à des cycloadduits pyrazoliniques 3 et 4. L’analyse des spectres RMN du
proton des bruts réactionnels montre que le produit 3 est majoritaire sauf dans le cas où le dipôle
utilisé est le 2b, la réaction est régiospécifique en conduisant uniquement au cycloadduit 3b
(Schéma 2).
1d
R
C
Cl
N N
H
2a : R = H
2b : R = CH3
2c : R = OCH3
2d : R = Cl
Ph
NEt 3
Benzène
O
CO2Me Ph
N
+ +
N
O
4H
3
Ar
O
5
H
4
O
+
1e
CO 2Me
3a et 4a : Ar = phényle ; 3b : Ar = p-tolyle
3c et 4c : Ar = p-anisyle ; 3d et 4d : Ar = p- chlorophényle
Schéma 2
La structure des cycloadduits 3 et 4 a été déterminée par la spectroscopie RMN du proton et
par celle du carbone 13 (partie expérimentale, tableau 1). Les composés 3 ont été obtenus purs par
chromatographie en phase liquide sur colonne de gel de silice.
Etant donné que la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 est stéréospécifique de type cisaddition
[13], les composés 3 et 4 sont deux régioisomères.
L’analyse par spectrométrie de masse par impact electronique à 70 eV du cycloadduit 3b a
montré la présence d’un pic de masse m/z = 412, confirmant la masse moléculaire de ce cycloadduit
ainsi que le pic de base m/z = 292 provenant d’une réaction retro Diels Alder sur l’ion moléculaire
(Figure 1).
N
Ph
N
O
O
Ar

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
O
O
CO 2Me
4 H
Ar
N
N
Ph
24
MeO2C
4 H
Ph
N
N
Ar
M ; m/z 412 ( Ar = p-tolyle ) m/z 292
Figure 1
L’action de l’acide chlorhydrique sur les cycloadduits pyrazoliniques 3 dans le méthanol
conduit aux produits pyrazoliques 5. Ces derniers sont obtenus après saponification des cycloadduits
3 en acides correspondants suivie d’une décarboxylation puis d’une ouverture du cycle pyronique
(schéma 3). Le rendement de la réaction en produits 5 varie entre 65 et 78% selon le cycloadduit 3
hydrolysé.
3
HCl
MeOH
O
O
CO2H Ph
N
N
-CO2
4
H
Ar
Schéma 3
H
Ph
N
+
OH
5a : Ar = phényle ; 5c : Ar = p-anisyle
5b : Ar = p-tolyle ; 5d : Ar = p-chlorophényle
Les caractéristiques spectroscopiques des produits 3, 4 et 5 sont données dans les tableaux 1
et 2 de la partie expérimentale.
O
O
4
H
Ar
N
5
4
O
H
C
O
O
Ar
Ph
N
N
Si l’action des DANI sur le dipolarophile 1d conduit aux cyloadduits pyrazoliniques 3 et 4, il
n’en est pas de même de l’action des DANI sur les autres 4H-1-benzopyran-4-ones 1a, 1c et 1e, qui
conduit aux produits pyrazoliques 5 ou 5 et 6 (schéma 4).
Quand les dipolarophiles 3-carboxaldéhyde-4H-1-benzopyran-4-one 1a et la 3-carboxy-4H-
1-benzopyran-4-one 1c sont engagés avec les DANI, la réaction est régiospécifique ; seul le
pyrazole 5 est obtenu avec un rendement variant entre 10 et 38%, alors que l’addition des DANI sur
la 4H-1-benzopyran-4-one 1e conduit à un mélange à pourcentage presque égal en produits
pyrazoliques 5 et 6, contrairement à ce qui a été avancé par la littérature [14] qui mentionne que
l’addition se fait sur la double liaison de la fonction carbonyle. Les isomères 5 et 6 ont été séparés
par chromatographie en phase liquide sur colonne de gel de silice.
Le signal du proton pyrazolique 4 H des produits 5 en RMN protonique, résonne vers 7,1 ppm
et celui du proton 5 H des produits 6 résonne vers 8,2 ppm [15].

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
1
O
O
1a : R = CHO
1c : R = CO2H
1e : R = H
R
+
Ar C
Cl
N N
H
2
Ph
NEt 3
Benzène
Schéma 4
25
OH
5
O
4H
Ar
N
N
Ph
+
OH O
6
5
H
N
Ph
N
5a et 6a : Ar = phényle ; 5c : Ar = p-anisyle
5b et 6b : Ar = p-tolyle ; 5d : Ar = p-chlorophényle
5e : Ar = p-nitrophényle
Vu la structure des composés pyrazoliques 5 obtenus par saponification des produits
pyrazoliniques 3, l’obtention des produits pyrazoliques 5 et 6 par action des DANI sur les
dipolarophiles 1a, 1c et 1e peut être expliquée par la déformylation ou la décarboxylation des
cycloadduits intermédiaires 3’ et 4’ suivie par l’ouverture du cycle pyronique (schéma 5).
Les cycloadduits pyrazoliniques 3’ et 4’ n’ont jamais été isolés même en travaillant à
température ambiante et sous atmosphère d’azote.
3'
O
O
O
4
R
H
R
Ar
N
N
Ph
N
4'
O
H
N
Ph
(R = CHO , a = CO) ; (R = CO 2H , a = CO 2)
Ar
-a
-a
O
O
O
O
4
H
H
H
H
Ar
N
Ph
Schéma 5
N
N
N
Ph
Ar
OH
6
5
4
OH O
Un effet batochrome de la bande d’absorption du groupement carbonyle (ν vers 1620 cm -1 ) a
été observé, il est dû à la liaison hydrogène établie entre le groupement hydroxyle et l’oxygène du
groupement carbonyle. Les caractéristiques spectroscopiques RMN 1 H, 13 C et IR des produits 5 et 6
sont répertoriées dans le tableau 2 de la partie expérimentale.
Les produits 5 et 6 ont été soumis à une réaction de méthylation du groupement hydroxyle
par action du sulfate de diméthyle en présence du bicarbonate de potassium dans l’acétone (schéma
6). Les produits méthylés 7 et 8 sont obtenus avec des rendements allant de 42 à 72%.
Les spectres IR présentent une bande d’absorption vers 1670 cm -1 , fréquence normale pour
un groupement carbonyle, ce qui atteste de la disparition de la liaison hydrogène dans les produits 5
et 6.
5
O
H
H
Ar
N N
Ph
N
N
Ar
Ph
Ar

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
OH
OH O
Partie expérimentale :
O
4H
5 H
5
6
Ar
N
N
N
Ph
N
Ph
Ar
Me 2SO 4
K2CO 3 / Acétone
Me 2SO 4
K2CO 3 / Acétone
Schéma 6
26
OCH 3
7a et 8a : Ar = phényle,
7b et 8b : Ar = p -tolyle
7c et 8c : Ar = p-anisyle,
7d et 8d : Ar = p-chlorophényle
7e et 8e : Ar = p-nitrophényle
4
7
OCH 3 O
5
O
H
H
8
Ar
N
N
N
Ph
N
Les points de fusion ont été mesurés sur banc de Kofler. Les spectromètres Varian EM-360 (60
MHz, Faculté des Sciences Dhar El Mahraz) et BRUKER SPECTROSPIN AC 200 (200 MHz,
Université de Franche-Compté de Besançon) ont été utilisés pour la RMN. Les spectres de masse
ont été enregistrés avec un spectromètre de masse HEWLETT PACKARD 5989A par impact
électronique à 70 eV (Université Paul Sabatier de Toulouse). La spectroscopie I.R a été effectuée
avec les spectromètres PYE UNICAM et BECKMAN IR 33. Pour la CPL nous avons utilisé un gel
de silice 60 Merck, 70 / 230 mesh ASTM et pour la CCM nous avons utilisé des plaques
POLYGRAM, silica gel SIL / UV254.
1. Synthèse des dipolarophiles 1
1.1. Préparation de la 3-carboxaldéhyde-4H-1-benzopyran-4-one : 1a
Un mélange de 41g (0,3 mole) d’o-hydroxyacétophénone dans 109 g (1,5 mol) de DMF est
introduit dans un tricol d’un litre placé dans un bain de glace-sel. On fait passer un courant d’azote
dans le système puis on ajoute lentement 111,6 ml (1,2 mol) d’oxychlorure de phosphore. L’addition
terminée, on laisse sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel
est ensuite versé dans un litre d’eau et de glace où le produit précipite, on filtre et lave avec
beaucoup d’eau puis sèche à l’étuve et recristallise dans l’éthanol. [Rdt : 71% et F (°C) : 152 ].
1.2. Préparation de la 3-nitril-4H-1-benzopyran-4-one : 1b
Dans un ballon d’un litre, on place 26,1 g (0,15 mol) de la 3-carboxaldéhyde-4H-1benzopyran-4-one
1a , 13,1 g de chlorhydrate d’hydroxylamine et une solution de 18,4 g de formiate
de sodium dans 250 ml d’acide formique à 99%. Le mélange est porté à reflux pendant trois heures,
ensuite le contenu du ballon est versé dans 500 ml d’eau où la 3-nitril-4H-1-benzopyran-4-one
précipite, on filtre et lave avec une grande quantité d’eau, sèche à l’étuve et recristallise dans
l’acétate d’éthyle. [Rdt : 51% et F (°C) : 175].
Ar
Ph

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1.3. Préparation de l’acide 3-carboxy-4H-1-benzopyran-4-one : 1c
On porte à reflux 4 g (23 mmol) de la 3-nitril-4H-1-benzopyran-4-one 1b dans 100 ml d’acide
chlorhydrique. Au bout de 45 mn, le sel de chlorure d’ammonium commence à précipiter, on
continue à chauffer pendant 15 mn puis on verse le mélange réactionnel dans 500 g de glace pillée,
le précipité est filtré, lavé jusqu’à pH neutre, séché à l’étuve puis cristallisé dans l’acétate d’éthyle.
[Rdt : 75% et F (°C) : 200].
1.4. Préparation de la 3-méthoxycarbonyl-4H-1-benzopyran-4-one 1d et de la 4H-1benzopyran-4-one
: 1e
Dans un ballon de 500 ml, 14 g (74 mmol) de l’acide 3-carboxy-4H-1-benzopyran-4-one 1c
sont dissous dans 380 ml de méthanol, on rajoute 2,5 ml d’acide chlorhydrique puis porte à reflux
pendant quatre heures. Le méthanol est éliminé à l’évaporateur rotatif, le résidu est ensuite
chromatographié sur colonne de gel de silice. (Eluants Et2O / Hexane : 10/90). 1d : [Rdt : 57% et F
(°C) : 88], 1e : [Rdt : 32% et F (°C) : 56].
2. Mode opératoire général de la cycloaddition
Une solution de 10 mmol de la 4H-1-benzopyran-4-one 1 et de 10 mmol de α−chloroarylidène
phényl hydrazone 2 dans 30 ml de benzène anhydre est portée à reflux sous agitation magnétique.
Un mélange de 2 ml de la triéthylamine dans 10 ml de benzène est ensuite ajouté goutte à goutte.
Le reflux est maintenu pendant 24 heures. On laisse refroidire le mélange puis on ajoute 20 ml
de benzène. Le chlorhydrate de la triéthylamine est filtré et le solvant évaporé. Le résidu obtenu est
ensuite dissous dans 20 ml d’éthanol où les produits de cycloaddition précipitent.
Les produits de la réaction de cycloaddition 5 sont purifiés par recristallisation dans l’éthanol
quand les dipolarophiles utilisés sont la 4H-1-benzopyran-4-one-3-carboxaldéhyde 1a ou la 3carboxy-4H-1-benzopyran-4-one
1c. Les produits 3, 4, 5 et 6 sont purifiés par chromatographie en
phase liquide sur colonne de gel de silice quand les autres dipolarophiles 1d et 1e sont utilisés.
3a : F(°C) = 136 ; Rdt (%) = 32
3b : F(°C) = 140 ; Rdt (%) = 56
3c : F(°C) = 159 ; Rdt (%) = 33
3d : F(°C) = 162 ; Rdt (%) = 18
5a : F(°C) = 103 ; Rdt (%) = 25 à partir de 1a , 11 à partir de 1b et 19 à partir de 1e
5b : F(°C) = 168 ; Rdt (%) = 18 à partir de 1e
5c : F(°C) = 155 ; Rdt (%) = 38 à partir de 1a et 11 à partir de 1b
5d : F(°C) = 153 ; Rdt (%) = 13 à partir de 1a et 12 à partir de 1b
5e : F(°C) = 182 ; Rdt (%) = 31 à partir de 1a et 10 à partir de 1b
6a : F(°C) = 161 ; Rdt (%) = 20 à partir de 1a , 14 à partir de 1b et 24 à partir de 1e
6b : F(°C) = 141 ; Rdt (%) = 22 à partir de 1e
3. Méthylation des composés 5 et 6 : Obtention des produits 7 et 8
Un mélange de 1,2 mmol des composés 5 ou 6 et de 1,2 g de bicarbonate de potassium
anhydre dans 25 ml d’acétone anhydre est porté à reflux sous agitation magnétique, on ajoute 1,5
mmol de diméthylsulfate. Le reflux est maintenu pendant 20 heures. On laisse refroidire le mélange,
le précipité formé est filtré et l’acétone évaporée. Le résidu est dissout dans 20 ml d’éther éthylique
puis lavé à deux reprises avec de l’eau. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium puis
le solvant est évaporé. Le résidu est ensuite repris dans le minimum d’éthanol où les produits 7 ou 8
cristallisent.
27

