Cancer : épidémiologie, cancérogenèse, développement tumoral ...

Faculté de Médecine de Marseille
Cancer : épidémiologie, cancérogenèse,
développement tumoral, classification (138)
Professeurs A. Botta (chapitre I), P. Martin (chapitre II), J.F. Pellissier (chapitre III)
Mai 2005
Objectifs :
Décrire l’épidémiologie des cancers les plus fréquents au plan national chez l’homme et la
femme (incidence, prévalence, mortalité ; expliquer leurs prévention.
Décrire l’histoire naturelle du cancer.
Expliquer les bases des classifications qui ont une incidence pronostique
Résumé :
Toutes les figures référencées dans ce document seront remises aux étudiants lors des E.D.
Semblable à d’autres maladies chroniques, le cancer a plusieurs de ses causes majeures liées
à l’environnement. A la différence des autres pathologies, les altérations des informations
génétiques codées par l’ADN sont fondamentales dans son origine. Ceci ne veut pas dire que le
cancer est une maladie génétiquement transmise, si ce n’est dans un nombre restreint de cas
où une transmission familiale directe de gènes prédisposants a été mise en évidence. Une
grande partie des processus biologiques concourant au développement de la pathologie
tumorale cancéreuse implique cependant des remaniements de l’information génétique
cellulaire. Ces remaniements se cumulent dans le temps et permettent le franchissement des
différentes étapes aboutissant à la transformation cellulaire, puis à la promotion des cellules
transformées ; la croissance tumorale et finalement à l’évolution vers la maladie cancéreuse
disséminée. Si les cancers peuvent être regardés globalement comme une pathologie cellulaire
où la prolifération cellulaire incontrôlée est une caractéristique fondamentale, ils ont des
évolutivités parfois extrêmement différentes, fonction des organes au sein desquels ils vont
émerger.
1. Epidémiologie
1.1. Epidémiologie Clinique
Dans le cadre des cancers, l’observation épidémiologique fait appel a deux grandes modalités : soit
descriptive, soit analytique.
1.2. L’épidémiologie descriptive
Recouvre les relevés de fréquence (taux d’incidence, de mortalité) en fonction des différents types
de cancers, des sites géographiques représentés traduire par des graphiques ou des cartes. Le type en
est le relevé fait par les registres départementaux ou nationaux du cancer et les enquêtes de
corrélations entre la fréquence de certains cancers et les risques environnementaux associés à
certains sites géographiques (de vie).
1.3. L’épidémiologie analytique
recouvre les enquêtes épidémiologiques avec trois approches : études cas-témoin dont le but est
l’étude d’une exposition spécifique par reconstitution historique, l’étude, elle-même, portant sur une
sélection de cas exposés et de témoins ;
études de cohorte historique où l’on choisit une cohorte pour laquelle une reconstitution de
l’histoire clinique est possible à partir de banques de données cliniques à la différence des études de
cohorte prospective où le choix de la cohorte précède le suivi de celle-ci et l’enregistrement
progressif des événements liés à la pathologie au cours du temps.
Les différences entre les taux d’incidence et de mortalité pour différents types de cancers
renseignent sur les caractéristiques spécifiques d’évolution à savoir : cancers fréquents et léthaux
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tel le cancer du poumon, - cancers fréquents et curables (du moins pour un pourcentage non
négligeable de patients) tel le cancer du sein, cancer de la prostate, cancer du côlon, cancer de
l’endomètre- cancers rares et létaux type cancer du pancréas, glioblastome et enfin rares et
curables pour le cancer du testicule. (cf fig.1)
L’étude différentielle des taux de mortalité en fonction du temps, montre que certains cancers
d’incidence plus faible au début du siècle, peuvent devenir prévalent en termes de décès en 1990 tel
le cancer du poumon devenu à l’heure actuelle, le premier cancer en taux de décès que ce soit pour
le sexe masculin (connu depuis les années 60 aux USA) mais également pour le sexe féminin
(depuis le début des années 90 aux USA). (cf. fig. 2AB). La France enregistre les mêmes courbes
avec un décalage de 10 ans pour le sexe féminin – cancer du poumon.
Les études comparatives d’enregistrement et surveillance des taux d’incidence et de mortalité
pour un type donné de cancer permettent de mettre en évidence une variabilité d’incidence et de
mortalité en fonction des régions géographiques étudiées. Ceci est particulièrement vrai pour les
cancers du sein, de la prostate dont les taux d’incidences varient dans le monde, les plus élevés
sont en Amérique du Nord et les taux les plus faibles en extrême orient. A l’inverse, le cancer de
l’estomac fréquent en Asie a les taux les plus faibles en Amérique du Nord et Europe, ceci permet
de suspecter des facteurs de risques liés, entre autres, au mode de vie et alimentation. (cf. fig. 3A).
En France, pour la mortalité globale par cancer, on observe un gradient Nord-Sud. (cf. fig. 3B)
En 1997, 400 à 460 décès par cancer pour 100 000 habitants dans les départements du Nord, 280 à
330 en Languedoc-Roussillon.
En Europe pour le cancer du sein on observe également un gradient Nord-Sud pour les taux
d’incidence, à savoir :
les plus élevés : Ecosse, Danemark, Hollande, Suède,
les plus faibles : Grèce, Portugal, Espagne, Italie du sud.
• Pour un cancer donné, les études longitudinales
L’enregistrement des taux d’incidence et de mortalité étudiées sur une longue durée pour une même
région (dont le type en est les registres du cancer ou les programmes de surveillance et
épidémiologie USA) permettent d’estimer l’efficacité des approches thérapeutiques ou de
dépistage précoce par une dissociation se développant dans le temps entre incidence et mortalité.
(cf. fig. 4).
• Augmentation d’incidence pour un cancer donné :
Une augmentation d’incidence régulière et permanente pourrait être associée à des facteurs
environnementaux. Par contre, des pics d’incidence circonscrits dans le temps doivent faire
suspecter la mise en route de tests de dépistage, tel le pic d’incidence inattendu observé aux USA
(dans les années 85) pour le cancer de la prostate et lié à l’utilisation massive du test sérique PSA.
Ce pic de fréquence a atteint son maximum entre 1985-1987 et a depuis progressivement disparu,
les taux d’incidence sont revenus proches de ceux observés avant l’utilisation du test mais sur le
plan clinique, le taux de mortalité est resté inchangé dû à une précocité du diagnostic grâce au test
PSA et depuis les stades de diagnostic demeurent globalement beaucoup plus précoces.
Cancer du sein en France (incidence-mortalité) : les études d’enregistrement montrent que celui-ci
est le plus fréquent des cancers de la femme avec incidence de 34 000 nouveaux cas diagnostiqués
par an et 11 000 décès par an, ce qui représente 20 % des décès globaux par cancer.. Le calcul du
risque actuel montre qu’une femme sur neuf environ, en France, pourra avoir un diagnostic de
cancer du sein avant 90 ans.
Conséquence entre autre, de la mise en route des campagnes de dépistage et du dépistage
individuel en France et en Suède : on a enregistré une augmentation d’incidence de diagnostic
de cancer de sein entre 1975 et 1998 (cumulante : + 60 % environ), mais avec une augmentation
très relative (+ 8 %) de la mortalité durant cette même période.
Les études comparatives de survie relative à 5 ans, après le diagnostic de cancer du sein,
montrent que la France se classe parmi les nations ayant les meilleurs taux de survie (80 %)
comparables à la Suède (81 %) et la Suisse (80 %). Les moins bonnes survies en Europe sont
enregistrées pour la Lestonie (60 %), la Pologne (59 %) et la Slovaquie (58 %), les explications
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probables seraient les pratiques cliniques différentes de mammographie, radiothérapie et traitement
adjuvant.
Les enquêtes épidémiologiques comparatives internationales permettent de discerner clairement
deux types de cancers :
cancers survenant dans les pays industrialisés où les cancers les plus fréquents sont les cancers
du sein, de la prostate, du colon et les cancers du poumon ; des études permettent de dissocier deux
types de risques, les risques individuels endogènes : tels les déséquilibres endocriniens intervenant
dans la pathologie du cancer du sein (hyperoestrogénie relative due à une puberté précoce, première
grossesse tardive et ménopause tardive) les risques environnementaux et de comportement tels :
nutrition (riche en graisse animale, viande rouge), tabac, alcool, intervenant dans un grand nombre
de cancers.
cancers survenant dans le tiers monde et pays en voie de développement où les cancers les plus
fréquents sont les cancers du col, du foie et du naso-pharynx et estomac, qui sont des cancers liés à
une épidémiologie spécifique : virale et/ou infectieuse (papilloma virus HPV16, virus de l’hépatite
C, EBV, Helico Bacter) associés à des modes alimentaires, des comportements et d’hygiène
sexuelle particulière.
1.4. Carcinogènes, co-carcinogènes et facteurs de risque
L’ensemble des études épidémiologiques et des données expérimentales démontre que des
substances, les carcinogènes (tels le benzo-a-pyrène, benzidine), sont susceptibles d’induire à eux
seuls le développement d’un cancer ; par contre d’autres substances les co-carcinogènes (tels
alcool, traumatisme, déséquilibres hormonaux…) participent à l’induction d’un cancer en synergie
ou en potentialisant un facteur transformant associé
Trois classes de carcinogènes interagissent avec l’ADN et induisent la transformation cellulaire : les
molécules carcinogéniques chimiques, les agents physiques à type de rayonnement énergétique et
ionisant et enfin les agents infectieux viraux.
Un des buts des études épidémiologiques est d’isoler les facteurs de risque de cancer, définissant
de ce fait les caractéristiques individuelles ou d’exposition associée à un risque augmenté. Il est
important de noter que le facteur de risque ainsi défini n’est pas forcément directement causal ni
nécessaire ni suffisant.
Les autres notions que permet d’appréhender l’épidémiologie sont :
le temps de latence entre contact avec un carcinogène et développement d’une pathologie
tumorale, ce temps de latence peut être de plusieurs dizaines d’années voire 50 ans, cette notion est
extrêmement importante à prendre en compte dans les cancers professionnels.
l’accumulation des doses et des expositions : chez l’homme, on peut estimer que les effets de
chaque dose isolée s’ajoutent, sans aucune perte, pendant toute l’existence ; ce qui explique que le
seuil de toxicité ne peut être déterminé avec précision .