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
3
7a : F(°C) = 110 ; Rdt (%) = 58 7d : F(°C) = 134 ; Rdt (%) = 72
7b : F(°C) = 94 ; Rdt (%) = 63 8a : F(°C) = 98 ; Rdt (%) = 42
7c : F(°C) = 120 ; Rdt (%) = 48 8b : F(°C) = 116 ; Rdt (%) = 48
O
9 CO2Me Ph
9a N 1
3a
O H
3 N
2
Ar
Pdt. R
O
9 CO2Me
Ar
9a 1
3a
O H
3 N2
N
Ph
4
2 5
1
4 3
' 1'
3' OH O
Ph
N
H
Ar
N 2
5
28
OH O
H
Ar
N
1
N
3
5
3
'
2' 1' 4
2
OCH3 O
3
H
Ph
N
N 2
6 Ph
7 Ar
'
1' 2' 5
4 3
1
OCH3 O
Ar
H N
1
N
3 3
'
2' 1' 4
5 2
Tableau 1 : Caractéristiques spectroscopiques IR , RMN 1 H et 13 C des composés 3 et 4
(C=O)
ester
IR υ (cm -1 )
(C=O)
pyrone
RMN 1 H (CDCl3),
δ (ppm)
8
Ph
RMN 13 C (CDCl3),
δ (ppm)
H3a CH3 ester H (aromat.) C=O C9 C9a C3a
3a H 1770 1680 6.3 3.8 6.9-8.28 168.1 182.2 78.1 86.5
3b CH3 1760 1680 6.2 3.8 6.7-7.9 168.2 182.5 78.1 86.7
3c OCH3 1770 1780 6.3 3.8 6.8-8.1 167.9 181.9 78.2 86.4
3d Cl 1770 1670 6.3 3.9 6.9-8.1 168.0 182.6 78.1 86.5
4a H 1775 1670 6.7 3.8 6.9-8.28
4c OCH3 1780 1675 6.8 3.8 6.8-8.1
4d Cl 1770 1680 6.7 3.8 6.9-8.1
Tableau 2 : Caractéristiques spectroscopiques IR , RMN 1 H et 13 C des composés 5 et 6
IR υ (cm -1 ) RMN 1 H (CDCl3), δ (ppm) RMN 13 C (CDCl3), δ (ppm)
Pdt. R C=O OH
4
H
5
H CH3OH H
(aromat) CH3 C3 C4 C5 C1’ C3’
5a H 1630 3430 7.1 - - 11.6 6.9-7.9 - 151.4 110.2 139.0 190.3 163.0
5b CH3 1625 3410 6.9 - 2.4 11.7 6.8-8.0 21.2 151.5 110.0 139.3 190.2 163.1
5c OCH3 1627 3420 6.9 - 3.8 11.5 6.7-8.0 - 151.5 109.8 139.0 190.4 163.2
5d Cl 1620 3450 6.9 - - 11.5 6.7-7.7 - 151.4 109.9 139.0 190.4 163.1
5e NO2 1630 3410 7.1 - - 11.4 6.9-8.2 - 149.5 110.4 139.5 190.0 163.1
6a H 1635 3410 - 8.1 - 12.0 6.6-7.9 - 120.2 128.9 194.9 162.8
6b CH3 1630 3420 - 8.2 2.3 12.1 6.6-7.9 21.3 120.2 129.1 194.5 162.8

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Tableau 3 : Caractéristiques spectroscopiques IR, RMN 1 H et 13 C des composés 7 et 8
IR
υ(cm -1 )
Pdt. R VC=O
RMN 1 H (CDCl3),
δ (ppm)
4 H
5 H
29
RMN 13 C (CDCl3),
δ (ppm)
H
(aromat.) CR C1’ C2’ C3 C4 C5 OCH3
7a H 1640 7.1 - 6.8-8.1 - 185.3 128.1 151.2 109.9 139.9 55.6
7b CH3 1650 7.1 - 6.9-8.1 21.3 185.4 128.1 151.3 109.9 140.1 55.6
7c OCH3 1650 6.9 - 6.9-7.9 55.2 185.3 128.1 151.1 109.6 140.1 55.5
7d NO2 1670 7.2 - 6.9-8.6 - 184.9 127.5 148.8 110.2 139.5 55.5
8a H 1650 - 8.1 6.6-7.9 - - - - - - -
8b CH3 1670 - 8.2 6.9-8.1 - - - - - - -
Remerciements :
Une partie de ce travail rentre dans le cadre du Programme d’Appui à la Recherche
Scientifique (PARS) du CNR.
Nous tenons à remercier Monsieur Jean Escudié Directeur de Recherche au CNRS et
Monsieur Henry Ranaivonjatovo chargé de recherche au Laboratoire de l’Héterochimie
Fondamentale et Appliquée, UPRES A 5069, Université Paul Sabatier, Toulouse, pour l’aide
estimable qu’il nous ont apportée pour la réalisation des spectres RMN du proton et du carbone 13 et
spectrométrie de masse.
Bibliographie:
[1] K. Tshiamala, A. Kerbal, J. Vebrel et B. Laude ; J.Chem.Res., 1988, Res.(I), 106.
[2] A. Kerbal, J. Vebrel, E. Cerutti et B .Laude ; J. Chem.Soc., Chem.Commun., 1989, 632.
[3] A. Kerbal, K. Tshiamala, J. Verbrel et B. Laude ; Bull.Soc.Chim.Belg., 1988, 97. 97.
[4] A. Kerbal, K. Tshiamala, J. Verbrel, B. Laude et M. F. Mercier ; Bull.Soc.Chim.Belg.,1991, 2,
159.
[5] F. Theobal, N. Rodier, A. Kerbal, K. Tshiamala et B. Laude ; Acta.Cryst., 1990, 46, 1312.
[6] B. Filali Baba, A. Kerbal, N. Bitit, B. Elbali, J. Escudie, H. Ranaivonjatovo et M. Bolte ; Acta
Cryst., 2000, C56, e.205-206.
[7] R. Badri, A. Kerbal, N. Bitit, B. Elbali, B. Escudie, H. Ranaivonjatovo et M. Bolte ;
Acta.Cryst.,1999, C55, part 12, IU9900165.
[8] H. Von Pechmann et L. Seeberger ; Ber., 1894, 27, 2121.
[9] R. Huisgen, M. Seidel, G. Wallbillich et H. Knupfer ; Tetrahedron, 1962, 17, 2.
[10] R. Huisgen ; Angew Chem., 1963, 100, 2192.

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[11] Von H. Harnisch ; Liebigs Ann. Chem., 1972, 8.
[12] S. Klutchko, M. P. Cohen, J. Shavel (Jr) et M. Von. Strandtmann ; J.Heterocyclic Chem.,
1974, 183.
[13] R. Huisgen ; Bull. Soc. Chim. Fr., 1965, 3431.
[14] A. Shawali, B. Eltawil et H. Albar ; Tetrahedron Letters, 1984, 25, 4139.
[15] L. M. Jackman et S. Sternhell ; Application of NMR spectroscopy in organic chemistry,
2 ème edition, 1969, 209.
30

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SYNTHESE ET PROPRIETES DE SURFACE DE NOUVELLES
1,5-BENZODIAZEPINE-2,4-DIONE DERIVEES DU D-GLUCOSE
B. Lakhrissi 1 , M. Massoui 1* , G. Goethals 2 , P. Martin 2 , P. Gode 2 ,
P. Villa 2 , A.Keita 3 E. M. Essassi 3
1
Laboratoire de Chimie des Agroressources, Université Ibn Tofail, Faculté des Sciences, BP 133 Kénitra, Maroc
E-mail : massouiahoo.fr.
2
Laboratoire de Chimie Organique et Cinétique, Université de Picardie-Jules Verne, 33 rue St Leu, 80039
Amiens cedex , France.
3
Laboratoire de Chimie Hétérocycliques, Université Med V, Faculté des Sciences, Rabat, Maroc.
(Reçu le 30 Avril 2002, accepté le 30 Septembre 2002)
Abstract :We synthesized a new glucose derivatives of 1,5-benzodiazepine-2,4-dione in view to
study the influence of the glucidic moiety on the amphiphilic behaviour. Reaction of 1,5-
benzodiazepine-2,4-dione with 3-O-alkyl-5,6-anhydro-1,2-O-isopropylidene-α-D-glucofuran-ose
gave the expected N,N-bis-glucofuranosylbenzodiazepine derivatives which was deprotected to
obtain the corresponding glucopyranosyl compounds.
These compounds have a water solubility more higher than the starting 1,5-benzodiazepine-
2,4-diones. Morever some glucidic derivatives with an appropriate alkyl chain at the C-3 carbon of
the D-glucose gave surface tension γ in water at (25°C.
Keywords: glucosyl-1,5-benzodiazepin-2,4-diones, water solubility, tensioactivity.
1. INTRODUCTION
Les dérivés de benzodiazépines constituent une classe de composes hétérocyclique
présentant des propriétés pharmacologiques intéressantes (1-6) . Ils sont utilisés de manière très large,
pour leur action anxiolytique anticonvulsivante, myorelaxante, sédative et hypnotique. Le Clobazam
(1-méthl-5-phényl-7-chloro-1,5-benzodiazépine-2,4-dione) I et le lofendazam
( 5-phényl-7-chloro-1,5-benzodiazépin-2-one) II sont des exemples de cette importante classe
d’agents thérapeutiques. Des travaux récents ont montré que les 7-chloro-1,5-diallyl-1,5-
benzodiazépines III exercent un effet sédatif sur le système nerveux central (7,8) comparable à celui
du Clobazam.
31

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Cl
CH3
O
N
N
O
C6H5
Cl
H
N
O
N
O
C6H 5
32
Cl
CH2-CH=CH2
O
N
N
O
CH2-CH=CH 2
I II III IV
R 1
Glucosyl
O
N
N
O
Glucosyl
L’efficacité de ces principes actifs est limitée par une hydrosolubilité nulle et une faible
solubilité dans les fluides biologiques. Afin d’augmenter la biodisponibilité et améliorer
l’hydrosolubilité des dérivés de la 1,5-benzodiazépine-2,4-dione, nous les avons greffés sur le Dglucose.
Dans ce travail, nous décrivons la synthèse des composés de type IV, obtenus par greffage
régiospécifique de la 1,5-benzodiazépine-2,4-dione sur le C-6 du D-glucose
(schéma 1). Ce travail a fait également l’objet de la détermination de la solubilité dans l’eau (Sw) et
de la tension superficielle (γ) des produits de type IV. Les propriétés tensioactives (micellisation,
émulsions et micro-émulsion) des composés ayant une chaîne hydrocarbonée hydrophobe en C-3 du
D-glucose, seront étudiés ultérieurement.
2. RESULTATS ET DISCUSSION
Les 1,5-benzodiazépine-2,4-diones (1-3) ont été préparés par condensation de l’acide malonique
avec l’o-phénylènediamine dans HCl 2N (9) .
Les dérivés glycosylés correspondants 8-10 ont été obtenus selon le schéma 1. La condensation des
benzodiazépines 1-3 avec les dérivés activés du D-glucose 4a-e (10) a été réalisée dans le DMSO à
100-110°C en présence de K2CO3. La désacétalisation (11) dans le mélange CF3COOH-H2O ( 9 :1,
v/v) à température ambiante, donne les 1,5-N,N-bis-(6-désoxy-D-glucopyranos-6-yl)-1,5benzodiazépine-2,4-diones
(schéma 1). L’étude RMN dans le CDCl3 et Me2SO-d6 des produits de
condensation montre un déplacement des signaux traduisant un mélange de conformères à
l’équilibre et montre également que la partie glucidique des produits déprotégés est de structure
pyranique, sous forme d’anomères α et β avec δC1 voisin de 92 ppm pour α et δC1 voisin de 96 ppm
pour β. Les caractéristiques physico-chimiques sont rassemblées dans le tableau (I-III).

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R 1
1-3
H
N
N
H
O
O
1, 5, 8
2, 6, 9
3, 7, 10
O
+
R 1
H
CH3 Cl
O
OR 2
O
O
4a-e
R 2
HO
a H
b CH 3
c n-C8H 17
d n-C10H21 e n-C12H25 i
CH 2
O
OR 2
O
O
R 1
N N
O O
33
HO
5a-e 6a,b 7a,b
CH 2
O
OR 2
O
O
ii
H2C CH2 O O
O
O
HO
OR 2
OH
OH
R 1
N N
HO
8a-e 9a,b 10a,b
(i) K 2CO 3 (2 equiv.), DMSO, 100-110°C, 2-4h
(ii) 9:1 CF 3COOH-H 2O, R.T., 30 min.
Scheme 1.
Synthése des dérivés N,N-bis-glucofuranosylbenzodazépines-2,4-diones
Solubilité dans l’eau (Sw)- La solubilité de tous les produits dans l’eau à 25°C a été déterminée
dans des tubes à essais avec des bouchons à vis, par addition progressive d’eau distillée sur des
quantités de produits préalablement pesés. Les résultats du tableau II montrent que les
benzodiazepines 1-3 ont une solubilité dans l'eau inférieure à 10 -4 mol.L-1 tandis que la greffe de
deux unités 6-désoxy-D-glucopyranos-6-yl (8a-10a) ou 6-désoxy-3-O-methyl-D-glucopyranos-6-yl
(8b-10b) augmente ce paramètre à plus de 2000 fois. En revanche les analogues avec une longue
chaîne alkyle (-C8H17 à - C12H25) dans la partie de glucidique ont une solubilité proche de celle des
benzodiazépines 1-3.
Tension superficielle (γ)- Les mesures de la tension superficielle (γ) ont été déterminées selon la
méthode de la lame de Wilhelmy en utilisant un tensiomètre Kraus K-12 (Hamburg Germany), en
utilisant une eau distillée à 25°C.
OR 2
OH
OH

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Tableau I. Rendements(%), pouvoirs rotatoires spécifiques (c 1.0) et points de fusion (°C) des
produits de condensation et de déprotection
Etape de condensation (i) Etape de déprotection (ii)
Produit Rdt [α]D 25 pf Produit Rdt α/β [α]D 25 pf
5a 73 -11.5 153 8a 96 5 : 4 42.9 a 94
5b 78 -30.8 144 8b 89 1 : 1 34.5 a 109
5c 67 -23.3 44 8c 67 4 : 5 31.7 b
5d 65 -20.9 40 8d 71 6 : 7 38.8 b
5e 66 -20.2 37 8e 72 2 : 1 33.2 b
6a 76 -7.0 141 9a 89 9 : 7 33.4 a
6b 73 -37.4 112 9b 87 2 : 1 29.2 a
7a 79 -15.6 143 10a 80 1 : 1 28.3 a
7b 72 -33.7 140 10b 83 7 : 5 26.1 a
a Dans le MeOH après 3 jours
b Dans le CHCl3 fraîchement préparé
Table II. Valeurs de solubilité (Sw) et de la tension superficielle (γ) dans l’eau à 25°C
Des dérivés glucosylés de la benzodiazépine
Produit 1 8a 8b 8c 8d 8e
Sw(10 -3 mol.L -1 ) 200 >200 0.07 0.06 0.05
γ (mN.m -1 ) 41 a 52 a 45 b 46 b
Produit 2 9a 9b 3 10a 10b
Sw (10 -3 mol.L -1 ) 200 >200 200 >200
γ (mN.m -1 ) 47 a 46 a
a correspondant à une solution de 1 g.L -1 produit
b correspondant à la valeur de Sw
34
43 b
56 a 42 a
85
80
90
68
102
185
162