1.4.1. Carcinogènes chimiques
Le rôle des carcinogènes chimiques dans la pathologie cancéreuse a été suggéré par les observations
cliniques dès la fin du 18è siècles (C. Pott : cancers du scrotum, ano-rectaux, survenant chez les
jeunes ramoneurs londoniens). Le contact prolongé avec la suie, les goudrons, les huiles dérivés du
pétrole a été associé à l’augmentation de l’incidence des cancers de la peau, des poumons mais
également d’autres tissus. Le dibenz(a, h)anthracène a été le premier carcinogène chimique de
synthèse, suivi de la caractérisation du benzo(a)pyrène comme composant carcinogénique majeur
de la suie. Depuis, de très nombreuses molécules regroupées sous le terme « hydrates de carbone
aromatique polycyclique » ont démontré expérimentalement leur pouvoir carcinogénique. Une autre
classe de composés, les amines aromatiques (colorants, amine aromatique anti-oxydant…) sont des
composants largement présents dans le monde industriel et expérimentalement démontrés comme
cocarcinogéniques. Dès 1895, un clinicien allemand L. Rehn met en évidence l’exposition
professionnelle aux amines aromatiques et son association avec les cancers de vessie.
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On peut classer les carcinogènes chimiques en fonction du mode d’action :
ceux qui agissent par contact direct : telle l’amiante au niveau des poumons, arsenic sur la peau…
ceux qui doivent être métabolisés pour être activés : tels les hydrocarbures aromatiques
polycycliques, les alkylants, les aflatoxines…
ceux qui sont synthétisés in vivo à partir de précurseurs exogènes : telle la formation des
nitrosamines…
Une liste actualisée répertoriant tous les produits ayant été testés et se révélant comme carcinogènes
actifs (plus de 700 à l’heure actuelle) est publiée de façon régulière par le centre international de
recherche sur le cancer (CIRC Lyon, France). Le CIRC classe les produits chimiques et les
procédés de fabrication en cinq catégories internationalement reconnues :
Groupe 1 : l’agent est carcinogène pour l’homme : la cancérogénicité pour l’homme de ces
produits est établie par des indices suffisants, (par exemple l’arsenic et ses composés, les
aflatoxines, le benzène). Dans les procédés industriels classés dans ce groupe, on retrouve la
production d’aluminium, celle de coke, l’industrie du caoutchouc…
Groupe 2 : l’agent est probablement carcinogène pour l’homme : on trouve dans cette catégorie,
les agents pour lesquels les indices d’action cancérogène sur l’homme sont presque suffisants et ce
pour lesquels la cancérogénicité a été établie expérimentalemenent sans que l’on dispose de
données relatives à l’homme. Groupe 2A : on dispose d’indices limités d’une action cancérogène
sur l’homme et d’indices suffisants de cancérogénicité sur l’animal, (exemple l’acrylonitrile,
l’aldéhyde formique, le béryllium). Groupe 2B : on dispose d’indices inadéquats ou indirects d’une
cancérogénicité pour l’homme mais des indices suffisants de cancérogénicité chez l’animal.
Groupe 3 : l’agent ne peut être classé du point de vue de sa cancérogénicité pour l’homme.
Groupe 4 : l’agent est probablement non cancérogène pour l’homme.
Higginson et Muir ont affirmé dès les années 1970 que les carcinogènes chimiques et facteurs
environnementaux seraient directement responsables de 70 à 80 % de tous les cancers
humains. Cette notion tient compte de la pollution générale de l’air, de l’eau, des boissons et des
aliments, des pollutions professionnelles, des auto-pollutions comme le tabac.
Rayonnement physique et cancer
Si l’exposition aux radiations ultraviolettes présentes dans la lumière solaire a été clairement et
depuis longtemps reconnue comme cause majeure des cancers de la peau, l’exposition aux
radiations ionisantes (rayons X, gamma, …) est associée à une grande variété de cancers ; ceux
issus de la lignée hématopoïétique mais également cancers du sein, de la thyroïde et tumeurs
cérébrales.
Sur le plan historique, les premières constatations épidémiologiques sont liées soit à l’utilisation
mal réglementée et maîtrisée des rayons X en milieu médical pour le radiodiagnostic (cancer du
sein après suivi radioscopique pour tuberculose) soit l’utilisation de radioisotopes sans précaution et
contact tissulaire (cancers de la lèvre des ouvrières de l’industrie horlogère qui peignaient les
cadrans en utilisant des isotopes phosphorescents et appointaient leur pinceau avec les lèvres).
Les explosions de Hiroshima et Nagasaki ont pu être malheureusement un exemple pour les
études épidémiologiques des cancers induits par radiation mettant en évidence les susceptibilités
tissulaires différentes, leur expression chronologique et la nécessité pour certains cancers de
facteurs associés. Les cancers du sein ont été induits dans des populations très particulières
présentant lors de l’irradiation un terrain hormonal précis d’hyperoestrogénie relative à savoir :
les adolescentes dans la période post-adrénarche et pré-cycle ovarien ovulatoire ainsi que les
femmes en préménopause présentant une hyperoestrogénie relative par cycles anovulatoires. Suite à
l’explosion de la centrale de Tchernobyl sont réapparus localement l’ensemble des pathologies
déjà observées au Japon mais également pour les pays européens contaminés par voie aérienne, une
progression d’incidence des pathologies thyroïdiennes dans les populations qui n’avaient pas pris
la précaution de bloquer la fonction thyroïdienne par prise d’iode.
Les conséquences d’exposition aux agents physiques irradiant ne représentent cependant que
3% de toutes les causes de décès par cancer.
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1.4.2. Virus et Cancer
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Comme nous l’avons précédemment dit, les agents viraux sont l’agent essentiel corrélé à certaines
types de cancers dans les pays du tiers monde et en voie de développement. Il s’agit d’adénovirus et
de rétrovirus. Si la tumorogénicité de ces virus est bien établie dans les modèles expérimentaux, en
ce qui concerne la clinique humaine, l’infection virale isolée ne semble pas suffisante pour la
transformation tumorale et demande des effets synergiques additionnels provenant d’autres
événements génomiques dans la cellule touchée ou issue de l’environnement. Trois types de virus
sont essentiellement associés aux tumeurs humaines : virus EBV, de l’hépatite et papilloma virus.
Deux types de pathologie sont clairement liés au virus EBV : les cancers du cavum (naso pharynx)
et le lymphome de Burkitt. Tous deux sont caractérisés par une infection précoce et une association
à des facteurs environnementaux, nutritionnels ainsi que des facteurs de susceptibilité génomique de
l’hôte. Les cancers du cavum touchent en grande majorité des ethnies particulières ayant une
spécificité dans les coutumes alimentaires dont la consommation de thé brûlant (Chine et Maghreb).
Les lymphomes de Burkitt associent une spécificité géographique proche de celle de la malaria et
des facteurs de susceptibilité génomique se traduisant par des translocations chromosomiques t1
(8 ;14) (q24 ;q32), t2 (2 ;8) (p12 ;q24), t3 (8 ;22) (q24 ;q11).
Les virus de l ‘hépatite (C) sont associés au cancer du foie dans les pays en voie de
développement, l’infection est le plus souvent post natale avec une fenêtre de contamination
relativement étroite. Le développement du cancer du foie demande une susceptibilité individuelle
particulière (porteurs actifs du virus) et des facteurs environnementaux et nutritionnels où les
aflatoxines jouent un rôle important comme cofacteur.
Enfin les cancers du col sont associés au papilloma virus (HPV16). Comme pour les autres virus,
les papilloma virus sont essentiels mais non suffisants, ils demandent des facteurs associés liés à
l’activité et à l’hygiène génitale ainsi qu’au cycle reproductif des femmes infectées.
Sur le plan mondial, du fait de la prévalence des populations en zone économiquement sousdéveloppée,
une estimation épidémiologique associe virus et cancers pour une incidence
d’environ 20% pour la totalité des cancers.
1.5. Epidémiologie clinique et prévention
Dans les années 60, plusieurs enquêtes internationales dirigées par Mac Mahon ont cerné les
facteurs de risques du cancer du sein faisant jouer un rôle extrêmement important au contexte
hormonal et endocrinien. Dans ces études sont retenues comme facteurs de risques, une puberté
précoce, une première grossesse tardive ainsi qu’une ménopause tardive. Ces facteurs définissent
une imprégnation hyperoestrogénique non contrebalancée dans deux périodes critiques,
l’adolescence avec le développement mammaire et la périménopause. D’autres facteurs de risques
étant une hyperoestrogénie accompagnant les périodes de cycles anovulatoires ainsi qu’une obésité
à l’adolescence ou en post-ménopause. La connaissance de ces facteurs de risque a débouché sur
une surveillance accrue des personnes à risques et des conseils de prévention.
En effet, une des finalités des études épidémiologiques est de cerner des cibles potentielles de
prévention. A l’issue des études épidémiologiques, en terme de prévention potentielle, deux
paradoxes sont à prendre en compte concernant les conséquences induites par une meilleure
connaissance du risque.
Ceci concerne deux types de facteurs de risques spécifiques : ceux liés à la consommation d’alcool
et de tabac, et ceux liés au type global d’alimentation. Si l’alcool multiplie par 40 les risques de
cancer de l’œsophage, son incidence globale reste circonscrite (exemple en France la région
Calvados) Par contre, de très nombreux cancers semblent en partie, liés à la consommation d’alcool
(cancer du sein, prostate, côlon).
La consommation régulière de tabac multiplie par 10 le risque de cancer du poumon, pose depuis
les années 50 un réel problème de société dans les pays industrialisés.
Relation cancer poumon/tabac
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Sur le plan de la prévention, un premier paradoxe concerne la relation cancer du poumon et
tabac : En 1912, Y. Adler présentait le cancer du poumon comme un des cancers les plus rares, son
augmentation dans les années 30 et 40 a été suspectée comme une des conséquences possibles d’un
changement d’habitus (tabagisme) ou d’environnement secondaire à la première guerre mondiale.