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Table III. La RMN du 13 C de la benzodiazépine 1 et les composés glucosylés correspondants.
___________________________________________________________________________________________________________________________________________
Partie benzodiazépine Partie sucre
Produit _____________________________________________________________________________________________________________________________________
C-2 C-4 C-3 C-6 C-9 C-7 C-8 C-11 C-10 C-1 C-2 C-3 C-4 C-5 C-6 CMe2 CMe2 OC-1 CH3
____________________________________________________________________________________________________________________________________________
1 a 166.6 166.9 44.5 124.3 124.9 125.0 125.9 136.5 136.7
5a b 166.4 167.2 44.6 123.8 124.2 127.0 127.3 133.9 137.7 105.0 84.9 74.1 81.2 66.6 50.1 111.4 26.1
74.5 81.5 67.2 52.9 111.6 26.8
166.0 166.9 44.4 123.5 124.2 126.5 126.9 134.0 138.0 105.1 81.4 83.8 81.0 66.8 49.6 111.3 26.0 57.9
5b b
105.0 81.3 83.7 53.3 111.5 26.6
5c b 166.6 167.5 44.9 124.1 124.7 127.1 127.5 134.7 138.6 105.5 82.6 83.1 81.4 67.3 50.5 111.9 26.6 71.3 14.5
82.7 81.6 68.2 54.5 112.2 27.2 71.4
8a b 164.6 164.9 44.0 124.4 124.9 125.2 126.2 136.6 136.8 96.7 67.7.1–76.1 51.9, 52.3
91.9, 92.1 48.8, 49.6
8b b 164.6 164.7 44.6 124.4 125.0 126.2 126.2 136.6 136.8 96.7, 85.9 66.9-74.6 51.8, 52.0 59.7-59.8
164.8 164.9 92.0, 92.2 82.8 48.9, 49.4
8c b 167.1 167.3 44.9 124.8 124.8 127.6 127.6 135.3 138.2 97.1 84.1 69.9-74.9 52.0 71.0 14.5
92.4 81.1-82.1 48.5
____________________________________________________________________________________________________________________________________________
a
Dans le CDCl3 + TFA.
b
Dans le CDCl3.
35

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
PARTIE EXPERIMENTALE
METHODES GENERALES.- Les points de fusion ont été mesurés à l’aide d’un appareil Digital
Electrothermal. Les valeurs sont données sans correction. Les pouvoirs rotatoirs spécifiques ont été
mesurés à l’aide d’un micro polarimètre digital JASCO-DIP-970 (Prolabo) utilisant la lampe de
sodium à 25°C. Les spectres RMN des produits en solution dans des solvants perdeutériés ( CDCl3
ou Me2SO-d6) ont été réalisés sur un spectromètre BRUKER AM 300 (WB-300). La purification des
produits a été réalisée sur gel de silice (60 Mesh, Matrex) en utilisant un gradient d’éluant hexaneacétone.
Procédure générale de l’étape de condensation- A une solution de benzodiazépine 1-3 (100g.L -1 )
en présence de K2CO3 (2 équiv.), est additionné le sucre activé (1 équiv.) 4a-e. Le mélange
réactionnel est chauffé à 100-110°C pendant 4 heures sous agitation magnétique. La réaction est
suivie par CCM, éluant: hexane-éther (60:40, v/v). Après refroidissement du milieu réactionnel et
filtration, le filtrat est neutralisé par une solution aqueuse saturée en NH4Cl et extrait au toluène. Les
phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur
Na2SO4 anhydre et évaporées sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par
chromatographie sur gel de silice avec un gradient d’éluant hexane-acétone.
Procédure générale de déprotection- Une solution de diacétonide (250 g.L -1 ) dans le mélange
CF3COOH-H2O (90:10, v/v) est agitée à température ambiante, la réaction est suivie par CCM,
éluant: hexane-acétone (2: 8, v/v). Lorsque la totalité du produit de départ a disparue, le milieu
réactionnel est concentré sous pression réduite à 40°C, le résidu obtenu est repris par du toluène et
reévaporé (3 fois). Les solides généralement brunâtres obtenus sont purifiés par par chromatographie
sur gel de silice avec un gradient hexane-acétone.
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36

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
DIRECT ONE STEP PREPARATION FOR QUINAZOLINES DERIVATIVES
Abdelhakim El Ouali Lalami, 1,2 Saïd Boukhris, 1 Nouzha Habbadi, 1 Najib Ben Larbi 2
and Abdelaziz Souizi 1*
1. Laboratoire de Synthèse Organique et d’Agrochimie. Département de Chimie.
Faculté des Sciences. Université Ibn Tofaïl. B.P 133- Kénitra. Maroc
2. Laboratoire de chimie Organique . Département de Chimie.
Faculté des Sciences DHM, Université Sidi Mohammed Ben Abdellah B.P 1796-Atlas, Fès. Maroc
Abstract : The double addition of anthranilamide 2 on epoxides 1 is observed when the reaction is
carried out at room temperature in acetonitrile while 2-alkyl-quinazolin-4-ones 4 are obtained at
higher temperature.
Résumé : La double addition de l’anthranilamide 2 sur les époxydes 1 est observée quand la
réaction est réalisée à température ambiante, tandis que les 2-alkyl-quinazolin-4-ones 4 sont
obtenues à reflux de l’acétonitrile.
Key words : anthranilamide , gem-diyano epoxides, quinazolinones
The quinazolin-4-ones constitute a class of compounds of very important medicinal chemists
interest and has acquired commercial success as drugs for various kinds of CNS(central nervous
system) disturbances [1], they are, for example, used as tranquillizers [2], antidepressive [3],
analgesic [4], antithrombic [5], antifibrillatory [6], drugs for the treatment of arteriosclerosis [7],
Several derivatives have also been used in the industry [8].
Indeed, the epoxides 1 are widely used as precursors in the synthesis of new heterocyclic
systems [9-15]. Contrary to the reactivity of the anthranilamide with epoxydes cyano esters [16] , in
this paper we will show that the reaction of epoxides 1 with anthranilamide 2 follows a different
route and leads to compounds 3 and quinazolinones 4 depending on the reaction conditions
(Scheme 1).
It appears that the temperature has an important effect on the outcome of the reaction.
Indeed, when the epoxide 1 was reacted with anthranilamide 2 at room temperature during 20
hours in acetonitrile, products 3 were obtained and characterized.
37

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
Ar
H
O
1
CN
CN
+
2
CONH2
NH2
CH3CN, r.t., 20h
CH3CN,reflux, 20h
45-52 %
38
50-56 %
Scheme 1
H2NOC
Ar
H
NH
O
HN
3a-c
reflux, 16h
CH3CN
H
N
NH
Ar
H
O
4a-b
CONH2
This reaction proceed first by the opening of the epoxide cycle by the most nucleophile site
of the anthranilamide which leads to the unstable cyanhydrine 5 that evolues to a very reactive
derivative cyanoformyle 6 [17], which then immediately reacts with the second molecule of
anthranilamide to yield the compounds 3 (scheme 2).
Ar
H
O
1
- HCN
CN
CN
+
H
N
C
O
6
Ar
O
NH2
CONH2
NH2
CN
CONH2
NH2
Scheme 2
H
N
C
O
HO
5
Ar
CN
NH2
CN
H2NOC
Ar
H
NH
HN
3
O
CONH2
Compounds 4, were formed when the reaction was performed in refluxing acetonitrile.
Compounds 3 was also the early formed derivative when an excess of anthranilamide was used.
It is noted that the thermolysis of Compound 3 under the reaction conditions did not give 3aryl-quinazolin-4-ones
4.
The structure of 4, in agreement with spectral data was confirmed by comparing these
derivatives with their isomers quinoxalin-2-ones 8 previously described in the literature [18-19].

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
Good yields of 8 were obtained by reacting epoxide 1 with o-phenylenediamine 7 (Scheme
3). It was clear that 4 and 8 were isomers towing different physical characteristics.
Ar
H
O
1
CN
CN
+
7
NH2
NH2
CH3CN, reflux, 16h
60-82 %
Scheme 3
39
H
N
N
Ar
H
H
O
As with other nucleophilic reagents, the attack of the epoxide ring gives a cyanoformyl
intermediate 9. However the relative low reactivity of the amide group toward the cyanoformyl
group may allow the elimination of HCOCN molecule giving an imine intermediate 10 which
leads to 3-aryl-quinazolin-4-ones 4 (Scheme 4).
Ar
H
O
1
- HCN
CN
CN
+
N
C
O
10
Ar
H
_
NH2
N
NH
4
Ar
H
H
O
CONH2
NH2
Scheme 4
H
N
C
O
+ [O=C=C=NH]
9
Ar
C
O
NH2
8a-c
N

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
Table 1: Reaction of epoxides 1 with anthranilamide 2 and o-phenylenediamine 7.
Physical Data of compounds 3a-c, 4a-b and 8a-c.
________________________________________________________________________________
Products Ar Solvent Temperature Reaction Yields % mp °C) a
(°C) time (h)
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
3a 4-MeC6H4 MeCN 25 20 55 138
3b 4-ClC6H4 MeCN 25 20 50 142
3c C6H5 MeCN 25 20 56 136
4a 4-MeC6H4 MeCN 78 20 52 237
4b 4-ClC6H4 MeCN 78 20 45 244-6
8a 4-MeC6H4 MeCN 78 16 60 186-7
8b 4-ClC6H4 MeCN 78 16 75 183
8c C6H5 MeCN 78 16 82 207Litt.(82 , 206 ) 18-
19
________________________________________________________________________________
a. Yields of isolated and purified products. The solid compounds 3 and 4 are recrystallized from
ethanol. The solid compounds 8 are recrystallized from 1,2-dichloroethane.
In conclusion we have shown that anthranilamide 2 react with dicyanoepoxide to give 2-arylquinazolin-4-ones
4. During this reaction epoxide 1 is no more acting as the synthetic equivalent of
the synthon 11 but rather as a dicationic synthon 12. This reactivity may be linked to the low
nucleophilic character of the nitrogen of an amide group and to the possibility of an elimination of
HCOCN.
Experimental section
+ +
R CH C O
40
R CH
2+
11 12
13 C NMR spectra were recorded at 75 MHz, 1 H NMR spectra at 300 MHz. 1 H and 13 C
chemical shifts (δ) are given in ppm relative to TMS as internal standard. Multiplicities are
expressed as follows : singlet = s, doublet = d, broad = br and multiplet = m. Infrared spectra were
determined with a PERKIN ELMER 1600 Series FTIR Spectrometer. Mass spectra were recorded
on a VARIAN MAT 311 mass Spectrometer. Elemental microanalyses were performed by CNRS
(Lyon). Melting points were taken with a KOFLER hot stage apparatus and are uncorrected.
1. Double addition product 3
General procedure :
To a solution of gem-dicyano epoxides 1 (5 mmol) in acetonitrile (20 mL) was added a
solution of anthranilamide 2 (5 mmol) in acetonitrile (20 mL). The mixture was stirred for 20 hours
at room temperature. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue is treated
with ethyl ether / petroleum ether (4 : 1). The precipitated product 3 is recrystallised.
3a : IR (Nujol) : νCO = 1600, 1650, 1660 cm- 1
; νNH = 3260-3350 cm- 1

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
RMN 1 H (DMSO-d6) : 2.26 (s, 3H, CH3); 5.10 (d, 1H, J = 5.5 Hz, CH) ; 6.51-8.50 (m, 12H, Ar);
9.20 (d, 1H, exchangeable with D2O, J = 5.5 Hz, NH); 12.4 (s, 1H, exchangeable with D2O,
NHCO).
HRMS calc. for C23H23N4O3 m/z : cal. : 403.1770 (M+H)+; found : 403.1776 (M+H)+.
3b: IR (Nujol) : νCO = 1654, 1684, 1690 cm- 1
; νNH = 3250-3412 cm- 1
RMN 1 H (DMSO-d6) : 5.29 (s, 1H, CH); 6.55-8.47 (m, 16H, Ar); 9.29.(s, 1H, exchangeable with
D2O, NH); 12.38 (s, 1H, exchangeable with D2O, NHCO).
RMN 13 C (DMSO-d6) : 61.58 (dm, 1 J = 140.8 Hz, CHN); 112.5, 116.8, 122.9, 125.8, 127.4, 128.6,
129.9, 130.5, 139.8, 142.6 (Ar-ring C); 169.14 (m, CO) 170.38 (m, CO) 171.24 (m, CO).
3c: IR (Nujol) : νCO = 1645, 1655, 1696 cm- 1
; νNH = 3200-3497 cm- 1
RMN 1 H (DMSO-d6) : 5.18 (s, 1H, CH); 6.59-8.65 (m, 16H, Ar); 9.28 (br, 1H, NH); 12.45 (s, 1H,
NHCO).
RMN 13 C (DMSO-d6) : 62.72 (dm, 1
J = 141.3 Hz, CHN); 112.6, 116.7, 122.7, 125.6, 127.6, 128.8,
129.8, 130.6, 139.9, 147.8 (Ar-ring C); 169.72 (m, CO), 170.42 (m, CO), 171.25 (m, CO).
Quinazolin-4-ones 4
General procedure :
Gem-dicyano epoxides 1 (5 mmol) and anthranilamide 2 (5 mmol) are heated under reflux in
acetonitrile (40 mL) for 20 hours. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the
residue is treated with ethyl ether / acetone (4 : 1). The precipitated product 4 is recrystallised.
1,2,3,4-tertrahydro 2-(p-tolyl) quinazolin-4-one 4a
IR (Nujol) : νCO = 1672, 1678 cm- 1
; νNH = 3280-3490 cm- 1
RMN 1 H (DMSO-d6) : 2.30 (s, 3H, CH3); 3.45 (s, 1H; NH); 5.75 (s, 1H, CH); 6.67-7.67 (m, 8H,
Ar); 8.28 (s, 1H, NHCO).
RMN 13 C (DMSO-d6) : 20.65 (CH3); 66.37 (CHN); 113.5, 116.9, 122.5, 125.6, 127.8, 128.4, 129.5,
130.2, 139.9, 142.2 (Ar-ring C); 163.66 (broad s, CO)
HRMS calc. for C15H14N2O m/z : cal : 237.1028 (M-H)+; found : 237.102 (M-H)+.
C15H14N2O : Calc. C 75.32 H 6.03 N 11.40
Found 75.05 5.91 11.38
1,2,3,4-tertrahydro 2-(4-chloro phenyl) quinazolin-4-one 4b
IR (Nujol) : νCO = 1683, 1688 cm- 1
; νNH = 3257-3460 cm- 1
RMN 1 H (DMSO-d6) : 1.90 (s, 1H, NH); 4.80 (s, 1H, CH); 7.16-7.81 (m, 8H, Ar); 7.99 (s, 1H,
NHCO).
RMN 13 C (DMSO-d6) : 56.50 (CHN); 113.2, 115.8, 121.9, 124.8, 126.4, 128.6, 129.9, 130.5,
139.8, 146.4 (Ar-ring C) ; 164.24 (CO).
3-aryl quinoxalin-2-one 8
General procedure :
Gem-dicyano epoxides 1 (5 mmol) and o-phenylenediamine 8 (5 mmol) are heated under
reflux in acetonitrile (40 mL) for 16 hours. After evaporation of the solvent under reduced pressure,
the residue is treated with ethyl ether / petroleum ether (4 : 1). The precipitated product 8 is filtered
by column alumina (eluent : acetone) and recrystallised.
41