Dès 1939, les premières études épidémiologiques conduites par Müller montrent une forte
corrélation entre consommation de cigarettes et cancer du poumon. Depuis les années 40, des
travaux expérimentaux montrent et confirment le caractère carcinogène spécifique des nitrosamines
et des goudrons produits par la consumation des cigarettes. Les enquêtes épidémiologiques
publiées dès 1950 par le JAMA et le British médical journal démontrent le lien spécifique entre
consommation de cigarettes et cancer du poumon. Il est à noter qu’une étude prospective
volontaire a été possible avec la participation du corps médical de Grande-Bretagne où la moitié des
participants ont accepté d’arrêter leur consommation de tabac pour permettre la réalisation de cette
étude prospective qui s’est conclue par la démonstration d’un lien hautement significatif entre
consommation de tabac et taux d’incidence des cancers du poumon. En 1962, le « Royal College of
physicians of London » puis en 1964 le « US surgeon general » établissent et déclarent la
consommation de tabac comme cause de cancer du poumon. Cependant, si globalement, dans les
pays industrialisés, la consommation s’est depuis stabilisée, elle a, par contre, augmenté dans la
population féminine anglo-saxonne dans les années 1960-1970, se traduisant 20 ans plus tard par le
fait que le cancer du poumon devienne la première cause de décès par cancer pour la population
féminine de la côte Ouest des USA, ce qui, depuis en dix ans, a été constaté pour l’ensemble des
USA et commence à apparaître en Europe. Par ailleurs, conduit par des campagnes industrielles, le
déplacement de l’habitus de consommation se fait vers deux nouvelles cibles les adolescents et
notamment de sexe féminin et les pays en voie de développement dont nous mesurerons les
conséquences dans les 20 années à venir.
Relation alimentation/cancer
Un second paradoxe concerne les liens possibles entre alimentation et incidence de cancer.
L’épidémiologie descriptive internationale associée à l’étude des populations migrantes pour
des cancers spécifiques tel cancer du sein, de la prostate, de l’estomac, démontre une modification
de l’incidence en fonction de l’habitus, des modes de vie alimentaire.
Le mode alimentaire actuellement courant aux USA avec une balance énergétique surabondante,
une consommation importante de viande rouge, de graisses animales saturées, mais une
consommation minimale de fruits et légumes frais est associée aux taux les plus élevés des cancers
les plus courants : cancer du sein, de la prostate et du colon.
A l’opposé, les populations rurales méditerranéennes et du Japon présentent les taux les plus
faibles de ces mêmes cancers. L’alimentation spécifique de ces deux régions à faible incidence
présente des similitudes notamment l’utilisation d’huiles insaturées (olive, colza), la consommation
faible de viande rouge mais importante de fruits et légumes frais ou dérivés du soja. Plusieurs
études d’observation et surveillance des populations migrantes de ces régions (Japon et Italie du
Sud) vers les USA ou l’Australie montrent qu’en quinze ans, l’incidence des cancers du sein et de la
prostate ont atteint les deux tiers de ceux de la région d’accueil et ce en une génération. Par contre,
le cancer de l’estomac fréquent au Japon et lié au mode traditionnel de conservation des aliments,
disparaît pratiquement totalement avec le changement de régime alimentaire dans ces mêmes
populations migrantes. Ces constatations sont à l’origine de multiples études expérimentales et
de recommandations dont la campagne par l’IARC aux USA, « 5/jour » pour augmenter la
consommation de fruits et légumes frais. Une campagne similaire a été lancée en France
associant APRIFEL (agence pour la recherche et l’information en fruits et légumes frais), la Ligue
contre le Cancer et l’Inserm. Cependant, l’exemple du cancer du poumon doit faire réfléchir
quant à l’efficacité ou au mode d’éducation et de transmission du message pour en assurer
l’efficacité.
Epidémiologie moléculaire
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Faisant suite aux données expérimentales et aux données de l’épidémiologie clinique des cancers,
l’épidémiologie moléculaire a connu un développement rapide ces dix dernières années grâce,
entre autres, au progrès des techniques de biologie moléculaire.
L’épidémiologie moléculaire qui vise à identifier les individus à haut risque de cancer a pour
finalité de permettre la mise en place d’une prévention individuelle spécifique. Elle comporte
essentiellement deux volets : (cf. Fig. 5)
- Le premier est l’évaluation de la susceptibilité individuelle par la caractérisation d’une
prédisposition héréditaire liée :
. soit à la transmission héréditaire d’une mutation ou polymorphisme touchant un gène
suppresseur ;
. soit à un polymorphisme génétique individuel concernant des gènes codants pour des
enzymes du métabolisme pouvant jouer un rôle dans la carcinogenèse.
- Le second est l’évaluation des conséquences moléculaires d’une exposition aux carcinogènes
ou dosimétrie moléculaire.
1.6. Transmission héréditaire de mutations germinales/gènes
suppresseurs
La prédisposition héréditaire du cancer a été suspectée dès le début du siècle par la description et
l’isolement de familles présentant une fréquence élevée de cancers spécifiques sur plusieurs
générations qui a débouché sur la notion de formes familiales de certains cancers.
L’étude moléculaire de plus en plus précise ces dix dernières années du génome de ces familles a
mis en évidence la transmission héréditaire d’allèles pathologiques (muté-remanié) concernant des
gènes suppresseurs.
Si ces formes familiales de cancers ne représentent que 6 à 8 % de la totalité des cancers
regroupées en syndrome, elles présentent une grande variabilité en fréquence et pénétrance (cf.
Fig.6)
Formes familiales de très faible fréquence à forte pénétrance
- Schématiquement, le premier ensemble regroupe des formes familiales ayant une fréquence très
faible par rapport au nombre global de naissances (1 à 5 porteurs d’allèles à risque pour 100 000
naissances) mais pour ces enfants, la probabilité de développer un cancer (pénétrance) est 1 000 à
10 000 fois plus grand que celle de la population globale.
Ce sont :
- Les formes familiales de rétinoblastome qui associent retinoblastome et sarcome et dont le gène
mis en cause est Rb (13q14) ;
- Le syndrome de Li Fraumeni qui associe cancer du sein – cortico surrénalome, sarcome,
carcinome et tumeurs cérébrales et dont le gène mis en cause est P53 (17p 13-1) ;
- Les formes familiales de polypose coliques associant cancers du colon, thyroïde, estomac dont le
gène mis en cause est APC (5q21) ;
- Les tumeurs de Wilms (gène WT) (11p13) ; La neurofibromatose gène NF1 (17q11).
Formes familiales fréquence pénétrance moyenne
- Un second ensemble regroupe des formes familiales dont la fréquence est plus élevée (environ 1
pour 1 000 naissances) avec une augmentation de risque de cancer moyenne de 8 à 10.
Ce sont : - Les formes familiales de cancers du sein et ovaire dont les gènes mis en cause sont
BRCA1 (17q21) BRCA2(13q12-13) ;
- Les cancers du colon héréditaires non polyposiques HNPCC dont les gènes mis en
cause seraient, entre autres, le MLH1, le MSH2 ;
Gènes suppresseurs
Les gènes suppresseurs pour lesquels on a mis en évidence des mutations germinales dans les
formes héréditaires familiales, présentent également des mutations somatiques ou secondaires
au cours du développement des tumeurs sporadiques. Une meilleure connaissance de la
carcinogenèse a permis de séparer ces gènes suppresseurs en deux grandes classes :
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- Les gènes de contrôle/régulation de la stimulation et du cycle de prolifération cellulaire : « les
Gate keeper genes ». Certains gènes sont prévalents dans un tissu donné tels APC/βcatenine dans
l’épithélium colique, Rb dans l’épithélium rétinien ou plus ubiquitaire tels P53. Ces gènes de
contrôle mutés (ayant perdu leur fonction spécifique) jouent dans la transformation cellulaire, un
rôle direct et majeur car une seule mutation somatique complémentaire est nécessaire
pour l’initialisation du processus tumoral.
- Les gènes de réparation ADN et stabilisation du génome : les «Care taker genes » tels MSH2,
MLH1, BRCA1, BRCA2 ne sont qu’indirectement impliqués dans l’initiation du processus tumoral,
mutés, ils interviennent en permettant la non réparation des mutations touchant des gènes essentiels
pour la cellule. Leur mutation doit être associée à plus de trois à quatre autres mutations somatiques
pour initialiser le processus tumoral.
1.7. Polymorphisme génétique enzymatique/susceptibilité aux
carcinogènes
Un autre type de prédisposition héréditaire peut concerner la transmission d’allèles porteurs de
gènes codant pour des isoformes enzymatiques impliqués dans le métabolisme cellulaire des agents
xénobiotiques : métabolisme type 1 ou type 2. Cette transmission fréquente (cf. Fig. 6) en termes de
naissance (1 sur 10), en cas d’exposition prolongée aux carcinogènes environnementaux, peut
entraîner une faible augmentation du risque de cancer (X 2 à 5). Ce en prenant compte l’efficacité
des mécanismes de réparation de l’ADN.
Ce processus d’activation métabolique est connu sous le terme de métabolisme des
xénobiotiques de type 1. Il englobe les enzymes cytochromes p450 (entre autres CYP1A1,
CYP2D6) dont la fonction physiologique de protection cellulaire est de convertir les agents
chimiques en dérivés plus polaires et hydrosolubles, les rendant de ce fait plus rapidement
excrétables. Leurs activités peuvent cependant être détournées et jouer un rôle capital dans la
transformation de procarcinogènes en carcinogènes polaires actifs, molécules qui peuvent alors
interagir avec l’ADN avec formation d’adduits, sites potentiels de mutation de l’ADN.
L’ensemble des enzymes impliquées dans ce métabolisme de type 1 comporte en fait des isoformes
plus ou moins actives. La transmission héréditaire d’isoformes très actives peut définir un haut
risque individuel de cancer si elle est associée à une exposition prolongée aux procarcinogènes de
l’environnement.
Présent en miroir du métabolisme de type 1, un métabolisme de détoxification joue un rôle capital
dans les processus physiologiques de protection et à contrario de carcinogenèse. Les enzymes de
détoxification ou enzymes de métabolisme de type 2 (entre autres : N acetyl-transférase,
glutathion, S transférase, GST et ses isoformes ) permettent la conjugaison et l’élimination des
molécules toxiques hydrosolubles intracellulaires. Ces enzymes peuvent, de ce fait, prendre en
charge la détoxification des molécules carcinogéniques. La transmission d’isoformes peu actives ou
des mutations inactivantes sur les gènes codant pour les enzymes de détoxification peuvent être une
étape importante dans la transformation cellulaire en potentialisant les effets du métabolisme type1.
La diversité individuelle liée à l’expression de tels ou tels isoformes enzymatiques du métabolisme
de type 1 mais également de type 2 peut se traduire par une plus ou moins grande susceptibilité. En
cas d’exposition prolongée aux carcinogènes, le risque maximum étant associé à des isoformes
enzymatiques codant pour un fort métabolisme type 1, associé à un faible métabolisme de
détoxification type 2. C’est notamment le cas des sujets présentant un cancer du poumon induit par
tabagisme passif.
Les études expérimentales actuelles du rôle potentiel de l’alimentation dans la prévention
montrent que la modulation d’expression des enzymes impliquées dans le métabolisme 1 et 2
semble être une des cibles principales de tous les composants actifs retrouvés dans l’alimentation.
La plupart des composés testés expérimentalement ayant un rôle potentiel dans la prévention des
cancers diminue les voies du stress oxydatif et augmente les métabolismes de protection. Ils jouent,
par ailleurs, des rôles importants dans la modulation des promoteurs cellulaires. Par contre, les
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régimes alimentaires surénergétiques associant les graisses animales jouent un rôle opposé en
potentialisant les enzymes impliquées dans la voie du stress oxydatif.
1.8. Dosimétrie moléculaire
Un autre aspect de l’épidémiologie moléculaire est la caractérisation et l’étude des impacts ou
mutations moléculaires des gènes suppresseurs consécutifs à l’exposition prolongée aux
carcinogènes, le but étant d’établir une relation entre un type de mutation et l’exposition à un
carcinogène donné et de pouvoir, dans l’avenir, utiliser cette information dans le cadre du dépistage
et prévention.
L’étude des mutations de P53 dans diverses pathologies où les carcinogènes sont
épidémiologiquement et expérimentalement reconnus est un exemple, l’évaluation des mutations et
de leur contexte faite avec l’utilisation des critères analytiques de Bradford Hill a permis d’établir
un lien de causalité certaine et de ce fait, d’utiliser leur présence dans les tissus non tumoraux
comme marqueur de haut risque ou de susceptibilité.
* Pour les cancers du foie, l’exposition aux Aflatoxines B1 entraîne une mutation P53 du
codon 249 (AGG→AGT) dans les pays à forte incidence d’hépatocarcinome et exposition aux
Aflatoxines. La mutation du codon 249 de P53 peut être observée dans le tissu hépatique non
tumoral pouvant de ce fait établir un critère biologique de très haut risque.
* Pour les cancers du poumon, le tabagisme (cigarette) et l’exposition, de ce fait, aux
benzopyrène entraîne des mutations de P53 aux codons 157 – 248 – 273 (G→T entre autres). La
mutation GTC→TTC du codon 157 ne se retrouve dans aucunes autres pathologies, ces mutations
sont observables chez les fumeurs dans les dysplasies de l’épithélium bronchique.
* Pour les cancers cutanés (baso cellulaire, épidermoïde), l ‘exposition aux UV entraîne
des mutations de P53 des tandems pyrimidine (CC→TT), mutation inconnue dans les autres
pathologies et observable dans les tissus normaux post-irradiation et lésions précancéreuses.
Dans les cancers du sein, par contre, l’étude des mutations de P53 montre des pattern de mutations
différents chez les japonaises, les européennes et américaines. En Californie, on observe également
des mutations différentes entre les américaines d’origine anglo-saxonnes et les américaines
d’origine africaine. Ces différences seraient liées à l’environnement (mode de vie, alimentation…)
et au polymorphisme héréditaire des gènes impliqués dans le métabolisme des carcinogènes et
réparation de l’ADN.
Pour ce type d’étude d’épidémiologie moléculaire se développent actuellement des banques
centrales internationales de données qui enregistrent l’ensemble des localisations de mutations
observées dans les gènes suppresseurs et les caractéristiques cliniques environnementales des
populations étudiées..
1.9. Epidémiologie moléculaire et prévention
Famille à risque mutation germinale
Si la mise en évidence d’une prédisposition héréditaire et sa caractérisation moléculaire permet
d’évaluer le risque ou susceptibilité individuelle, cependant celle-ci doit être encadrée pour un
respect des droits individuels ce qui est le cas actuellement sur le plan national avec la mise en
place des règles et lois de bioéthique. Les tests génétiques doivent faire preuve de leur qualité,
sensibilité, spécificité et performance, et leur utilisation doit s’inscrire dans le cadre d’une prise
en charge globale. Ainsi la prise en charge médicale des familles à risque dont le but à terme est
d’obtenir, par une évaluation objective, une harmonisation et un impact réel en termes de
propositions d’interventions pour une prévention efficace. Ces propositions, à l’heure actuelle, sont
extrêmement variables en fonction des formes familiales mises en cause et des pays. La définition
d’un risque individuel et la prise en charge de l’ensemble d’une famille doit se traduire également
par une prise en compte de tous les problèmes psychologiques et affectifs inhérents à ce type
d’information.
Postes de travail à risques
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L’étude des patterns de mutation des gènes suppresseurs démontre l’interaction forte entre
génome et environnement (cf. Fig. 8), avec le rôle majeur des gènes suppresseurs : « Gate keepercare
taker » et l’impact de leur mutation dans la carcinogenèse.
Sous le terme environnement sont regroupés non seulement l’exposition aux carcinogènes de
l’environnement externe, mais également l’exposition du génome aux molécules endogènes
dérivant (radicaux libres) ou activées par le métabolisme cellulaire (type I et II). (Activation
carcinogène entre autres)
Ces notions en termes de prévention se traduisent par la définition du risque individuel (cf. Fig. 5)
à des postes de travail spécifiques. Ceci est possible avec la prise en compte de la susceptibilité
moléculaire héréditaire individuelle et l’identification du danger potentiel, avec évaluation de
l’exposition, durée, évaluation de la dose, estimation du risque. Dans ce cadre, l’étude de mutations
spécifiques de certains gènes suppresseurs pourrait être des marqueurs biologiques de grande utilité
au terme d’une évaluation validation rigoureuse telle celle présentée en prenant en compte les
critères de causalité définis par Bradford Hill.
Une enquête de l’OMS montre que les cancers professionnels semblent représenter 1% de
l’ensemble des cancers. En France, le Ministère du Travail et de la Santé estime ce chiffre à 3%.
Aux Etats-Unis, les experts du National Cancer Institute prédisent que dans les années à venir, 30%
des cancers pourraient être dus à une exposition professionnelle, ce chiffre ayant
été avancé uniquement à partir des données concernant l’exposition à six types de matériaux :
l’amiante, l’arsenic, le nickel, le chrome, le benzène, et certains dérivés du pétrole. Sachant
que cobalt et tungstène n’ont été que récemment pris en compte.
Chez l’homme, on peut estimer que les effets de chaque dose isolée s’ajoutent, sans aucune perte,
pendant toute l’existence ; ce qui explique que le seuil de toxicité ne peut être déterminé avec
précision. Pour certains auteurs, la dose totale nécessaire est d’autant plus faible que le facteur
cancérogène est absorbé à petites doses, fractionnées dans le temps, c’est souvent le cas d’une
exposition professionnelle.
Il n’y a pas de caractères médicaux spécifiques aux cancers professionnels : il existe un très
grand temps de latence entre exposition au risque et apparition d’un cancer, ce temps pouvant aller
jusqu’à 50 ans ; il n’y a pas de différence histologique avec les cancers qui ne sont pas d’origine
professionnelle ; il y a une sommation des effets de l’exposition au risque et des facteurs extra
professionnels comme le tabac et l’alcool.
Il n’y a pas de caractères épidémiologiques spécifiques aux cancers professionnels : le
diagnostic clinique est souvent porté après la période d’activité et le diagnostic étiologique n’est pas
fait ; il peut y avoir plusieurs expositions à des cancérogènes simultanées ou successives. A cela
concourt aujourd’hui une grande mobilité géographique de la main d’œuvre, la précarité de
l’emploi ; certaines populations exposées à des risques très spécifiques sont très réduites en nombre.
Il y a peu de registres de cancers en France et il faut tenir compte de facteurs extérieurs tels le tabac,
l’alcool, l’alimentation…Les cancers professionnels par appareils apparaissent dans les tableaux
de maladies professionnelles indemnisables (MPI). Pour chaque appareil, les carcinogènes
potentiels reconnus portent une identification Tn, n étant le numéro du tableau dans le régime
général de la sécurité sociale et également dans le régime agricole. (cf. Fig. 7D classification III-3)
2. Cancérogénèse et développement tumoral
Plusieurs approches peuvent permettre de cerner les étapes du développement du processus
tumoral : (cancérogénèse et tumorogénèse).
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2.1. Approche clinique dont les phases sont :
2.1.1. Phase pré-clinique :
celle-ci prend en compte les données épidémiologiques de susceptibilité et de risque mais
également les pathologies dites bénignes à haut risque ou lésion pré-cancéreuses. C’est durant cette
période que la mise en route d’une prévention a toute sa valeur.
2.1.2. Phase infra-clinique :
c’est durant cette période qu’un certain nombre de pathologies peuvent être diagnostiqué cyto ou
histologiquement). A titre d’exemple, les autopsies et études systématiques de la prostate pratiquées
durant les années 1950 et 1960 (cf Fig.9), entre autres par le service des Armées, ont montré que
chez les hommes de 50 ans entre 1 sur 10 ou 1 sur 3 selon les différents pays du monde, des foyers
microscopiques de cellules transformées tumorales pouvaient être détectés dans la prostate. Au
même âge aucun ou 1 sur 5 000 (dans les pays à très forte incidence) pouvaient avoir un diagnostic
clinique de cancer de prostate.
Ceci attire l’attention sur la variabilité épidémiologique mondiale que nous avons déjà signalée,
le délai et la dissociation d’évolution entre foyer microscopique et pathologie symptomatique
clinique. Ceci soustend qu’au cours de la promotion et progression tumorale, il y a une très forte
interaction entre tumeur et microenvironnement tissulaire, ce dernier pouvant être permissif ou non
permissif pour l’évolution tumorale. C’est durant cette période infraclinique que la mise en route
d’un dépistage a toute sa valeur ainsi que l’utilisation de marqueur moléculaire de haut risque.