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
1,2,3,4-tertrahydro 3-(p-tolyl) quinoxalin-2-one 8a
IR (KBr): ν = 2967 - 3319, 1670 cm- 1
.
1
H NMR (CDCl3 + CF3CO2H) : 2.28 (s, 3 H, CH3); 5.11 (s, 1 H, CH); 9.78 (s, 1 H, NHCO); 6.84 -
7.22 (m, 8 H, Ar).
13 C NMR (CDCl3 + CF3CO2H) : 20.98 (qt, 1 J = 126.0 and 2 J = 4.1 Hz, CH3 ); 60.01 (dd, 1 J = 144.1
and 2 J = 3.3 Hz, CHN ); 116.48, 116.87, 122.77, 125.04, 125.79, 127.46, 129.36, 129.90, 130.47,
139.82 (Ar-ring C); 169.05 (d, 2 J = 6 Hz , CO).
C15H14N2O : Calc. C 75.59 H 5.92 N 11.76
Found 75.55 6.05 11.71
1,2,3,4-tertrahydro 3-(4-chloro phenyl) quinoxalin-2-one 8b
IR (KBr): ν = 3049 - 3413, 1672 cm- 1
.
1 H NMR (CDCl3 + CF3CO2H) : 5.19 (s,1 H, CH); 9.79 (s, 1 H, NHCO); 6.87 - 7.30 (m, 8 H, Ar).
13 C NMR (CDCl3 + CF3CO2H) : 59.58 (d, 1 J = 144.2 Hz, CHN); 116.68, 117.03, 123.28, 124.91,
126.08,128.81, 128.96,129.42, 133.58, 135.81(Ar-ring C); 169.11 (d, 2 J = 6.6 Hz, CO).
C14H11N2OCl Calc. C 65,10 H 4,29 N 10,85 Cl 13,55
Found 64,91 4,31 10,40 13,37
1,2,3,4-tertrahydro 3-phenyl quinoxalin-2-one 8c
IR (KBr): ν = 3300 - 3460, 1666 cm- 1
.
1 H NMR (CDCl3 + CF3CO2H) : 5.17 (s, 1 H, CH); 9.78 (s, 1 H, NHCO); 6.81-7.38 (m, 9 H, Ar).
13 C NMR (CDCl3 + CF3CO2H) : 60.23 (d, 1 J = 144.5 Hz, CHN ); 116.71, 120.50, 124.51, 125.91,
127.44, 128.92,129.22,130.04, 135.87, 135,87 (Ar-ring C); 169.11 (d, 2 J = 18.1 Hz, CO ) .
C14H12N2O Calc. C 74,96 H 5,39 N 12,49
Found 74,69 5,36 13,11
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42

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
[13] M. Ferrey, A. Robert, A. Foucaud, Tetrahedron, 1975, 1377.
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J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
A CONVENIENT ONE-POT PREPARATION OF N-METHYL-N-
CARBOXYAMINOACID ANHYDRIDES (α-METHYL-NCAs )
M. Akssira*, M. Boumzebra, A. El Hakmaoui, H. Kasmi, R. Mamouni
Laboratoire de Chimie Bioorganique & Analytique, UFR 35/97,
Faculté des Sciences et Techniques, Université Hassan II-Mohammedia,
B.P 146, Yasmina, 20 800 Mohammedia, Maroc
akssira@uh2m.ac.ma
(Reçu le 15 Juillet 2002, accepté le 30 Novembre 2002)
Abstract : The reaction of phosphorus trichloride with N-methyl-N-Boc-α- or β-aminoacids leads in
one-pot, to the N-methyl-N-carboxyaminoacid anhydrides. This process involves the intermediate
acid chloride formation, and non racemization occurs during the reaction.
Keywords : Boc-α and β-aminoacids / N-methyl-N-carboxyanhydride / chirality / peptides
Résumé : La cyclisation des N-Boc-α et β-aminoacides s’effectue en une seule étape selon une
procédure « one-pot » à l’aide du trichlorure de phosphore . Ce processus passe par le chlorure
d’acide intermédiaire et s’effectue sans racémisation.
Mots clés : Boc-α et β-aminoacides / Méthyl-NCA / chiralité / peptides
N-Methylaminoacids have attracted special interest as constituents of biologically active
natural peptides [1]. Moreover, replacement of aminoacids by the N-methyl derivatives is commonly
used to obtain information about peptide conformations [2,3]. Among these intermediates for
peptide synthesis, the N-methyl-N-carboxyaminoacid anhydrides (Me-NCAs) or Leuch anhydrides
[4] could be considered, since their preparation achieves both amino group protection and
carboxylate activation in a single step.
N-Carboxyanhydrides are often prepared by the reaction of unprotected aminoacids with an
excess of phosgene gas [5], and the use of standardised phosgene solutions in the preparation of
NCAs has been reported by Fuller et al [6]. Furthermore, trichloromethyl chloroformate [7] and
bistrichloromethylcarbonate [8,9], communally known as disphosgene and triphosgene respectively,
have been used as phosgene precursors in reaction with aminoacids at high temperature conditions
to afford NCAs.
These methods are non attractive primarily because of the high toxicity of phosgene allied to
the husher temperature conditions which required to drive the reaction. Alternative preparation of
NCAs included the reaction of oxalyl chloride with the silyl esters of (N-tertio-butoxycarbonyl)-αaminoacids
[10]. Comprehensive reviews on the preparation and reaction of NCA have appeared in
literature recently [11].
In connection with our work in this area, we have previously studied the preparation of 1,4benzodiazepine-2,5-diones
using anthranilic acids and NCAs [12]. Herein, we wish to report an easy
one-pot procedure for the formation of N-methyl-N-carboxyaminoacid anhydrides (Scheme 1). In a
typical reaction, the N-methyl-N-Boc-α-aminoacid 1 [13] and phosphorus trichloride are stirred in
methylene chloride at 0°C for 2 h. Evaporation of the solvent and excess of PCl3 gives crystalline Nmethyl-N-carboxyaminoacid
anhydride 2. As in previous methods for the preparation of methyl-
CAs, the sequence 1 → 2 most likely involves a key cyclization of a intermediate aminoacid
chloride, formed upon addition of PCl3 to N-methyl-N-tertio-butyloxycarbonyl-α-aminoacid 1.
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J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
R
CH 3
N
O
1
OH
O
O
PCl 3
HCl gas
R
CH 2Cl 2, 0°C _N
CH 3
R
CH 3
N
2a : R= H, 2b : R= CH3, 2c : R= i.C3H7, 2d : R= C6H5, 2e : R= CH2Ph
45
2
O
O
O
O
Scheme1
Cl
O
O
R
CH 3
N
O
O
O , Cl
Moreover investigations on the aliyclic β-aminoacids have been recur a considerable attention
[14]. The aliyclic N-carboxy- β-aminoacid anhydrides could considered as starting material for the
preparation of modified (unnatural) analogues of biologically active peptides. By insertion of an
alicyclic β-aminoacid scaffold in place of the α-aminoacid one of a naturally occurring
pharmacologically active peptides, the activity or the effect of these structures could be modified.
By means of such exchanges, stabilities of the natural peptides could be increased because the βpeptides
are resistant to enzymatic degradation [15]. On the other hand, alicyclic N-carboxy- βaminoacid
only can be used as starting material to access different heterocycles, potential
pharmacons, for the synthesis of natural products or analogues and constitutes also a building
bullocks in drug research.
Our approach was extended successfully to N-carboxy-β-aminoacid anhydrides which are not
easily obtained by other methods [16] (Scheme 2).
=
CH 3
NHBoc
CO 2H
PCl 3
CH 2Cl 2
O
3 4
Scheme 2
CH 3
N O
4a CH2 , 4b ,
4c , 4d
H
, 4e
H
CH2 N
H
H
Cis Trans
O

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
It is worth mentioning that during the activation and cyclization processes, no racemization
was observed. Indeed, by addition of tris[3 (heptafluoropropylhydroxy-methylene)-D-camphorato 3
europiumIII] as chiral shift reagent to the chloroform solution of the two isomers (L) and (DL) of
2b, the racemic isomer mixture showed two peaks in the N-CH3 region, whereas the (L) isomer
showed only one peak under the same conditions.
In summary, we have described a general and efficient method for the preparation of tow Nmethyl-N-carboxy-α
and β-aminoacid anhydrides which are not easily obtained by other methods.
Experimental section
Melting points are obtained on a Electrotermal melting point apparatus and are uncorrected. IR
spectra (KBr, cm -1 ) were recorded with a Shimadzu IR-435 spectrometer. HNMR spectra were
obtained on VARIAN EM-360 ( 60 MHz) and BRUCKER (250 MHz) instruments, TMS as internal
standard, chemical shifts in δ ppm, splitting patterns designated as follows : s, singlet ; d, doublet ; t,
triplet ; q, quartet. Coupling constants are reported in hertz. Mass spectra (MS) were measured on
JEOL-JMS-DX 300
1. General procedure for preparation of N-methyl-N-carboxyaminoacid anhydrides 2 and 4.
To a solution of 10 mmol of N-tertio-butoxycarbonyl-N-methylaminoacid 1 or 3 in methylene
chloride (25 ml) at 0°C, was added under nitrogen 12 mmol of phosphorus trichloride. The reaction
mixture was stirred for 2 h at 0°C; the solvent was removed under reduced pressure and the residue
was washed with carbon tetrachloride (3x20 ml) to afford the corresponding N-carboxyaminoacid
anhydride 2 or 4.
1.1. 3-Methyl-1,3-oxazolane-2,5-dione : 2a
Yield = 97% ; mp = 102-104°C (CHCl3/Cyclohexane, 1:9) ; 1 HNMR (CDCl3) δ ppm : 3.1 (s, 3H,
NCH3), 4.2 (s, 2H, CH2) ; IR (KBr, cm -1 ) : 1870, 1775 ; MS m/z (FAB positive) 116 (M+H + ).
1.2. 3,4-Dimethyl-1,3-oxazolane-2,5-dione : 2b
Yield = 96% ; mp = 94-96°C (CHCl3/ Cyclohexane, 1:9) ; 1 HNMR (CDCl3) δ ppm : 1.5 (d, 3H, J =
7.0Hz, CH3), 3.0 (s, 3H, NCH3), 4.3 (q, 1H, J = 7.0Hz, CH) ; IR (KBr, cm -1 ) : 1850, 1780 ; MS m/z
(FAB positive) 130 (M+H + ).
1.3. 4-Isopropyl-3-methyl-1,3-oxazolane-2,5-dione : 2c
Yield = 86% ; mp = 118-120°C (CHCl3/ Cyclohexane, 1: 9) ; 1 HNMR (CDCl3) δ ppm : 1.0 (d, 3H, J
= 7.0Hz, CH3), 1.1(d, 3H, J = 7.0Hz, CH3), 2.2(m, 1H, CH), 2.9 (s, 3H, NCH3), 4.3 (d, 1H, J =
7.0Hz, CH) ; IR (KBr, cm -1 ) : 1850, 1770 ; MS m/z (FAB positive) 158 (M+H + ).
1.4. 3-Methyl-4-phenyl-1,3-oxazolane-2,5-dione : 2d
Yield = 94% ; mp = 75-76°C (CHCl3) ; 1 HNMR (CDCl3) δ ppm : 2.9 (s, 3H, NCH3), 4.6 (s, 1H,
CH), 7.1-7.4 (m, 5H, Harom) ; IR (KBr, cm -1 ) : 1850, 1750 ; MS m/z (FAB positive) 192 (M+H + ).
1.5. 4-Benzyl-3-methyl-1,3-oxazoline-2,5-dione : 2e
Yield = 90% ; mp = 86-88°C ( CHCl3) ; 1 HNMR (CDCl3) δ ppm : 2.9 (s, 3H, NCH3), 3.2 (d, 2H, J =
7.0Hz, CH2), 4.4 (t, 1H, J = 7.0Hz, CH), 7.1-7.4 (m, 5H, Harom) ; IR (KBr, cm -1 ) : 1855, 1740 ; MS
m/z (FAB positive) 206 (M+H + ).
1.6. 3-Methyl-1,3-oxazinane-2,6-dione : 4a
Yield = 95% ; mp = 66-68°C (AcOEt) ; 1 HNMR (CDCl3) δ ppm : 2.9 (m, 2H, CH2), 3.0 (s, 3H,
NCH3), 3.4 (m, 2H, CH2) ; IR (KBr, cm -1 ) : 1835, 1740 ; MS m/z (FAB positive) 130 (M+H + ).
46

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
1.7. 1-Methyl-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazine-2,4-dione : 4b
Yield = 88% ; mp = 164-165°C (CH3CN) [17] ; 1 HNMR (CDCl3) δ ppm : 3.6 (s, 3H, NCH3), 7.4-7.2
(m, 2H, Harom), 7.8 (m, 1H, Harom), 8.1-8.2 (m, 1H, Harom) ; IR (KBr, cm -1 ) : 1710, 1765 ; MS
m/z (FAB positive) 178 (M+H + ).
1.8. 1-Methyl-1,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d][1,3]oxazine-2,4-dione : 4c
Yield = 80% ; mp = 160-162°C (CHCl3/ Cyclohexane, 1:1) ; 1 HNMR (CDCl3) δ ppm : 3.7 (s, 3H,
NCH3), 7.2-7.3 (m, 1H, Harom), 7.4-8.5 (m, 1H, Harom), 8.7-8.8 (m, 1H, Harom) ; IR (KBr, cm -1 ) :
1715, 1765 ; MS m/z (FAB positive) 179 (M+H + ).
1.9. Cis(4a,8a)-1-Methylperhydrobenzo[d][1,3]oxazine-2,4-dione : 4d
Yield = 92% ; mp = 79-80°C (Cyclohexane) ; 1 HNMR (CDCl3) δ ppm : 1.3-2.0 (m, 8H), 2.3 (m,
1H), 3.1 (s, 3H, NCH3), 3.8 (m, 1H) ; IR (KBr, cm -1 ) : 1830, 1745 ; MS m/z (FAB positive) 184
(M+H + ).
1.10. Trans(4a,8a)-1-Methylperhydrobenzo[d][1,3]oxazine-2,4-dione : 4e
Yield = 92% ; mp = 72-73°C (Cyclohexane) ; 1 HNMR ( CDCl3) δppm : 1.3-1.9 (m, 8H), 2.3 (m,
1H), 3.1 (s, 3H, NCH3), 3.8 (m, 1H) ; IR (KBr, cm -1 ) : 1830, 1740 ; MS m/z (FAB positive) 184
(M+H + ).
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47