2.1.3. Phase clinique :
cette phase débute par le diagnostic clinique et anatomopathologique qui peut être fait plus ou
moins tôt selon les moyens diagnostic et de dépistage. Elle évolue en phase locale, locorégionale
puis disséminée et à cette dernière étape, la sensibilité ou résistance thérapeutique permet des délais
de survie plus ou moins longs.
2.2. Approche cyto-anatomopathologique
Cette approche supporte, à l’heure actuelle, le diagnostic et peut débuter par la mise en évidence
de pathologies précancéreuses (dysplasie …). Elle permet de caractériser le type histologique
tumoral comme nous le verrons rapporter dans le chapître classification, en plus du diagnostic,
cette approche analytique descriptive permet d’obtenir des indications pronostiques telles que le
stade d’invasivité, l’embolisation vasculaire, les métastases locorégionales ganglionnaires ou à
distance. Les progrès d’immunohistochimie permettent la caractérisation in situ de certaines
structures macromoléculaires spécifiques rendant plus performant le diagnostic ou le typage
morphologique des tumeurs et de dépistage de foyers microscopiques métastatiques.
2.3. Approche moléculaire
Cette approche, comme nous l’avons déjà développée dans l’épidémiologie moléculaire, montre en
fait un continuum évolutif depuis la prise en compte d’une transmission héréditaire d’un haut
risque ou susceptibilité individuelle, la mise en évidence dans les tissus sains ou dysplasiques
d’anomalies somatiques moléculaires secondaires à l’interaction génome environnement (avec
l’exposition aux carcinogènes de l’environnement), et l’évolution même du processus tumoral.
De façon schématique, on peut résumer le développement tumoral comme suit :
* Les premières étapes concernent la cancérogenèse : à savoir action directe des carcinogènes sur
l’homéostasie cellulaire. Ceci recouvre les stades de l’initiation ou transformation cellulaire et de la
promotion cellulaire tumorale.
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* Les étapes suivantes concernent la tumorogénèse à savoir l’évolution du processus tumoral vis à
vis de l’organisme : ceci recouvre les stades de progression et développement tumoral. Durant ces
stades s’établit une prolifération cellulaire incontrôlée, une néoangiogénèse tumorale et une
invasivité locale avec dissémination hématogène et lymphatique.
* La dernière étape concerne la thérapeutique de la maladie disséminée métastatique avec
développement progressif plus ou moins rapide d’une résistance aux agents thérapeutiques.
2.4. Cancérogenèse :
2.4.1. L’initiation ou transformation cellulaire tumorale :
Les mécanismes moléculaires mis en jeu lors de l’étape de cancérogenèse font appel à l’ensemble
des facteurs déjà décrits, de susceptibilité individuelle et d’interaction entre génome et
environnement. Ils aboutissent à des gains ou pertes de fonction cellulaire qui bouleversent
l’homéostasie cellulaire, ceci par l’activation ou dérépression d’un oncogène (mutation d’un allèle
ou activation d’un allèle silencieux) ou par une perte de fonction d’un gène suppresseur (ce par
mutation des deux allèles). Ces modifications et mutations génomiques étant associées ou non à des
réarrangements chromosomiques se traduisent à terme par l’initiation ou la transformation
cellulaire.
Bien que les mécanismes moléculaires ne soient pas, à ce jour, éclaircis dans leur globalité, la très
grande variété de causes et d’interactions peuvent être regroupées globalement comme causes
génétiques ou épigénétiques (directes ou indirectes). Les anomalies et dysfonctions génomiques
induites ont comme conséquence la transformation cellulaire en cellules tumorales
immortalisées avec perte des régulations d’apoptose et d’homéostasie.
2.4.1.1. Causes génétiques
- une transmission héréditaire d’un allèle muté (ou d’une perte d’allèle) pour un gène suppresseur
codant pour une fonction précise. De telles transmissions de mutation germinale de gènes
suppresseurs sont certes rares, environ 6 à 8 % des cancers totaux, mais paraissent être présentes
dans un plus grand nombre de cancers de l’enfant ou de l’adulte jeune comme nous l’avons déjà
précisé (Epidémiologie moléculaire).
- une mutation non réparée de l’ADN : l’exposition prolongée aux agents mutagènes
présents dans l’environnement peuvent être à l’origine d’une génotoxicité provoquant des points de
mutation secondaire dite somatique pour les différencier des mutations germinales. Il est clair
que pour la plus grande majorité d’individus, les cellules touchées sont capables d’éliminer les
séquences d’ADN endommagées, les réparer et ainsi éviter toutes conséquences. Cependant, deux
types de populations peuvent être à haut risque - celle dont les individus ont de façon héréditaire
ou acquise une capacité et fonctions de réparation d’ADN réduites, et celle dont les individus
exposés de façon constante à des niveaux élevés d’agents mutagènes ont une capacité supérieure
au reste de la population de métabolisation et activation des carcinogènes.
Les cellules(et tissu) sont d’autant plus sensibles aux carcinogènes qu’elles sont stimulées par des
facteurs de croissance et engagées dans le cycle cellulaire.
Comme il l’a été précisé par Epidémiologie moléculaire, les mutations somatiques non réparées
peuvent toucher différents types de gènes dont certains fondamentaux tels les gènes de surveillance
de la stimulation et de la prolifération cellulaire et les gènes de la réparation stabilité génomique. Le
cumul progressif des mutations somatiques joue un rôle fondamental dans la transformation
cellulaire et la perte d’homéostasie.
2.4.1.2. Causes épigénétiques directes : modifications de la
transcription génomique
- dysfonction dans la régulation de la transcription de l’ADN : (hypothèse on/off)
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Les séquences d’ADN codant pour une fonction cellulaire fondamentale mais transitoire peuvent
être rendues silencieuses (off) par hyperméthylation. Toute dysrégulation de ce mécanisme peut
entraîner par hyperméthylation des zones promotrices une perte d’expression d’une protéine
nécessaire à une fonction vitale, ce de façon inappropriée.
A l’inverse, la perte de méthylation de l’ADN hypométhylation sur des séquences particulières,
peut permettre la reexpression inappropriée (on) dans une cellule d’une macromolécule qui viendra
perturber l’homéostasie cellulaire. Cette dysfonction d’expression (hypothèse on/off) peut être
soustendue par des mutations ou dysfonctions intervenant dans les complexes enzymatiques
régulant la méthylation de l’ADN.
- dysrégulation d’expression (hypothèse hyper/hypo) :
D’autres anomalies de transcription de l’ADN peuvent s’observer dans l’hyper ou l’hypoexpression
de facteurs intervenant dans le métabolisme cellulaire, la croissance cellulaire et la
transmission intracellulaire du signal mitogénique. Ces dérégulations permettent l’expression d’un
phénotype cellulaire pathologique échappant au mécanisme d’homéostasie et de régulation
tissulaire.
2.4.1.3. Causes épigénétiques indirectes : Interaction directe le
produit d’un oncovirus et la régulation cellulaire- apoptose
Ce type d’interférences s’observe essentiellement dans les mécanismes d’action des adénovirus. Les
virus à ADN codent pour des protéines uniques interférant spécifiquement avec les molécules de
régulation du cycle cellulaire et de l’apoptose (Rb, p53, bcl2... cf. II.3.D) Ainsi la protéine grand
T du virus SV40, les protéines E6 des papilloma virus 16 et 18, et d’autres protéines E1 B19 et E1
B 55 d’adénovirus inhibent la protéine p53. Par ailleurs, la protéine du virus EBV, LMP1, induit
Bcl2, et BHRF1 qui mime Bcl2 bloquent de ce fait l’induction de l’apoptose cellulaire.
2.4.1.4. Conséquences : Immortalisation/perte de régulation de
l’apoptose et homéostasie
L’impact des carcinogènes que nous avons décrit est en permanence associé à l’action de
promoteurs ou cocarcinogènes qui agissent en synergie ou en potentialisant l’action des agents
transformants. Il est à retenir que les tissus en prolifération ou les cellules en cycle sont les plus
sensibles à l’impact moléculaire des carcinogènes et à termes à la transformation cellulaire.
La transformation cellulaire comporte deux éléments majeurs, l’immortalisation et la perte
d’homéostasie.
L’apoptose ou mort cellulaire programmée, est un équilibre entre gènes inducteurs apoptiques et
antiapoptotiques (cf. Fig. 14). Les gènes apoptotiques tels : bax, ICE… interviennent dans le cadre
d’un programme cellulaire fonctionnel. Les gènes antiapoptotiques tels bcl2, bclxl… sont des
gènes qui physiologiquement permettent à la cellule de traverser des périodes de crises ou de stress.
Le programme apoptique peut se diviser en trois phases :
1/ Phase d’initiation qui correspond à la réponse de la cellule à une modification des paramètres
physiologiques ou biochimiques normaux.
2/ Une phase de décision où la cellule peut enclencher, en parallèle, des programmes du survie et de
mort.
3/ et en cas d’échec de la restauration des fonctions cellulaires, une phase d’exécution qui marque le
début de l’autodestruction cellulaire.
Théoriquement, il peut y avoir autant de phase d’initiation que de situation de stress, (augmentation,
concentration cellulaire de radicaux libres, augmentation de la concentration intracellulaire de
calcium, défaut métabolique…)
Une initiation de l’apoptose particulièrement importante est celle qui suit une modification
génotoxique de l’ADN et qui conduit à l’activation de la protéine P53. La protéine P53 provoque
un arrêt du cycle cellulaire et l’induction de la transcription de protéines proapoptotiques ou
responsables de la réparation de l’ADN. Cette double fonction permet d’empêcher la propagation
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de mutation de l’ADN puisqu’en cas d’échec de la réparation, la cellule mutante est éliminée par
apoptose.
Un autre type d’initiation est celle induite au terme du programme de sénescence cellulaire.
Chaque cellule différenciée a, du fait d’une inactivation de la télomérase en fin de bras long de
chaque chromosome, un capital non renouvelable de séquences répétitives terminales : les
téloméres. Toute division cellulaire diminue le capital télomérique qui au terme de la dernière
division et perte de la dernière unité télomérique enclenche, de façon irréversible, le programme
d’apoptose.
L’immortalisation cellulaire peut être due à la perte du programme apoptotique ou à sa noninduction,
par exemple : une mutation sur le gène P53, la réinduction anormale d’une activité
télomérase cellulaire ou l’interférence d’une protéine oncovirale.
L’homéostasie (ou différenciation cellulaire) est un équilibre entre prolifération et mort
cellulaire(cf. Fig. 10). La prolifération cellulaire est stimulée par des molécules spécifiques :
facteurs de croissance, récepteurs de facteurs de croissance, molécules permettant la transmission
spécifique du signal mitotique intracellulaire et l’activation des gènes nucléaires. Les molécules de
stimulation mutées ou dysrégulées sont de la classe des oncogènes. Par contre, les gènes de
régulation et de contrôle du cycle cellulaire, comme nous l’avons déjà précisé, font partie du groupe
des gènes suppresseurs.
2.4.2. L’étape de promotion
caractérisée par une augmentation de la perte de l’homéostasie associée à une instabilité
génomique.
- L’instabilité génomique liée aux mutations de gènes suppresseurs (associé ou non aux gènes de
régulation de surveillance du cycle cellulaire et stimulations cellulaires appelées « Gate keeper
genes » (Cf. fig 10), ainsi que les gènes de réparation entretien stabilité génomique appelés « Care
taker genes ») se traduit par une accumulation progressive d’anomalies : mutation somatique, perte
d’hétérozygotie, amplification hyper/hypométhylation…(cf. Fig 12 et 13)
Globalement, ceci se traduit par une perte de facteurs de protection (gènes suppresseurs) et
augmentation des facteurs favorisant la progression (oncogènes entre autres). Pour chaque type
tumoral et individu, ces modifications sont plus ou moins rapides (cf. Fig. 3)
A partir de la transformation cellulaire, le développement tumoral va devenir de plus en plus
dépendant de son microenvironnement tumoral et passe par une phase critique avec l’établissement
ou non d’un microenvironnement tissulaire permissif. Les facteurs de progression sont pour leur
grande majorité des gènes intervenant dans l’interaction tumeur-microenvironnement qui se mettent
progressivement en place lors de la phase de promotion:
- Facteurs de croissance dont des facteurs angiogéniques et des protéases
- Récepteurs cellulaires aux facteurs de croissance soit autosecrétés par la cellule tumorale (boucle
autocrine) soit par l’environnement (boucle paracrine).
- Dysrégulation des molécules de transmission du signal mitogénique donnant une autonomie aux
cellules tumorales
- Protéines de surface modifiant la reconnaissance par le système immunitaire
La différence entre cancer dit « héréditaire » et cancer sporadique (cf. Fig. 14) tient au fait que
pour les cancers familiaux, la mutation germinale d’un gène suppresseur transmise héréditairement
sera une première étape qui pourra être associée secondairement à 1 ou plusieurs mutations
somatiques et à des dysrégulations ou susceptibilités liées à des facteurs de risque. L’ensemble
ayant comme conséquence globale la transformation cellulaire, une instabilité génomique induite
qui entraînera secondairement des dysfonctions et remaniements génomiques identiques entre
cancer héréditaire ou sporadique.
Par exemple, pour le cancer du sein, sont associés les évènements ou mutations génomiques
héréditaires ou somatiques et des facteurs promoteurs ou cocarcinogènes hormonaux :
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* sur le plan héréditaire, deux syndromes familiaux peuvent être associés à une transmission
prédisposante : transmission d’une mutation (ou d’un remaniement) de BRCA1 ou de BRCA2 dans
le syndrome familial sein/ovaires, ou d’une mutation de P53 dans le syndrome Li Fraumeni.
*Les mutations somatiques qui s’accumulent durant la phase de cancérogenèse le développement
tumoral peuvent être divisées en phase précoce ou tardive.
Les mutations somatiques précoces semblent être : une surexpression, (avec ou non amplification)
de la cycline D1, une surexpression de coactivateurs des récepteurs des oestrogènes qui est associée
à une perte d’expression des récepteurs des oestrogènes eux-mêmes (RE négatif) ou une perte
d’hétérozygotie pour le chromosome 17p. (LOH17p)
Les événements ou mutations somatiques tardifs sont quant à eux :
- amplifications de myc, de cerbB2 - des pertes d’hétérozygotie sur divers chromosomes : LOH
1p1q 8p11p 13q16q 17q18q (montrant le large spectre possible des remaniements observés) - des
hyperméthylations des gènes : cdK2, E cadhérine, se traduisant par une perte de fonction - des
surexpressions de facteur de croissance ou de protéines dont les mécanismes initiateurs peuvent être
multiples.
*Facteurs hormonaux associés : les données épidémiologiques, expérimentales et cliniques
montrent que les oestrogènes (et l’œstradiol entre autres) jouent un rôle clé dans la cancérogenèse et
les étapes suivantes du développement tumoral. Une des actions les plus connue est celle du
cocarcinogène ou promoteur de l’œstradiol lié à son rôle dans le développement de la glande
mammaire et l’induction de la prolifération des cellules hormonosensibles. La très grande
sensibilité aux carcinogènes des tissus en prolifération explique, entre autres, les périodes critiques
ou « à risques » qui correspondent à une hyperstimulation tissulaire de type oestrogénique
secondaire à des cycles anovulatoires (puberté, préménopause) ou à des traitements hormonaux
surdosés (traitement substitutif de la ménopause).
Un autre aspect extrêmement important dans la cancérogenèse mammaire est celui lié au
métabolisme oxydatif des oestrogènes. Ce métabolisme oxydatif permet la production de
catécholoestrogènes, les 4OH-E2 et 16 αOH-E1 molécules qui peuvent interagir directement avec
les bases puriques de l’ADN et former des adduits. De ce fait ces métabolites de l’œstradiol peuvent
être considérés comme de réels carcinogènes rejoignant dans cela la carcinogenèse chimique
expérimentale classique type DMBA. Ces données récentes du métabolisme oxydatif des
oestrogènes ouvrent tout un aspect complémentaire au rôle de promoteur de l’œstradiol, rôle connu
depuis les travaux expérimentaux de Lacassagne au début du siècle.
2.5. Tumorogénèse
Ceci recouvre les étapes concernant l’évolution du processus tumoral vis à vis de l’organisme
avec le développement tumoral local qui peut être décrit en deux phases, une phase in situ puis
une phase d’invasivité où s’enclenche l’ensemble des phénomènes qui feront toute la gravité des
processus tumoraux avec l’établissement possible de métastases.
Cette étape est possible par la transformation de plusieurs protooncogènes en oncogènes activés. Il
est important de se rappeler que ces différents types de protooncogènes-oncogènes n’actent pas de
façon indépendante les uns des autres que ce soit dans leur fonction normale ou dans la
carcinogénèse-tumorigénèse. Au contraire, il a été démontré dans différents types cellulaires et
tissulaires que l’activation coordonnée ou la surexpression de plusieurs oncogènes sont le plus
souvent nécessaires pour induire le potentiel de croissance tumorale dans sa globalité.
Les dysrégulations d’expression génomique (oncogènes activés) associées ou non à des pertes
d’hétérozygotie, mutations et amplifications de gènes se traduisent par l’établissement de boucles
autocrines, paracrines ou télocrines mettant en jeu des facteurs de croissance, leurs récepteurs
spécifiques, une transmission dysrégulée du signal mitogénique intracellulaire. Ces boucles
d’interaction perturbent l’ensemble de l’homéostasie tissulaire et permettent le développement d’un
microenvironnement tissulaire permissif favorisant la croissance tumorale locale puis
locorégionale et la dissémination métastatique ce par dysrégulation des programmes de prolifération
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cellulaire, d’apoptose, par le développement d’une néoangiogénèse péritumorale et d’un processus
invasif.
2.5.1. Prolifération cycle cellulaire/apoptose
La dysrégulation de la prolifération se fait progressivement et par accumulation des gains ou perte
de fonction cellulaire secondaire à l’instabilité génomique et au remaniement qui en découlent..
Après l’étape d’initiation, un équilibre relatif s’établit entre activation d’oncogènes et perte
d’activité de certains gènes suppresseurs et il persiste des communications intercellulaires par les
Gap-junction.
Durant la phase de promotion, un échappement de plus en plus important vers la perte du contrôle
de la prolifération survient à la suite de 3 évènements possibles : un majeur qui est la perte des
communications intercellulaires « Gap-junction »due à la modification d’expression des
molécules d’adhésion cellulaire ; les deux autres étant activation de plusieurs oncogènes et/ou
perte d’un gène suppresseur supplémentaire (cf Fig. 16).Dans de multiples cancers (sein, colon,
prostate), on retrouve ce phénomène de surexpression (associé ou non à une amplification) des
cyclines D, cycline E, de l’oncogène nucléaire c myc associé à la perte d’expression de p27, p16,
Rb et de ce fait de leurs fonctions de contrôle du cycle. (cf Fig. 17)
Deux types de croissance tumorale sont possibles avec des implications thérapeutiques majeures
pour la sensibilité aux drogues de chimiothérapie et la radiothérapie.
Les amplifications ou mutations activatrices peuvent toucher des gènes codant pour des récepteurs à
des facteurs de croissance (tels cerbB2/HER2/neu) ou une protéine intermédiaire de transmission
du signal mitogénique, (tels ras,.raf). L’ensemble de ces mutations entraîne une croissance
tumorale par prolifération importante non contrôlée.
Un autre type de croissance tumorale est possible avec une prolifération faible mais perte
d’apoptose due à :
-soit des mutations inactivantes de P53 gène suppresseur contrôlant plusieurs fonctions, cycle
cellulaire, réparation ADN muté et induction apoptose. La mutation-perte de fonction de ce gène est
retrouvée dans globalement plus de la moitié des tumeurs solides humaines. La mutation de P53
entraîne une perte d’induction de l’apoptose, une accumulation des mutations non réparées,
instabilité génomique avec polyploïdie progressive.