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
SYNTHESE DE NOUVEAUX GLYCOSYL α-AMINOESTERS ET
GLYCOSYL β-AMINOALCOOLS TRIAZOLIQUES PRECURSEURS DE
MOLECULES TENSIOACTIVES
Bentama Abdeslem a , Hamdach Abdelkrim a , El Hadrami El Mestafa a *,
El Hallaoui Abdelilah b , Elachqar Abdelrhani b , El Hajji Soumya b
a- Laboratoire de Chimie Organique, Faculté des Sciences et Techniques,
B.P. 2202, Fès, Maroc. E.mail : elhadrami_mes@yahoo.com
b- Laboratoire de Chimie Organique, Faculté des Sciences Dhar El Mehraz,
B.P. 1796, Fès-atlas, Maroc.
(Reçu le 20 Avril 2002, accepté le 25 Novembre 2002)
Résumé : Des glycosyl α-aminoesters et glycosyl β-aminoalcools hétérocycliques précurseurs de
molécules amphiphiles sont obtenus par réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 de l'αazidoglycinate
de méthyle et le 4-azidométhyl-4-éthyl-2-phényloxazoline respectivement avec le
dodécyne et l’octyne.
Mots clés : Aminoester / amphiphile / cycloaddition / glycosyle / triazole.
Summary : Heterocyclic glycosyl α-aminoesters and glycosyl β-aminoalcools precursors of
amphiphiles are obtained by 1,3-dipolar cycloaddition of the methyl α-azidoglycinate and 4azidométhyl-4-éthyl-2-phenyloxazoline
with dodecyne and octyne.
Keywords : Aminoester / amphiphile / cycloaddition / glycosyle / triazole.
Les recherches de nouvelles molécules tensioactives à têtes polaires de nature respectant la
biodégradabilité et la non toxicité connaît actuellement un grand développement. Dans cette optique
et suite à nos précédents travaux consacrés à la synthèse d’aminoacides hétérocycliques [1], nous
décrivons dans cet article la préparation de nouveaux glycosyl α-aminoesters et glycosyl βaminoalcools
triazoliques précurseurs de molécules amphiphiles.
La stratégie de synthèse adoptée pour la préparation des glycosyl α-aminoesters de type 5 est
basée sur la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 entre l’azide 4 et le dodéc-1-yne et l’oct-1-yne
(schéma1).
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J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
H 2N CO 2CH 3
O NH
C
O
O
O
N
N
5a' R' = (CH2) 9CH3 5b' R' = (CH2) 5CH3 O
O
N
+
HO O
C
O
O
O
O NH CO2CH3 C
O
O
O
N
N
5a R' = (CH2) 9CH3 5b R' = (CH2) 5CH3 O
O
N
+
R'
1
CO 2CH 3
R'
O
O
H
Schéma 1
49
BOP
C C R'
O NH CO2CH3 C
O
O
O
O
O
2
1) Br 2 ou NBS/hν
2) NaN 3
O NH CO2CH3 C
O
O
O R
O
O
3 R = Br
4 R = N3 Le couplage de l’ester méthylique de la glycine avec l’acide 1 dérivé du 1,2:3,4-di-Oisopropylidène
α-D-galactopyranose [2] en présence de l’hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-
1-yl-oxy) tris (diméthylamino) phosphonium (BOP) [3], conduit au glycinate de méthyle N-protégé
2 avec un rendement chimique de 85%. La bromation de cet aminoester en position α est réalisée
avec succès à l’aide du dibrome ou du N-bromosuccinimide [4], dans le CCl4 sous l’action irradiante
d’une lampe de 300W. La substitution du brome du composé 3 par l’ion azoture conduit à l’αazidoglycinate
de méthyle N-protégé 4 avec un excelle0nt rendement.
La réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 de ce dernier avec le dodéc-1-yne et l’oct-1-yne
conduit après 48 heures de reflux dans le benzène aux cycloadduits 5a, 5a’, 5b et 5b’ avec des
rendements globaux de 70 et 75% respectivement.
Cette réaction est en fait hautement régiosélective, les proportions relatives des deux
régioisomères (1,4) majoritaires 5a et 5b sont de l’ordre de 79 et 76 % respectivement. La position 4
de la chaîne hydrophobe sur le cycle triazolique a été attribuée sur la base des déplacements
chimiques des protons triazoliques en RMN 1 H. En effet le proton triazolique H5 est plus déblindé
dans l’isomère 1,4 que le proton triazolique H4 dans l’isomère 1,5 [5].
Signalons que chacun des produits 5a, 5a’ et 5b, 5b’ existe sous forme de deux
diastéréoisomères inséparables par chromatographie sur colonne de gel de silice, mais distinguables
par RMN du proton. En effet, le signal relatif au groupement méthoxy ainsi que celui dû au proton
H1 du noyau glycosidique, entre autres, apparaissent dédoublés. L’intégration de ces signaux nous a
permis de déterminer les excès diastéréoisomériques qui sont de l’ordre de 45%. Il est à noter que
les diastéréoisomères des produits précurseurs 3 et 4 ne sont pas séparables non plus par
chromatographie sur colonne de gel de silice.
Les β-aminoalcools triazoliques de type 10 sont obtenus en adoptant la stratégie développée
dans le schéma 2. L’étape clé de cette synthèse est la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 entre le
4-azidométhyl-4-éthyl-2-phényloxazoline 7 et différents alcynes.

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
L’azide 8 est préparé par action de l’azoture de sodium sur le dérivé O-tosylé de l’oxazoline 7
[6] avec un rendement de 80%. La réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 de cet azide avec le
dodéc-1-yne conduit aux deux régioisomères 9a et 9a’ avec un rendement chimique global de 70%
et des proportions relatives de 65% et 35% respectivement. Avec l’oct-1-yne, la cycloaddition mène
aux deux régioisomères 9b et 9b’ avec un rendement global de 75% et des proportions relatives de
60% et 40% respectivement. L’ouverture des oxazolines 9a, 9a’, 9b et 9b’ par action de l’acide
chlorhydrique [7] suivie du couplage des β-aminoalcools obtenus avec l’acide 1 en présence du BOP
[3] mène aux composés 10a, 10a’, 10b et 10b’ avec d’excellents rendements.
Comme dans le cas précédent, les diastéréoisomères de chacun de ces différents produits sont
inséparables par chromatographie sur colonne de gel de silice. Les excès diastéréoisomériques,
déterminés par RMN 1 H, sont de l’ordre de 40%.
HO CH 2 C CH 2OH
O
C
O
O
O
Et
HN
O
O
NH 2
Ph
O
N
O
1) Ph C
OH
CH2CH3 N
CH2 N N
9a : R = (CH2)9CH3
9b : R = (CH2)5CH3
CH 2CH 3
2) TsCl
CH2OH N
C CH2 N N
R
1) HCl, 6N
R
10a : R = (CH2)9CH3
10b : R = (CH2)5CH3
Ph
+
O
Ph
Ph
N
CH2CH3 NaN3 N
CH2OTs O
7 8
O
50
N
CH2CH3 N
CH2 N N
R
9a' : R = (CH2)9CH3
9b' : R = (CH2)5CH3
HO O
C
O
O
2) O / BOP/ Et3N
Schéma 2
O
O
O
C
O
O
O
HN
O
O
CH2OH N
C CH2 N N
CH2CH3 R
H C C R
10a' : R = (CH2)9CH3
10b' : R = (CH2)5CH3
CH 2CH 3
CH 2N 3
L’attribution des structures aux composés obtenus est basée principalement sur l’étude de leurs
spectres RMN du proton d’une part et leurs spectres de masse (FAB + ) d’autre part.
La déprotection du glactopyranose et l’étude des propriétés tensioactives de ces composés sont
en cours.

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
Partie expérimentale
Les solvants sont purifiés par les méthodes usuelles. Les chromatographies sur colonne ont été
effectuées sur silice Merck 60. Les points de fusion, reportés sans être corrigés, ont été pris avec un
appareil électrothermal. Les spectres RMN 1 H ont été enregistrés sur un appareil de type BRUKER
AC-250. Les spectres de masse en mode FAB + ont été effectués sur un spectromètre JEOL JMX DX
300.
1. Oxydation du 1,2:3,4-di-O-isopropylidène-α-D-galactopyranose :
On ajoute 1 mmole de 1,2:3,4-di-O-isopropylidène-α-D-galacto pyranose à une solution de
soude (3 mmoles dans 6 ml d'eau). Après agitation pendant 15mn à température ambiante, on rajoute
une solution de permanganate de potassium (1.5 mmoles dans 8 ml d'eau). L'agitation est maintenue
durant 12h. Le mélange réactionnel est abandonné 12h supplémentaires, puis le dioxyde de
manganèse est filtré. Le filtrat est extrait avec l'acétate d'éthyle (3x25 ml), la phase aqueuse est
acidifiée avec une solution d'acide sulfurique diluée jusqu'à pH acide, puis extraite avec l'acétate
d'éthyle (3x25 ml). La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et le solvant
éliminé sous pression réduite.
Produit 1 : Rdt.: 80%, PF(°C) : 156-158 (acétate d’éthyle/hexane)
RMN 1 H (CDCl3) δ: 1.30(s,3H,CH3), 1.32(s,3H,CH3), 1.35(s,3H,CH3), 1.41 (s,3H,CH3), 4.35-4.75
(m,4H,H2-H5sucre), 5.65 (d,1H,H1sucre,J=7.00Hz), 7.70 (se,1H,CO2H).
2. Réaction de couplage : Selon la méthode décrite par Castro [3].
Produit 2 : Rdt.: 85% ; Huile ; SM(FAB + ): 346 [M+H] +
RMN 1 H (CDCl3) δ: 1.31(s,3H,CH3), 1.32(s,3H,CH3), 1.36(s,3H,CH3), 1.40 (s,3H,CH3), 3.74
(s,3H,OCH3), 4.00-4.70 (m,6H,H2-H5sucre+CH2N), 5.60 (d, 1H,H1sucre,J=5.00Hz), 7.10(se,1H,NH)
3. Préparation du produit bromé 3 : Selon la méthode décrite par Steglich [4].
Rdt.: 92% ; Huile
RMN 1 H (CDCl3) δ : 1.30-1.75 (m,12H,4CH3), 3.90 (s,3H,OCH3), 4.35-4.80 (m,4H,H2-H5sucre), 5.66
(d,1H,H1sucre,J=5.00Hz), 6.50 (d,1H,CHN, J=10 Hz), 7.80 (d,1H,NH,J=10 Hz).
4. Préparation de l’azide 4 :
A 5.5 mmoles du produit bromé 3 en solution dans 60 ml d’acétone on ajoute, par petites
portions et sous agitation, 27.5 mmoles d’azoture de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite
agité à température ambiante pendant 12 heures. Après arrêt de la réaction, le mélange est filtré puis
le solvant éliminé. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice
(éluant : acétate d’éthyle/hexane : 1/2).
Rdt. : 80% ; Huile ; SM(FAB + ): 387 [M+H] +
RMN 1 H (CDCl3) δ: 1.30-1.60(m, 12H, 4CH3) , 3.85(s,3H,OCH3), 4.35-4.75 (m,4H,H2-H5sucre),
5.65(d,1H,H1sucre,J=4.90Hz), 5.85 (AB,1H,CHN, J=10Hz), 7.75(m,1H, NH).
5. Réaction de cycloaddition :
A une solution de 4.33 mmoles de l’azide 4, dans 4 ml de benzène, on ajoute 1.2 équivalents
d’alcyne. La solution résultante est portée à reflux pendant 72 heures. Après refroidissement et
élimination du solvant, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de
silice (éluant : acétate d’éthyle/hexane : 1/3).
51

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
5.1. Réaction avec le dodécyne :
Rdt. global : 70%
5.1.1. Isomère 5a :
Rdt : 78.6 %, Huile ; SM (FAB + ): 553 [M+H] +
RMN 1 H (CDCl3) :0.90(t,3H,CH3,J=6.55Hz), 1.10-1.80(m,28H,4CH3+8CH2), 2.85(m,2H,CH2),
3.78-3.90 (2s,3H,OCH3), 4.30-4.80(m,4H,H2-H5sucre), 5.65 (m,1H,H1sucre), 6.80(m,1H,Hα), 7,50-
7.60(2s,1H,H5triaz), 8.08-8,34 (2d,1H,NH, J=8.20Hz).
5.1.2. Isomère 5a’ :
Rdt : 21.4 %, Huile ; SM (FAB + ): 553 [M+H] +
RMN 1 H (CDCl3) :0.90(t,3H,CH3,J=6.55Hz), 1.10-1.80 (m,28H,4CH3+8CH2), 2.85(m,2H,CH2),
3.75-3.85 (2s,3H,OCH3), 4.25-4.70 (m,4H, H2-H5sucre), 5.60(m,1H,H1sucre), 6.80 (m,1H,Hα), 7.40-
7.45 (2s,1H,H5triaz), 8.05-8.30 (2d, 1H,NH,J=8.36Hz).
5.2. Réaction avec l’octyne :
Rdt. global : 75 %
5.2.1. Isomère 5b :
Rdt : 76 %, Huile ; SM (FAB + ) : 497 [M+H] +
RMN 1 H (CDCl3) δ : 0.90 (t,3H,CH3,J=6.60Hz), 1.10-1.76(m,20H,4CH3+ 4CH2), 2.81 (m,2H,CH2),
3.71-3.81(2s,3H,OCH3), 4.30-4.70(m,4H,H2-H5sucre), 5.65 (m,1H,H1sucre), 6.82 (m,1H,Hα), 7,56-7.61
(1s,1H,H5triaz), 8.30 (1d, 1H,NH,J=8.90Hz).
5.2.2. Isomère 5b’ :
Rdt : 24 %, Huile ; SM (FAB + ): 497 [M+H] +
RMN 1 H (CDCl3) δ: 0.90(t,3H,CH3,J=6.60Hz), 1.10-1.75(m,20H,4CH3 +4CH2), 2.80 (m,2H,CH2),
3.70-3.80(2s,3H,OCH3), 4.30-4.70(m,4H, H2-H5 sucre), 5.66(m,1H,H1sucre), 6.80 (m,1H,Hα), 7.45-
7.50(2s,1H,H5triaz), 8.25-8.30 (2d,1H, NH,J=9.40Hz).
6. Synthèse de la 4-éthyl -4-hydroxyméthyl-2-phényloxazoline 6 :
0.179 mole du 2-amino-2-éthylpropane-1,3-diol et 0.179 mole d’acide benzoïque dans 150 ml
de xylène sont portés à reflux pendant 24 heures, avec élimination azéotropique de l’eau formée.
Après élimination des 2/3 du xylène et refroidissement, le solide obtenu est filtré puis recristallisé
dans un mélange éthanol/eau (3/5).
Rdt. : 70% ; PF(°C): 89 (éthanol/eau)
RMN 1 H (CDCl3) δ: 0.85(t,3H,CH3,J=7.00Hz), 1.63(q,2H,CH2, J=7.00Hz), 3.53(s,2H,CH2O),
4.23(AB,2H,CH2O, J=12.00Hz), 7.00-8.00(m,5H,C6H5).
7. Préparation du produit O-tosylé 7 :
A 0.019 moles de 6, on ajoute 6 ml de pyridine à O°C et on agite magnétiquement jusqu’à
dissolution complète, puis on introduit 1 équivalent de chlorure de tosyle par petites portions. Après
4 heures d’agitation, on ajoute à la solution pâteuse formée de l’eau acidifiée (pH compris entre 3 et
4). Le solide formé est filtré puis séché.
Rdt. : 95% ; PF(°C): 48 (eau)
RMN 1 H (CDCl3) δ: 0.86 (t,3H,CH3,J=7.00Hz), 1.70(q,2H,CH2, J=7.00Hz), 2.41 (s,3H,CH3), 4.08
(s,2H,CH2O), 4.26 (AB,2H,CH2O,J=8.00Hz), 7.60-8.00 (m,9H,C6H5+C6H4).
52

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
8. Préparation du 4-azidométhyl-4-éthyl-2-phényloxazoline 8 :
A 5.5 mmoles du produit tosylé 7 en solution dans 60 ml de DMF on ajoute, par petites
portions et sous agitation, 27.5 mmoles d’azoture de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite
chauffé à une température de 120°C pendant 48 heures. Après arrêt de la réaction, la solution est
réduite de moitié par distillation sous pression réduite puis extraite avec 3 x 20 ml d’éther éthylique.
Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : acétate
d’éthyle/hexane : 1/1).
Rdt. : 80% ; Huile
RMN 1 H (CDCl3) δ : 0.76 (t,3H,CH3,J=7.00Hz), 1.66 (q,2H,CH2,J=7Hz), 3.43 (AB, 2H, CH2O,
J=12Hz), 4.25 (AB, 2H, CH2O, J=8Hz), 7.00-8.00 (m, 5H, Ph)
9. Réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 :
Même mode opératoire que lors de la préparation des composés 5a et 5b.
9.1. Réaction avec le dodécyne : Rdt. global : 70%
9.1.1. Isomère 9a : 65 % ; Huile ; SM(FAB + ): 397 [M+H] +
RMN 1 H (CDCl3) δ: 0.90(m, 6H, 2CH3), 1.25(m, 16H, 8CH2), 1.70(m, 2H, CH2), 2.70(m, 2H,CH2),
4.20-4.80(m, 4H, CH2N+CH20), 7.30-7.90(m, 6H, C6H5+Htriaz).
9.1.2. Isomère 9a’ : 35 % ; Huile, SM(FAB + ) : 397 [M+H] +
RMN 1 H (CDCl3) δ : 0.89(m, 6H, 2CH3), 1,25(m, 16H, 8CH2), 1.69 (m, 2H, CH2), 2.70(m, 2H,
CH2), 4.18-4.75(m, 4H, CH2N + CH2O), 7.28-7.89(m, 6H, C6H5 + Htriaz).
9.2. Réaction avec l’octyne : Rdt. global : 75%
9.2.1. Isomère 9b : 60 % ; Huile ; SM (FAB + ): 341 [M+H] +
1
RMN H (CDCl3) δ : 0.80-0.95(m,6H,2CH3), 1.00-1.30(m,8H,4CH2), 1.72 (m,2H,CH2),
2.70(m,2H,CH2), 4.22-4.85(m,4H,CH2N+CH20), 7.31-7.92 (m, 6H,C6H5+Htriaz).
9.2.2. Isomère 9b’ : 40 % ; Huile ; SM(FAB + ): 341 [M+H] +
RMN 1 H (CDCl3) δ : 0.78-0.90 (m, 6H, 2CH3), 0.97-1.27 (m, 8H, 4CH2), 1.70 (m, 2H, CH2), 2.68
(m, 2H, CH2), 4.15-4.80 (m, 4H, CH2N + CH2O), 7.29-7.90 (m, 6H, C6H5+Htriaz).
10. Synthèse des glycosyl β-aminoalcools 10a, 10a’, 10b et 10b’ :
Après ouverture des oxazolines, le couplage des aminoalcools obtenus avec l’acide 1, dérivé
du galactopyranose protégé, est réalisé selon la méthode décrite par Castro [3].
10.1. Isomère 10a : Rdt. : 75% ; Huile ; SM(FAB + ): 567 [M+H] +
RMN 1 H (CDCl3) δ : 0.85-0.95(m, 6H, 2CH3), 1.20-1.70(m, 30H, 4CH3 + 9CH2), 2.70 (m, 2H,
CH2), 3.45-3.80 (m, 2H, CH2O), 4.30-4.90 (m, 7H, H2-H5sucre + CH2N + OH), 5.60(m, 1H, H1sucre),
6.60-6.75(2s,1H,NH) , 7.50-7.55(2s,1H,Htriaz)
10.2. Isomère 10a’ : Rdt. :72% ; Huile ; SM(FAB + ): 567 [M+H] +
RMN 1 H (CDCl3) δ: 0.85-0.95(m,6H,2CH3), 1.20-1.70(m,30H,4CH3+9CH2), 2.70(m,2H,CH2), 3.55-
3.85(m,2H,CH2O), 4.20-4.80(m,7H,H2-H5sucre+ CH2N + OH), 5.63(m,1H,H1sucre), 6.70-7.00(2s, 1H,
NH), 7.40-7.50(2s, 1H, Htriaz)
53

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10.3. Isomère 10b : Rdt. : 78% ; Huile ; SM(FAB + ): 511 [M+H] +
RMN 1 H (CDCl3) δ : 0.82-0.93(m, 6H, 2CH3),1.15-1.70 (m, 20H, 4CH3 + 4CH2), 2.60 (m, 2H,
CH2), 3.40-3.80(m, 2H, CH2O), 4.15-4.90(m, 7H, H2-H5sucre+ CH2N + OH), 5.55 (m, 1H, H1sucre),
6.50-6.70 (2s, 1H, NH), 7.50-7.60 (2s, 1H, Htriaz)
10.4. Isomère 10b’ : Rdt. : 74% ; Huile ; SM(FAB + ): 511 [M+H] +
RMN 1 H (CDCl3) δ: 0.82-0.93(m, 6H, 2CH3), 1.15-1.70(m, 20H, 4CH3 + 4CH2), 2.60(m, 2H, CH2),
3.40-3.70(m, 2H, CH2O), 4.15-4.70(m, 7H,H2-H5sucre+ CH2N + OH), 5.55(m, 1H, H1sucre), 6.62-
6.81(2s, 1H, NH), 7.20-7.42(2s, 1H, Htriaz)
Références bibliographiques
[1] a) S. Achamlale, A. Elachqar, A. El Hallaoui, S. El Hajji, M.L. Roumestant, Ph. Viallefont,
Aminoacids, 1997, 12, 257 et 1999, 17, 149. b) F. Zaïd, S.El Hajji, A.El Hallaoui, A. Elachqar,
A. Kerbal, M.L. Roumestant, Ph. Viallefont, Prep. Biochem. & Biotechnol., 1998, 28, 137.
[2] R.S. Tipson, Methods Carbohydr. Chem., 1963, 2, 246.
[3] B. Castro, J. Dormy, G. Evin,C.Selve, Tetrahedron Lett., 1975, 14, 1219.
[4] W. Steglich, R. Kober, Liebigs Ann. Chem., 1983, 4, 599.
[5] a) G. L’Abbe, Chem. Rev., 1969, 345. b) R. Butler, Can. J. Chem., 1973, 51, 2315.
[6] J. H. Billman, E. E. Parker, J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 1069.
[7] F. Zaïd, S. Elhajji, A. El Hallaoui, A. Elachqar, A. Alami, M.L. Roumestant, Ph. Viallefont,
Prep. Biochem. & Biotechnol., 1998, 28, 155.
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J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
SYNTHESE DE NOUVEAUX SYSTEMES HETEROCYCLIQUES
A PARTIR DES 1,5-BENZODIAZEPINES
Khadija Nabih, a Abdesselam Baouid, a Aissa Hasnaoui a* et Philippe Compain b
a- Laboratoire de Chimie des Substances Naturelles et des Hétérocycles, Département de Chimie, Faculté des
Sciences-Semlalia, BP 2390, Université Cadi Ayyad, Marrakech, Maroc.
b- Institut de Chimie Organique et Analytique, CNRS - Université d’Orléans, BP 6759, 45067 Orléans, France.
(Reçu le 10 Juin 2002, accepté le 25 Novembre 2002)
RESUME : Nous décrivons ici une synthèse en une seule étape des bis-[1,2,4-triazolo][4,3-a : 3',4'd][1,5]
benzodiazépines par cycloaddition dipolaires-1,3 complètement régiosélectives des N-aryl-
C-éthoxycarbonylnitrilimines avec les 2,4-diméthyl-3H-1,5-benzodiazépines. Les structures ont été
élucidées par les méthodes spectrales.
Mots Clés : Cycloaddition dipolaires-1,3 / nitrilimines / benzodiazépines / régiosélectives.
ABSTRACT : We report here a one-step synthesis of new bis-[1,2,4-triazolo][4,3-a : 3',4'-d][1,5]
benzodiazepines by way of completely regioselective 1,3-dipolar cycloaddition of N-aryl-Cethoxycarbonylnitrilimines
to 2,4-dimethyl-3H-1,5-benzodiazepines. The structures were elucidated
by spectral methods.
Keywords : 1,3-dipolaire cycloaddition / nitrilimines / benzodiazepines / regioselectives
Un grand nombre de benzodiazépines et de leurs dérivés révèlent des activités biologiques et
pharmacologiques très intéressantes [1-3]. De plus, il a été montré que l'introduction d'un ou de
nouveaux hétérocycles pentagonaux sur les différentes positions du cycle diazépinique accroît
notablement l'activité biologique[4,5]. Dans cet objectif, notre équipe de recherche [6-10] s’est
intéressée à la synthèse de nouveaux systèmes hétérocycliques à partir des 1,4-benzodiazépines et
1,5-benzodiazépines via des réactions de cycloaddition dipolaires-1,3 des nitrilimines.
Développant notre axe de recherche, les réactions de cycloaddition dipolaires-1,3 que nous
avons effectuées, ont été réalisées par condensation des N-aryl-C-éthoxycarbonylnitrilimines avec
les 2,4-diméthyl-3H-1,5-benzodiazépines 1a-b [11]. Notons que ces dernières possèdent deux sites
dipolarophiles carbone-azote identiques 1a ou différents 1b selon la nature du groupement R en
position 7 de la benzodiazépine 1.
En effet, ces réactions de cycloaddition ont été réalisées à partir de la condensation de la 1,5benzodiazépine
1 avec les N-aryl-C-éthoxycarbonylnitrilimines générées, in-situ, par
déshydrobromation de leurs précurseurs correspondants les N-arylhydrazono-α-bromoglyoxylates
d'éthyle 2 [12] en présence de la triéthylamine, à température ambiante (schéma). Dans tous les cas,
un seul type de cycloadduit 3 est obtenu avec un bon rendement. Il résulte d'une double
condensation simultanée du dipôle avec les deux sites dipolarophiles carbone-azote de la
benzodiazépine. Ces réactions de cycloaddition dipolaires-1,3 sont totalement régiosélectives car le
sens de l’attaque du dipôle est unique (l’hétéroatome du dipôle est fixé sur le carbone du site
dipolarophile C=N de 1).
55

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
Signalons aussi que quelle que soit la quantité du dipôle utilisée aucun monocycloadduit,
résultant de l'addition du dipôle sur l'une des deux doubles liaisons C=N, n'a été obtenu. Ceci montre
bien que les deux sites dipolarophiles C=N des composés 1 sont réactifs vis-à-vis des N-aryl-Céthoxycarbonylnitrilimines
utilisées.
R
7
N
1
5
N
1a : R = H
1b : R = CH 3
CH 3
+
CH 3
X
N N
H
C CO 2Et
Br
2a : X = CH 3
2b : X = Cl
2c : X = NO 2
Schéma
56
Et 3N
C 6H 6
10
R
EtO 2C
EtO 2C
1 N
N
N
3a
4a
N
6 N
N
CH 3
CH 3
3a : R = H , X = CH 3
3b : R = H , X = Cl
3c : R = H , X = NO 2
3d : R = X = CH 3
3e : R = CH 3 , X = Cl
3f : R = CH 3 , X = NO 2
Après purification par une chromatographie sur colonne de gel de silice, les structures des
cycloadduits isolés ont été déterminées à partir des données spectrales de RMN 1 H, NOESY, 13 C et
spectroscopie de masse (tableau).
La spectroscopie de masse des adduits 3 présentent principalement le pic de l'ion moléculaire
correspondant à une double condensation. De même, l'absence des deux doubles liaisons carboneazote
dans les adduits 3 est particulièrement attestée par les spectres de RMN 13 C par la présence
d'un ou deux singulets de faible intensité attribués aux carbones sp 3 en position 3a et 4a de 3 à
environ 88 ppm. Ceci confirme bien le sens d'addition du dipôle puisque les valeurs attendues pour
les régioisomères se situent vers 50 ppm [13]. Ces résultats sont en bon accord avec ceux observés
en série des 1,2-diazépines par Aversa et al. [14].
Tableau : Caractéristiques des cycloadduits 3
R
2
H
H
H
CH3
CH3
Précurseur Produit 3 Rt (%)
2a
2b
2c
2a
2b
3a
3b
3c
3d
3e
45
50
65
88
60
F (°C)
(éthanol)
148-150
180-181
288-290
175-177
187-189
Masse : m/z (%)
580 (M + , 100%)
621 (M + , 100%)
642 (M + , 90%)
595 ([M+H] + , 100%)
635 (M + , 100%)
X
X