- soit une surexpression des molécules antiapoptiques telles bcl2, bcl-xl…(cf. Fig. 19)
2.5.2. Néoangiogénèse.
La néoangiogénèse stromale péritumorale est un phénomène capital pour permettre la croissance
tumorale au-delà d’une sphéroïde de 2 mm. Le développement de cette néoangiogénèse se fait à
partir des capillaires pré-existant par déstabilisation de ceux-ci sous stimulation par des facteurs de
croissance angiogéniques. Ces facteurs angiogéniques sont sécrétés par les cellules tumorales
mises en hypoxie du fait de leur croissance rapide autonome. Les cellules tumorales sécrètent
également des facteurs activant les macrophages péritumoraux, ceux-ci, en réponse, produisent
d’autres facteurs angiogéniques et attractants pour les cellules endothéliales déstabilisées. Enfin, les
protéases et héparinases secrétées par les cellules tumorales et stromales participent à la
dégradation des glycoaminoglycanes constituant des membranes basales dont la propriété est de
stocker certains facteurs de croissance. La dégradation des glycoaminoglycanes par des
héparinsases spécifiques, permet la libération et l’activation des facteurs de
croissance angiogéniques. Les cellules endothéliales déstabilisées et stimulées par les facteurs de
croissance perdent leur interaction avec les péricytes et sécrètent, elles aussi, des protéases qui en
synergie avec les protéases tumorales complètent la lyse des matrices extracellulaires capillaires et
participent à la migration cellulaire.
DCEM 2 – Module 10 16

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2.5.3. La néoangiogénèse se développe en trois phases (cf. Fig
20B) :
2.5.3.1. Une vascularisation capillaire stable :
est caractérisée par des structures capillaires où les cellules endothéliales interagissent avec les
péricytes pour la synthèse des éléments de la matrice extracellulaire et le maintien d’une structure
fonctionnelle. Les cellules endothéliales expriment le récepteur Tie2 aux angiopoietines et les
récepteurs au VEGF R1, R2. Le facteur stabilisant est l’angiopoietine 1 secrétée par les cellules
endothéliales différenciées stables agissant en boucle autocrine.
2.5.3.2. Une phase de déstabilisation :
induite par l’anoxie tumorale. Les facteurs de croissance libérés par les cellules tumorales
anoxiques induisent la secrétion d’Angiopoietine 2 par les cellules endothéliales. Angiopoietine 2
entre en compétition avec l’angiopoietine 1 sur le récepteur endothélial Tie2, ce qui déstabilise les
structures capillaires avec perte des interactions forte cellulaires (endothéliale, péricytes) et
réexpression des récepteurs VEGF de type R1.
2.5.3.3. La croissance et migration :
des cellules endothéliales déstabilisées est secondaire à la stimulation par les facteurs croissance
angiogénique et facteurs attractants (si ceux-ci sont absents, les cellules endothéliales déstabilisées
entrent en apoptose). La migration cellulaire est un phénomène complexe d’attachementdétachement
de la cellule migrante. L’attachement se fait par des lamellipodes en expansion
frontale aux constituants du stroma puis détachement postérieur avec projection de nouveaux
lamellipodes antérieurs. La serine protéase UPA et son récepteur cellulaire spécifique jouent un rôle
dans la migration. L’urokinase liée à son récepteur cellulaire interagit avec la fibronectine dans
l’expansion des lamellipodes. La compétition PAI1 (inhibiteur des activateurs plasminogène type 1)
sur la liaison urokinase/ fibronectine permet le détachement au pôle postérieur de la cellule
tumorale migrante.
Au terme de cette migration, les cellules endothéliales s’associent en néotubule, se stabilisent par
interactions avec des cellules présentant une différenciation en péricyte. L’ensemble cellules
endothéliales/péricytes secrètent les différents constituants de la matrice extracellulaire et
permettent aux néocapillaires stabilisés, d’être fonctionnels. La néoangiogénèse tumorale et
péritumorale joue, par ailleurs, un rôle capital dans les phénomènes d’invasion et de métastases.
La prise en compte de la néoangiogénèse est la quantification de facteurs spécifiques intervenant
dans celle-ci tels le VEGF, PDECGF (TP) sont des facteurs pronostiques majeurs pour les
tumeurs non métastatiques. L’importance capitale que représente la néoangiogénèse fonctionnelle
pour le développement tumoral en font actuellement une cible thérapeutique majeure et un moyen
de ciblage avec concentration et délivrance locale de drogues du fait d’une présence d’intégrines et
glycoprotéines spécifiques à la surface des cellules endothéliales de ces néocapillaires tumoraux
2.5.4. L’invasivité tumorale :
locale met en jeu une coopération entre tumeur et microenvironnement. Les cellules tumorales
secrètent sous stimulation de boucles autocrines paracrines de multiples protéases (cf. Fig. 21).
L’environnement tumoral ou stroma interagit avec le processus tumoral non seulement par le
développement de la néoangiogénèse mais également avec le déclenchement inapproprié par le
stroma des mécanismes physiologiques de réparation tissulaire. Cette réaction stromale est
caractérisée par l’activation et la synthèse de multiples protéases. Cet ensemble d’activités
enzymatiques protéasiques (tumorale et stromale) permet la dissolution des matrices extracellulaires
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et de la trame stroma le, et la migration des cellules tumorales non seulement à travers le stroma
mais également leur intravasation dans les néocapillaires et lymphatiques péritumoraux.
Les cascades de protéases activées sont spécifiques de chaque type tumoral mais globalement deux
classes de protéases prédominent : les sérines protéases avec l’activateur du plasminogène type
urokinase UPA, et les métalloprotéases MMP2 MMP9 (collagénases) ou MMP10 MMP7
(stromélysines). Quelle soit d’origine stromale ou tumorale, la quantification du taux des protéases
libérées et activées au sein du processus tumoral et de leurs inhibiteurs spécifiques PAI1 et TIMP1
(Plasminogène activateur inhibiteur et tissu inhibiteur métaloprotéases type 1), est un facteur
pronostique majeur pour les tumeurs invasives non métastatiques. Les protéases représentent, à
l’heure actuelle, une cible potentielle thérapeutique importante et en cours d’évaluation clinique.
2.5.5. L’établissement des métastases (cf Fig. 22) :
débute par la migration des cellules tumorales et leur pénétration dans la lumière des néocapillaires.
Une fois dans la circulation, la plus grande majorité des cellules tumorales migrantes meurent, ce
comme conséquence de multiples stress : frottement et pression mécanique, toxicité de la
concentration en oxygène, agression par les acteurs de la défense immunitaire. Il est à noter que les
cellules cancéreuses circulantes sont accompagnées de plaquettes, de polynucléaires, ce qui entraîne
des réactions inflammatoires et d’éventuelles hypoplaquettoses.
Cependant, certaines cellules tumorales circulantes peuvent survivre à cet ensemble de stress,
s’immobiliser dans des sites spécifiques et entreprendre la colonisation tissulaire après
extravasation. L’arrêt des cellules cancéreuses circulantes fait appel à une interaction
reconnaissance spécifique entre cellules tumorales et épitopes de surface des cellules endothéliales,
via des molécules d’adhésion différentes de celles décrites au moment de la différenciation
tissulaire ou de l’invasion tumorale. Les molécules d’adhésion mises en jeu sont des sélectines,
molécules CD44 et des molécules appartenant à la superfamille des immunoglobulines ou
molécules d’adhésion cellulaire CAMs (L-CAM (Liver) N-CAM (neuronales) I-CAM
(inflammatoire) et V-CAM (vasculaire).
L’antigène carcinoembryonnaire (ou ACE) est un marqueur tumoral sérique des plus anciens
connus dans les cancers du colon et du sein. Il s’agit d’une molécule d’adhésion de type
immunoglobuline, proche du N-CAM, retrouvée comme molécule d’adhésion des cellules
intestinales de l’adulte et de l’embryon. Une expression très élevée d’ACE est corrélée avec un
pouvoir métastatique accru au niveau du foie.
L’interaction entre cellules tumorales et cellules endothéliales capillaires spécifiques d’un organe
via la reconnaissance des CAM spécifiques, est à l’origine du développement des métastases dans
un site préférentiel pour un type tumoral donné. Ainsi, Les cellules tumorales de cancers de prostate
métastasent préférentiellement dans le tissu osseux, les cancers du colon métastasent
préférentiellement dans le foie, les cancers du poumon (à petites cellules) métastasent dans le foie,
cerveau et moelle osseuse, par contre les cancers du sein ont un tropisme métastatique large avec
localisation osseuse, pulmonaire et hépatique mais également intracérébrale et surrénalienne.
Une fois immobilisées, les cellules tumorales, grâce à la secrétion de protéases/
prostaglandines/protacyclines, provoquent une rétraction des cellules endothéliales, une
fragmentation de la membrane basale des capillaires et l’extravasation migration des cellules
tumorales.
Ce processus biologique de migration colonisation métastatique est de très faible rendement, 1
cellule tumorale sur 10 6 cellules invasives, résistera et réunira la colonisation tissulaire au site
métastatique.
Soumis à un microenvironnement tissulaire dans l’organe colonisé très différent de leur tissu
d’origine les cellules tumorales, par leur instabilité génomique, s’adaptent :
- soit les cellules métastatiques utilisent les facteurs de croissance tissulaire de l’organe colonisé
grâce à la présence ou au développement de récepteurs spécifiques à leur surface, ce qui est le cas
des métastases multiples.
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- soit la cellule métastatique et la colonie qui en dérive, croissent grâce à une boucle autocrine
indépendante du tissu colonisé c’est le cas pour les métastases uniques.
.La quantification intratumorale des protéases, facteurs angiogéniques, oncogènes ou facteurs de
croissance intervenant dans des boucles autocrines ou dysrégulation de la transmission du signal
mitogénique interacellulaire sont Les facteurs biologiques de risque qui pour un cancer invasif
permettent d’isoler les tumeurs à très haut risque de dissémination microscopique massive.
La recherche et la quantification de cellules tumorales circulantes ou colonisant la moelle osseuse
est une approche également pour mieux appréhender l’importance de la maladie résiduelle et
soustendre des propositions et schémas thérapeutiques.
2.6. Maladie cancéreuse disséminée/thérapeutique pharmacologie
moléculaire
La dernière phase du développement tumoral, maladie métastatique disséminée pose le problème
majeur de son contrôle thérapeutique (cf. Fig. 23). L’instabilité génomique et la plasticité
d’adaptation caractéristique des cellules métastatiques soustend une résistance plus ou moins
rapide aux approches thérapeutiques médicales actuelles (chimiothérapie, hormonothérapie)
visant essentiellement des cibles moléculaires (cf. Fig. 24). Le développement de modèles
expérimentaux, les progrès des analyses moléculaires tissulaires ont permis le démembrement des
principaux mécanismes de résistance cellulaire aux drogues thérapeutiques.