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CH3 2c 3f 70 282-283 657 ([M+H] + , 28%)
Ces réactions de cycloaddition avec les 1,5-benzodiazépines 1a-b sont complètement
diastéréospécifiques en donnant des stéréoisomères trans. En effet dans le cas des systèmes
hétérocycliques 3a-c, les isomères trans obtenus ont un axe de symétrie C2, de sorte que les protons
du groupement méthylène en position 4 soient équivalents. Ils résonnent comme un singulet. Pour
les dérivés benzodiazépiniques dissymétriques 3d-f, l’irradiation des groupements méthyles en
position 3a et 4a a mis en valeur l’intensité des deux protons en position 4 qui résonnent sous forme
d’un système AB classique alors que la stéréochimie cis du composé 3 exigerait que les deux
groupes méthyliques puissent probablement produire l’effet NOE uniquement sur l’un des deux
protons géminaux du groupe méthylène adjacent. Par conséquent, la stéréochimie relative des deux
groupes méthyles en position 3a et 4a des cycloadduits 3 est trans.
Par ces réactions de cycloaddition dipolaires-1,3 des N-aryl-C-éhoxycarbonylnitrilimines avec
les 1,5-benzodiazépines 1, nous avons synthétisé de nouveaux composés hétérocycliques ayant des
structures homologues à des molécules biologiquement actives. De même, nous avons constaté que
ces réactions sont totalement régiosélectives puisque le sens d'addition du dipôle est unique et non
périsélectives car les deux sites dipolarophiles carbone-azote de 1 sont affectés par le dipôle
montrant que ces deux centres possèdent des réactivités voisines. De même, ces réactions sont
complètement diastéréospécifiques.
Partie Expérimentale
Les points de fusion non corrigés ont été pris en tube capillaire sur un appareil Buchi 510. Les
spectres de RMN (250 ou 125 MHz) ont été enregistrés dans le deutériochloroforme sur les
appareils Bruker WP 200, Bruker AC 250. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm par
rapport au TMS pris comme référence interne. Les spectres de masse ont été réalisés sur un
spectromètre de masse Jeol JMS DX 300. L’évolution des réactions est suivie par chromatographie
sur couche mince sur des feuilles d’aluminum recouvertes de gel de silice Merk 60F254. La
révélation est réalisée sous la lampe ultraviolet à 254 nm. Les produits formés au cours de ce travail
ont été isolés par chromatographie sur colonne de gel de silices Merk 63-200 µ avec des mélanges
acétate d’éthyle/hexane de proportions variables.
Procédure générale pour la preparation des cycloadduits 3a-f
A une solution de 0.5 g (2.9 mmoles) de la 1,5-benzodiazépine 1 et 1.4 g (4.6 mmoles) de la
N-arylhydrazono-α-bromoglyoxylate d'éthyle 2 dans 30 ml de benzène, on ajoute lentement et sous
agitation à température ambiante une solution de 0.9 ml (6 mmoles) de triéthylamine contenue dans
10 ml de benzène. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant deux jours.
Après l’extraction du mélange réactionnel avec 25 ml d’eau distillée, séchage sur sulfate de
magnésium anhydre et concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est chromatographié sur
colonne de gel de silice avec un gradient d’éluant hexane-acétate d’éthyle. Le produit purifié est
recristallisé dans l’éthanol.
57

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
Pour X = CH3 et R = H on a isolé :
1,7-diéthoxycarbonyl-3a,4a-diméthyl-3,5-di p-tolyl-3a,4a,8,13-tétrahydro-4H-bis[1,2,4triazolo][4,3-a
: 3',4'-d] [1,5] benzodiazépine : 3a
RMN 1 H (CDCl3) : δ = 1.26 (t, 6H, 2CH3-CH2-O), 1.74 (s, 6H, CH3-C-3a, CH3-C-4a), 2.29 (s, 6H,
2CH3-Ar), 2.88 (s, 2H, CH2-4), 4.31 (m, 4H, 2CH3-CH2-O), 6.87-7.25 (m, 12H, H-Ar). RMN 13 C
(CDCl3) : δ = 14.05 (2CH3-CH2-O), 20.72 (2CH3-Ar), 24.14 (CH3-C-3a, CH3-C-4a), 44.01 (CH2-4),
61.92 (2CH3-CH2-O), 88.50 (C-3a, C-4a), 158.52 (2CO2Et). SM (IE): m/z = 580 (M + , 100%).
Pour X = Cl et R = H on a isolé :
3,5-di p-chlorophényl-1,7-diéthoxycarbonyl-3a,4a-diméthyl-3a,4a,8,13-tétrahydro-4Hbis[1,2,4-triazolo][4,3-a
: 3',4'-d][1,5]benzodiazépine : 3b
RMN 1 H (CDCl3) : δ = 1.25 (t, 6H, 2CH3-CH2-O), 1.80 (s, 6H, CH3-C-3a, CH3-C-4a), 2.8 (s, 2H,
CH2-4), 4.25 (m, 4H, 2CH3-CH2-O), 6.75-7.2 (m, 12H, H-Ar). RMN 13 C (CDCl3) : δ = 14.40
(2CH3-CH2-O), 25.07 (CH3-C-3a, CH3-C-4a), 44.30 (CH2-4), 62.62 (2CH3-CH2-O), 88.57 (C-3a, C-
4a), 158.65 (2CO2Et). SM (IE) : m/z = 621 (M + , 100%).
Pour X = NO2 et R = H on a isolé :
1,7-diéthoxycarbonyl-3a,4a-diméthyl-3,5-di p-nitrophényl-3a,4a,8,13-tétrahydro-4H-bis[1,2,4triazolo][4,3-a
: 3',4'-d][1,5]benzodiazépine : 3c
RMN 1 H (CDCl3) : δ = 1.30 (t, 6H, 2CH3-CH2-O), 2.15 (s, 6H, CH3-C-3a, CH3-C-4a), 3.00 (s, 2H,
CH2-4), 4.30 (m, 4H, 2CH3-CH2-O), 6.75-8.00 (m, 12H, H-Ar). RMN 13 C (CDCl3) : δ = 14.38
(2CH3-CH2-O), 26.02 (CH3-C-3a, CH3-C-4a), 46.67 (CH2-4), 63.36 (2CH3-CH2-O), 88.04 (C-3a, C-
4a), 158.34 (2CO2Et). SM (IE) : m/z = 642 (M + , 90%), 263 (100%).
Pour X = R = CH3 on a isolé :
1,7-diéthoxycarbonyl-3a,4a,10-triméthyl-3,5-dip-tolyl-3a,4a,8,13-tétrahydro-4H-bis[1,2,4triazolo][4,3-a
: 3',4'-d][1,5]benzodiazépine : 3d
RMN 1 H (CDCl3) : δ = 1.25 (t, 6H, 2CH3-CH2-O), 1.72 (s, 6H, CH3-C-3a, CH3-C-4a), 2.28 (s, 9H,
3CH3-Ar), 2.77, 2.95 (2d, 2H, CH2-4), 4.31 (m, 4H, 2CH3-CH2-O), 6.64-7.26 (m, 11H, H-Ar). RMN
13 C (CDCl3) : δ = 14.16 (2CH3-CH2-O), 20.77, 20.82, 21.13 (3CH3-Ar), 23.89, 24.45 (CH3-C-3a,
CH3-C-4a), 44.04 (CH2-4), 61.97 (2CH3-CH2-O), 88.25, 88.60 (C-3a, C-4a), 158.59, 158.76
(2CO2Et).
SM (IE) : m/z = 595 ([M+H] + , 100%).
Pour X = Cl et R = CH3 on a isolé :
3,5-dip-chlorophényl-1,7-diéthoxycarbonyl-3a,4a,10-triméthyl-3a,4a,8,13-tétrahydro-4Hbis[1,2,4-triazolo][4,3-a
: 3',4'-d][1,5]benzodiazépine : 3e
RMN 1 H (CDCl3) : δ = 1.31 (t, 6H, 2CH3-CH2-O), 1.83 (s, 6H, CH3-C-3a, CH3-C-4a) 2.29 (s, 3H,
CH3-Ar), 2.77, 2.91 (2d, 2H, CH2-4), 4.31 (m, 4H, 2CH3-CH2-O), 6.62-7.26 (m, 11H, H-Ar). RMN
13 C (CDCl3) : δ = 14.08 (2CH3-CH2-O), 21.06 (CH3-Ar), 24.40, 24.95 (CH3-C-3a, CH3-C-4a), 43.91
(CH2-4), 62.21 (2CH3-CH2-O), 87.92, 88.23 (C-3a, C-4a), 158.30, 158.43 (2CO2Et).
SM (IE) : m/z = 635 (M + , 100%).
Pour X = NO2 et R = CH3 on a isolé :
1,7-diéthoxycarbonyl-3a,4a,10-triméthyl-3,5-dip-nitrophényl-3a,4a,8,13-tétrahydro-4Hbis[1,2,4-triazolo][4,3-a
: 3',4'-d][1,5]benzodiazépine : 3f
58

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
RMN 1 H (CDCl3) : δ = 1.37 (t, 6H, 2CH3-CH2-O), 2.20 (s, 6H, CH3-C-3a, CH3-C-4a) 2.30 (s, 3H,
CH3-Ar), 3.08, 3.16 (2d, 2H, CH2-4), 3.70 (m, 4H, 2CH3-CH2-O), 6.70-8.13 (m, 11H, H-Ar) RMN
13 C (CDCl3) : δ = 14.12 (2CH3-CH2-O), 21.05 (CH3-Ar), 25.60, 25.67 (CH3-C-3a, CH3-C-4a), 46.38
(CH2-4), 63.02 (2CH3-CH2-O), 87.58, 87.66 (C-3a, C-4a), 158.15, 158.16 (2CO2Et).
SM (IE) : m/z = 657 ([M+H] + , 28%), 210 (100%).
Références bibliographiques
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[5] N.P. Peet, S. Sunder, J. Heterocycl. Chem., 1977, 14, 561.
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1998, 28 (22), 4221.
[7] A. Baouid, A. Benharref, A. Hasnaoui, J.-P. Lavergne, Bull. Soc. Chim. Belg., 1994, 103 (12),
743.
[8] M. Essaber, A. Baouid, A. Hasnaoui, A. Benharref, J.-P. Lavergne, Synth. Commun., 1998, 28
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[10] S. El Hazazi, A. Baouid, A. Hasnaoui, M. Pierrot, Acta Cryst., 2000, C56, e457.
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Mendoza, Magn. Reson. Chem., 1988, 26, 134.
[14] M.C. Aversa, P. Bonaccorsi, P. Giannetto, D.A. Leigh, J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 1619.
59

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
NOUVEAU REARRANGEMENT DE
N-ACYL-2,2-DIMETHYLAZIRIDINES SUR GEL DE SILICE
Néji BESBES *a , Patrick PALE b
a- Laboratoire de Chimie Théorique, Département de Chimie, Faculté des Sciences de Monastir,
Université du Centre, Avenue de l’Environnement, 5019, Monastir, Tunisie. e-mail :
besbesneji@yahoo.fr
b- Laboratoire de Synthèse et Réactivité Organique, (UMR 7123 CNRS) Institut Le Bel, Université
Louis Pasteur, 4 rue Blaise Pascal, F-67000, Strasbourg, France. e-mail : ppale@chimie.u-strasbg.fr
(Reçu le 30 Septembre 2002, accepté le 30 Novembre 2002)
Résumé : Le gel de silice se comporte comme acide de Lewis vis-à-vis de N-acyl-2,2diméthylaziridines
1. Dans ces conditions, 1 se fragmente en l’ylure d’oxaméthine 1’ le plus stable
qui se transforme ensuite en N-méthallylamides 2, oxazolines 3 et amidoalcools 4.
Mots clés: N-acylaziridines / amidoalcools / gel de silice / méthallylamides / oxazolines /
réarrangement / ylures d'oxaméthines.
Abstract : In the presence of silica gel, N-acyl-2,2-dimethylaziridines 1 rearranged to
methallylamides 2, oxazolines 3 and amidoalcohols 4. Silica acted as a Lewis acid leading to the
most stable oxamethine ylide 1’ which envolved into a mixture of. 2, 3 and 4.
Key words : N-acylaziridines / amidoalcohols / silica gel / N-methallylamides / oxazolines /
rearrangement / oxamethine ylide.
1. Introduction
Manfredini [1] a constaté que certains β-amino-β-cétoesters se réarrangaient en présence de
silice en β-oxoacrylates. De façon intéressante, le sous-produit libérée, la pyrrolidine, est retenue sur
le gel de silice utilisé dans cette réaction. D’autre part, Reliquet [2] a montré que les des dérivés Ndiméthylaminothiazines
étaient instables dans des conditions similaires et se transformaient, après
départ de diméthylamine, en un mélange d'hétérocycles isomères (Schéma 1). Ces auteurs n’ont pas
expliqué le rôle du gel de silice sur le déroulement de ces réactions de réarrangement d’hétérocycles.
Ar
R
O
S
N
N
CH 3
H
N
H
CH 3
COOEt
COOCH 3
gel de silice
-
N
H
gel de silice
H N
CH 3
CH 3
R
Ar
O
60
S
N
Schéma 1
COOEt
COOCH 3
+
ArCH 2
N
S
COOCH 3

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
2. Résultats et discussion
Compte tenu de la pyramidalisation des atomes d’azote dans les N-acylaziridines, ceux-ci
disposent d’un doublet libre pas ou peu conjugué avec le système carbonyle adjacent favorisant ainsi
la libre rotation autour de la liaison N-CO [3]. Récemment, nous avons transformé des Nacylaziridines
en oxazolines par action de l’acide sulfurique concentré [4] selon un mécanisme qui
fait intervenir un intermédiaire aziridinium [5]. Ces oxazolines sont aussi obtenus par action de
AlCl3, AlBr3 et BF3 [6]. L'isomérisation en un mélange d’amides et d’oxazolines a été aussi réalisée
lors de l’utilisation de complexes organométalliques, tel que Cu(Otf)2, Zn(OTf)2 ,LiN3, NaCN [7].
L'ouverture de N-acylaziridines assistée par ces derniers acides de Lewis conduit au carbocation le
plus stable qui se cyclise en oxazoline ou subit l’attaque du nucléophile présent dans le milieu pour
former l’amide correspondant [7].
Vu que l’atome de silicium possède une orbitale 3d vacante et pourrait jouer le rôle d’acide de
Lewis, il nous a paru intéressant d'explorer le comportement de N-acyl-2,2-diméthylaziridines sur
gel de silice. Ces hétérocycles azotés sont en effet susceptibles de se réarranger en Nméthallylamides
et/ou oxazolines dans diverses conditions [8].
Suite à nos travaux réalisés sur la réactivité de N-acylaziridines et compte tenu des résultats de la
littérature, nous avons traité les composés 1a,b,c par le gel de silice commercial de type Merck dans
l’éther anhydre à température ambiante pendant 3 jours. Ces aziridines se sont avérées suffisamment
réactives pour se fragmenter et se réarranger dans ces conditions très douces. Outre la formation des
isomères prévisibles 2 a,b,c et 3 a,b,c, on observe la formation de produits d'hydratation et
d'ouverture, les composés 4 a,b,c (Tableau 1).
Tableau 1 : Transformation de N-acyl-2,2-diméthylaziridines 1 sur gel de silice en composés 2-4
R
N
1
O
Me
Me
gel de silice
t° amb., 3 j
HN
R
O
61
Me
CH 2
N
R
2 3
O
Me
Me
+ +
H N
R
4
OH
Me
Entrées Aziridines Méthallylamides 2 Oxazolines 3 Amidoalcools 4
1
1a
15%
23%
62%
2
1b
62%
23%
15%
3
1c
40%
43%
17%
Ces produits 2-4 sont identifiés sans ambiguïté par comparaison de leurs spectres IR et de
RMN 1 H par rapport aux produits authentiques préparés soit par action de l’acide sulfurique
concentré [4], l’iodure de sodium [9], l’eau en milieu neutre [10] ou par thermolyse [11] sur les
aziridines 1 a,b,c. Cependant, nous avons remarqué que la N-benzoyl-2,2-diméthyl-3phénylaziridine
1d est stable vis-à-vis de ce réactif dans les mêmes conditions expérimentales
précédemment utilisées. Il est à noter que cette aziridine 1d ne réagit non plus dans d'autres
O
Me

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
conditions douces [9,10]. La stabilité particulière de cette aziridine pourrait être dûe à sa
conformation [12].
Ces produits 2-4 résultent tous de l’ouverture régiospécifique de l’hétérocycle du côté du
carbone le plus substitué CMe2. Leur obtention peut aisément s'interpréter par un mécanisme ionique
(Schéma 2). Ainsi, le doublet libre de l’azote pyramidal pourrait interagir avec une orbitale 3d
vacante d'un atome de silicium d'un groupe silanol ou siloxy de la surface du gel de silice. La
coupure hétérolytique de la liaison N-CMe2 conduirait alors à un ylure d’oxaméthine 1’ adsorbé ou
non sur la silice. Cet intermédiaire subirait alors soit : (a) un transfert de proton conduisant au Nméthallylamide
2, soit (b) une cyclisation intramoléculaire amenant à l’oxazoline 3, ou encore (c)
l’attaque d’eau physisorbée [13] sur la silice ou l'attaque d'un silanol de surface [14] pour conduire à
l’amidoalcool 4 (Schéma 2).
R
N
.
1
O
O
Si
O
O
O
Si
O
O O
R
O
62
H H
+
+ O
N
R
+
O
N
- Si
- O
N
O
Si O -nSiO - H
2
O
O
.
O
O
Si
O
O
Si R
O O O
1'
O O
. ..
.
.. .
Schéma 2
3. Conclusion
La silice, jouant le rôle d’un acide de Lewis, conduirait à un ylure d’oxaméthine dans le
réarrangement de N-acylaziridines 1 en ses dérivés 2-4. Suite à ses résultats positifs, nous avons
décidé d’approfondir cette étude en utilisant dans nos prochains travaux d’autres aziridines
diversement substituées en utilisant de la silice active.
Notes et Références
[1] S. Manfredini, D. Simoni, V. Zanirato, A. Casolari, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 3997.
[2] N. Besbes, A. Reliquet, F. Reliquet, J. C. Meslin, Phosphorus, Sulfur, and silicon, 1993, 79,
123.
[3] a) G. V. Shustov, G. K. Kadorkina, S. V. Varlamov, A. V. Kachanov, R. G. Kostyanovsky, A.
Rauk, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1616 ; b) S. J., Cho, C. Cui, J. Y. Lee, J. K. Park, S. B.
Suh, J. Park, B. H. Kim, K. S. Kim, J. Org. Chem. 1997, 62, 4068.
[4] N. Besbes, Bull. Pol. Ac. Sc. Chem., 2001, 49 (4), 313.
[5] a) C. U. Pittman Jr., S. P. McManus, J. Org. Chem., 1970, 35, 1187 ; b) S. P. McManus, R. A.
Hearn et C. V. Pitman, J. Org. Chem., 1976, 41, 1895.
O
a
b
c
HN
R
N
HN
R
2
R
3
O
O
O
4
OH

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
[6] a) H. W. Heine, Z. Protoctor, J. Org. Chem., 1958, 23, 1554 ; b) T. Mall, B. Buchholz, H.
Stamm, Arch. Pharm. (Weinheim), 1994, 327, 377 ; c) G. Cardillo, L. Gentilluci, A. Tolomelli,
Chem. Commun., 1999, 167.
[7] a) J. Legters, J. G. H. Willems, L. Thijis, B. Zwanenburg, Rec. Trav. Chem. Pays-Bas, 1992,
111, 59 ; b) P. Wipf, P. C. fritch J. Org. Chem., 1994, 59, 4875 ; c) D. Tanner, L. Tadenborg,
A. Almario, I. Pettersson, I. Csöregh, N. M. Kelly, P. G. Adersson, T. Högberg, Tetrahedron,
1997, 53, 4857 ; d) D. Ferraris, C. Cox, T. Lectka, J. Org. Chem., 1998, 63, 4568.
[8] N. Besbes, 2 ème colloque Trans-Méditerranéen de Chimie Hétérocyclique, 20-24 Juin 2002,
Bari, Italie.
[9] a) N. Besbes, Egypt. J. Chem., 1997, 40 (5), 395 ; b) N. Besbes, Tetrahedron Lett., 1998, 39
(24), 4275.
[10] N. Besbes, Tetrahedron Lett., 1999, 40 (31), 6569.
[11] N. Besbes, 1 ères Journées Franco-Tunisiennes de Chimie Organique, 10-13 Avril 2000,
Hammamet, Tunisie.
[12] N. Besbes, J. Soc. Alger. Chim., 1997, 7 (2), 313.
[13] Nous remercions vivement le Chercheur Taha Gerfel et le professeur Amor JOUINI du
Laboratoire de Chimie des Solides de la Faculté des Sciences qui ont déterminé la quantité
l’eau physisorbée (SiO2 , 4,69 H2O) dans le gel de silice MERCK 60, N° 7734 (40-60 μ, 230-
400 mech) par chauffage dans le four de type CARBOLITE pendant 2 heures à 150°C.
[14] J. Tranchant, Manuel pratique de chromatographie en phase gazeuse, Masson, Paris, 1995, pp.
444.
63

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
UNUSUAL PYRANOSIDIC RING OPENING OF A 2,3-CYCLOPROPANYL
CARBOHYDRATE : A FORMAL ENANTIOSPECIFIC SYNTHESIS OF
TRANS CHRYSANTHEMIC ACID
S. Kasri a , N. Ben Larbi a , A. Kerbal a
Y. Chapleur b and B. Gross b
a-Laboratoire de Chimie Organique. Université Sidi mohamed Ben Abdellah,
Faculté des Sciences dhar El MahrazB.P. : 1796-(Fes-Atlas)
b-Laboratoire de Chimie Organique 3, associé au CNRS
Université de Nancy I.B.P. 239, F-54506 Vandoeuvre-les-Nancy (France)
(Reçu le 30 Septembre 2002, accepté le 30 Novembre 2002)
Abstract : Dichlorocyclopropanation of compound 2 under phase transfer catalysis conditions,
followed by extensive methylation with dimethylcopper lithium led to a useful chiral intermediate in
the chrysanthemic acid synthesis through unusual pyranosidic ring opening.
Keywords : cyclopropane / organocopper / acetal / chrysanthemic acid.
Résumé : Dichlorocyclopropanation du composé 2 sous les conditions de catalyse par transfert de
phase, suivie de méthylation avec le diméthylcuprate de lithium, mène à un précurseur chiral utile
pour la synthèse de l’acide chrysanthémique à travers une ouverture inattendue du cycle
pyranosidique.
Mots clés : cyclopropane / organocuivre / acetale / acide chrysanthemique.
1. Introduction
Chrysanthemic acid 1 is one of the most important intermediates in the synthesis of
deltametrine [1,2] and pyrethrines [3], which were now widely used in pest control [4]. The
economical importance of these compounds prompted numerous research. Amongst them, the
synthesis of optically pure chrysanthemic acid remains an interesting target.
Taking advantage of our work on phase transfer catalysis in carbohydrate chemistry [5], which
is well suited for the synthesis of dichlorocyclopropanes [6], we devised a new route to
enantiomericaly pure trans chrysanthemic acid. Thus, we describe here a new acces to aldehyde 5
(schema 1), an intermediate of Fraser-Reid’s synthesis [7], which seems to proceed via an urusual
pyranosidic ring opening.
HO 2 C
Me Me
1
64
Me
CO 2 H

J.MAR.CHIM.HETEROCYCL. Volume 1, N° 1 Décembre 2002
2. Results and discussion
We started the synthesis of 5 from the olefin 2 [8] which was obtained in three steps from Omethyl-α-D-glucopyranoside.
Cyclopropanation of the double bond under phase transfer catalysis
conditions occurred to give the expected dichlorocyclopropane 3 as a single isomer. Obviously,
cyclopropanation occurred only at the less hindered β face of the bicyclic system. Although
dimethylation of dihalocyclopropane is well documented [9], This crucial step was confidently
examined. Thus, compound 3 was treated with excess of dimethylcopper lithium to give a mixture
of two readily separable products 4 and 5 in 31 and 52 % yield respectively (schema 1). The
structure of 5 was confirmed by a direct comparison of its data with those reported in the literature 7 .
Whereas the structure of 4 was established on the basis of its spectroscopic data [10].
This particularly short sequence allows the preparation of the aldehyde 5 with the correct trans
stereochemistry of chrysanthemic acid. An alternate mechanism must be devised to account for the
formation of cyclopropane 4 and the aldehyde 5 (schema 2).
Ph
O
O
i
Ph
O
O
Cl Cl
ii
Ph
O
OH
Me Me + Ph
O
OH
Me Me
O
OMe
O OMe
O
O
2 3 4
Me
5 CHO
3
i : CHCl
2
, NaOH / H O 50 %, BTEACl, rt, 73 %
ii : Me2 CuLi (10eq.), ether, 0°C
Schema 1
It’s very probale that the dimethylation of 3 occured first to give the expected gem
dimethylcyclopropane 6. The dimethylcopper lithium react with 6 as alkali and as a nucleophile. So,
the formation of 5 may be accounted by proton abstraction at C-2 followed by elimination of the
oxygen ring to lead to the enol ether 7 (a). The hydrolyse of 7 gave the stable trans isomer 5.
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Ph
Ph
O
O
3
6
O
O
O
Me Me
O
Cl Cl
i : (CH3)2CuLi
b
OMe
H
i
- i
Me
a
OMe
a
b
i
Ph
8
Ph
O
O Me
Me Me
O
H
66
7
O
Me -
Schema 2
O
O
OH
Me Me
H2O Ph
OH
Me Me
OMe
i
Ph
4
O
O
5
OH
Me Me
Also, the formation of 4 can be explained as previously described. One may imagine a direct
substitution of the acetal group 11 , activated by the cyclopropane ring, to give the corresponding Cglycosidic
8 (b) which could also undergo proton abstraction at C-2 followed by pyranosidic ring
opening. However, a substitution reaction on the vinylether 7 by dimethylcopper lithium cannot be
excluded. If it was the case, the use of large excess of dimethylcopper lithium might give rise to the
formation of only 4. This proved to be the case but compound 4 was isolated in only 47% yield. All
these results could be explained by the strain resulting from the presence of a fused pyranosidecyclopropane
ring system which is released in the opening reaction. As seen from molecular models,
the C-H bond at C-2 and the C-1, O-1 bond assume a nearly trans antiperiplanar geometry required
for the elimination. Thus, in this particular case, proton abstraction at C-2 gave rise to β-elimination
of the ring oxygen rather than the aglycon oxygen.
3. Experimental.
3.1. Methyl-4,6-O-benzylidene-2,3-dideoxy-2,3-C-(dichloromethylene)-α-Dmannopyranoside
: 3
To a solution of olefin 2 (720 mg) and benzyltriethyl ammonium chloride (1% molar) in
chloroform (10 ml) was added dropwise 50% aqueous solution of sodium hydroxide (10 ml) at 0°C
with vigourous stirring. After 30 min, the cooling bath was removed and the stirring was continued
until the reaction was finished. Water (15 ml) was added to mixture and conventional extractive
work-up with dichloromethane to give the dichlorocyclopropane 3 (700 mg); yield = 73%; mp =
140°C; 1 H NMR δ (CDCl3) 7.39 (m, 5H, Ph) ; 4.81(s, 1H, H-1); 5.62 (s, 1H, Ph-CH) ; 4.32 (dd, 1H,
J3,4 = 2,5 Hz, H-4) ; 3.71(m, 2H, H-6, H-6’) ; 3.64 (m, 1H, H-5) ; 3.42 (s, 3H, OMe) ; 2.34 (dd, 1H,
J2,3 = 11,2 Hz, J3,4 = 2,5 Hz, H-3); 1.89 (d, 1H, J2,3 = 11,2 Hz, H-2).
To conclude, we have demonstrated that the dichlorocyclopropanation-methylation sequence
is appropriate to synthesis the chiral aldehyde 5. It proceeded in modest yield from a available olefin
2. Because aldehyde 5 has been transformed into chrysanthemic acid, this constitut a formal
synthesis of this compound. Then we have proposed a mechanism based on an unusual pyranosidic
ring opening.
H 2 O
O
Me
CHO

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3.2. 5,7-O-benzylidene-1,2,3,4-tetradeoxy-3,4-C-isopropylidene-D-gluco-hept-2-ene : 4 and
4,6-O-benzylidene -2,3-dideoxy-2-3-C-isopropylidene-aldehydo-D-glucose : 5
To stirred suspension of copper iodide (3.7 g) in dry ether (15 ml), at 0°C was added 20 ml of
methyllithium. Then a solution of the dichlorocyclopropane 3 (500 mg, 1.5 mmol) in ether was
added. After being stirred for 14 h at room temperature under nitrogen atmosphere, the reaction
mixture was diluted and extracted with ether. The organic phase was wasched with water, dried and
evaporated to dryness left a residue which was chromatographed on column of silica gel to yield 4
as the major product and 5 as the minor product.
3.2.1.1 Product 4 :
yield 48% ; [α]D = -86,88° (c = 0.62, CHCl3), 1 H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) : 1.18 (s, 3H, Me);
1.25 (s, 3H, Me); 1,49 (d, 1H, J4,5 = 9 Hz, H-4); 1.83 (dd, 3H, JMe,2 = 7 Hz, JMe,4 = 1,5 Hz, Me-C.2);
3.35 (m, 1H, H-5); 3.56 (m, 1H, H-6); 3.82 (m, 1H, H-5); 4.32 (m, 1H, H-6’); 5,43 (s, 1H, Ph-CH);
5.88 (m, 1H, J1,3 = 2 Hz, H-2); 7.23-7.52 (m, 5H, Ph-); m/z (E.I.) : 274, 259, 183, 153, 137, 124, 109
3.2.2. Product 5 :
yield 7% ; mp = 127°C; 1 H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 9.35 (d, 1H, J1,2 = 5 Hz, H-1); 7.42 (m,
5H, Ph); 5.42 (s, 1H, Ph-CH); 4.24 (m, 1H, H-6’); 3.75 (m, 1H, H-5); 3.55 (t, 1H, J4,5 = J3,4 = 10 Hz,
H-4); 3.32 (m, 1H, H-6); 1.93 (m, 2H, H-2, H-3); 1.33 (s, 3H, Me); 1.30 (s, 3H, Me)
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