- Le premier mécanisme touche le transfert transmembranaire (influx-efflux) des molécules
pharmacologiques avec la mise en jeu de canaux ou pompes plus ou moins spécifiques. Hormis les
systèmes membranaires de transport, les glycoprotéines membranaires GP170 jouent un rôle
important dans l’efflux. L’induction possible. d’un efflux actif important bloque toute possibilité de
concentration intracellulaire suffisante pour atteindre un effet pharmacologique, cet efflux (commun
à tout un groupe de structures moléculaires) recouvre le syndrome clinique de
résistance pleiotropique aux agents pharmacologiques (MDR).
- Une autre inactivation possible intracellulaire est le trappage ou liaison non spécifique sur des
molécules protéiques n’entraînant aucun effet pharmacologique ou physiologique. Ce trappage
diminue de façon importante la concentration intracellulaire de la molécule active et peut entrer en
compétition avec soit les cibles spécifiques, soit le mécanisme de désactivation /efflux.
- Plusieurs mécanismes moléculaires peuvent modifier les cibles moléculaires cellulaires
spécifiques des drogues :
*soit une modification qualitative de la cible telle la mutation de la tubuline dans les résistances
aux vincaalcaloides, mutation activation constante d’un récepteur spécifique entre autres dans les
résistances aux antihormonaux. (récepteurs aux androgènes cancer prostate hormono-indépendant)
* soit une modification quantitative de la cible telle surexpression de la dihydrofolate réductase
dans la résistance aux methrotrexates, la modification d’expression de la topoïsomérase dans la
résistance aux antracyclines.
* induction de voies métaboliques de contournement ou sauvegarde telle la voie passant par la
thymidine kinase (TK) pour la synthèse des pyrimidines qui peut être induite et non contrôlée et
prendre le relais de la voie passant par la thymidilate synthétase enzyme bloquée par les drogues
antimétaboliques.
* induction ou modulation de voies enzymatiques spécifiques :
- telle une voie enzymatique de réparation rapide de l’ADN en cas de molécule thérapeutique
interagissant directement avec l’ADN.
- tel un mécanisme d’activation d’une prodrogue ainsi : l’activation de la capécitabine (prodrogue
de 5 fluorouracil) en drogue activée par la thymidine phosphorylase cellulaire (TP) dont la
concentration est en général supérieure dans les tissus tumoraux par rapport aux tissus sains. Toute
modification d’expression et du taux de l’enzyme d’activation TP dans les tissus pathologiques peut
interférer dans l’efficacité pharmacologique de la prodrogue qui en dépend.
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- Enfin, toute modification de l’expression de récepteurs spécifiques par hyper ou hypométhylation
du promoteur tels les récepteurs des androgènes dans les cancers de la prostate hormonoindépendants.
La connaissance de ces mécanismes moléculaires de résistance a comme retombé en clinique, à
l’heure actuelle, la possibilité de sélection et d’orientation vers des protocoles spécifiques, des
patients évoluant sous un protocole thérapeutique susceptible d’induire une multidrogues résistance.
La détermination moléculaire avant toute thérapeutique d’une expression moléculaire soustendant
une résistance thérapeutique peut être un pas plus précoce dans la sélection de protocoles de
chimiothérapie spécifiques.
2.7. Traceurs ou marqueurs sériques dans les tumeurs solides
humaines
Le succès du contrôle thérapeutique des processus tumoraux dépend de leur diagnostic précoce. Il
est donc nécessaire de développer des méthodes fiables et simples pour identifier les tumeurs dès
les premiers stades évolutifs. Cette demande est à la base du développement des marqueurs
biologiques du cancer et de leur mesure dans les fluides corporels.
Le terme de traceurs biologiques « Tumoral Markers » a été précisé en 1975 par Herberman à la
conférence du NCI « advancess of Cancer management », en définissant les critères d’un traceur
biologique idéal :
Application facile : dosage simple, reproductible, d’un coût contrôlé.
Détectabilité : existence de méthodes de dosage permettant la mesure d’une différence
quantitativement significative entre les taux des sujets normaux et ceux des patients atteints de
néoplasies.
Sensibilité permettant de reconnaître « seulement les vrais malades » : faible nombre de faux
négatifs.
Spécificité permettant d’écarter les non-malades et d’indiquer le site de l’atteinte cancéreuse
(spécificité d’organe)
Possibilité d’une surveillance de la maladie résiduelle en phase « invisible » par dosages répétitifs
et détection précoce de la récidive ou de la métastase.
En 1980, Gross-Koln présentait les possibilités diagnostiques par les traceurs tumoraux.
Un traceur tumoral idéal devrait donc :
identifier la néoplasie,
monitorer la thérapie.
C’est vers ce but que tendent tous les marqueurs bien que peu le réalisent.
Dès 1981, Wolf attirait l’attention sur certaines limites :
absence d’une vraie spécificité (car association fréquente avec une pathologie non néoplasique),
absence de vrai parallélisme entre taux sérique et volume de la masse tumorale. Une chute des taux
circulants d’un traceur biologique peut être consécutive à une réponse au traitement ou à une perte
de la capacité de sécrétion du traceur par la tumeur.
2.7.1. Application clinique des marqueurs
Le dépistage : en raison de leur spécificité et de leur sensibilité insuffisantes, les marqueurs
tumoraux n’ont pas à l’heure actuelle leur place dans ce domaine, notamment si la valeur prédictive
négative ou positive du test est trop faible. Une exception malgré tout dans le domaine, la
thyrocalcitonine dans les cancers médullaires de la thyroïde, forme familiale.
Le diagnostic : aucun des marqueurs actuellement disponibles n’a une spécificité absolue vis-à-vis
des cellules cancéreuses et ne peut être utilisé dans un but diagnostique. D’autre part, la sensibilité
est insuffisante et ne permet pas d’éviter les faux négatifs. Le dosage des marqueurs ne peut être
envisagé que dans le cadre d’aide ou d’orientation diagnostique. Une exception : le dosage du
PSA dans le cancer de la prostate qui a vu sa spécificité augmenter par le dosage des formes PSA
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libre/PSA total, la densité PSA (taux de PSA sur volume échographique de la prostate) et enfin la
mise en route de standards internationaux et d’une calibration inter-techniques.
L’appréciation du stade : beaucoup de marqueurs ont une corrélation avec l’extension de la
maladie et notamment avec la présence de métastases (80 à 90 % de taux positivité). Les marqueurs
sont de ce fait plus le reflet de la dissémination métastatique que de l’existence de la tumeur
primitive.
Le pronostic : il existe pour certains marqueurs une relation taux plasmatique/nombre de cellules
tumorales sécrétantes (masse tumorale) mais la relation stricte taux plasmatique/pronostic n’a
jamais pu être formellement démontrée car le taux circulant des marqueurs dépend de leur synthèse
intratumorale et leur libération par excrétion ou lyse cellulaire.
La surveillance du traitement : c’est dans ce domaine que les marqueurs ont trouvé leur plus
importante application. C’est en effet le signe généralement le plus évident de l’efficacité d’un
traitement, qu’il soit chirurgical, radiothérapique ou chimiothérapique. En cas de chimio et/ou de
radiothérapie, la persistance de taux plasmatiques élevés est souvent synonyme de résistance.
Le dépistage des récidives : les marqueurs sont dans de nombreux cas le premier signe de
l’apparition d’une récidive et ceci souvent plusieurs mois avant même sa révélation clinique.
Cependant, peu d’essais thérapeutiques ont pu démontrer l’intérêt en terme de survie d’un
traitement initié lors de l’élévation isolée d’un marqueur. Enfin, une surveillance stricte de
l’évolution ne se conçoit que dans le cadre où une thérapeutique palliative efficace et spécifique
peut être utilisée dès les premiers signes d’évolutivité.
2.7.1.1. Le dosage de plusieurs marqueurs tumoraux peut être
influencé par différents facteurs :
1 - chez les malades souffrants de maladies rénales ou hépatiques modifiant la production
d’urine ou de bile.
2 - pendant la phase aiguë de la thérapie, soit chirurgicale (libération accrue des marqueurs
pendant les manipulations chirurgicales) ou par chimiothérapie ou radiothérapie (libération des
marqueurs tumoraux lors de la lyse cellulaire induite).
3 - certains médicaments peuvent interférer sur les taux circulants de marqueurs. Par
exemple, des anti-androgènes (thérapie administrée lors d’un cancer de la prostate) inhibent la
productin PSA-PAP dont la synthèse est androgéno-dépendante.
4 - certains actes médicaux (toucher rectal, biopsie), par la micro-lésion de l’organe
concerné, peuvent provoquer une libération accrue transitoire de marqueurs.
5 - certaines contraintes techniques comme par exemple l’absence de matériel de référence
décrit plus haut, ou l’existence dans le sérum d’anticorps liants des réactifs spécifiques utilisés lors
du dosage (par exemple, production d’anticorps contre des anticorps de souris) ou la qualité de
conservation des échantillons.
3. Classifications
3.1. Classification histologique
Une tumeur se définit sur le plan anatomo-pathologique comme une masse tissulaire en excès
constituée par une prolifération cellulaire anormale qui échappe aux mécanismes de régulation de
l’organisme. Les tumeurs doivent être distinguées des pseudotumeurs, masses tissulaires
néoformées qui peuvent relever de processus inflammatoires (bourgeon charnu), d’anomalies
d’organisation tissulaire (hamartome) ou de processus dystrophiques hormono-dépendants
(mastose) ou nutritionnels (goitre thyroïdien). Les tumeurs sont classées en fonction de leur
histogenèse i.e selon le type cellulaire d’origine. En fonction de la ressemblance avec le tissu
normal d’origine une tumeur sera dite différenciée ou non.
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En fonction de leur agressivité vis à vis de l’organisme i.e de la mise en jeu du pronostic vital par la
dissémination métastatique, on oppose les tumeurs bénignes aux tumeurs malignes ou cancers.
3.2. Critères anatomopathologiques de malignité
Le tissu tumoral cancéreux comporte des modifications cytologiques de malignité : anisocytose,
anisocaryose, hyperchromatisme nucléaire, nucléole proéminent, augmentation du rapport
nucléocytoplasmique, activité mitotique marquée, mitoses anormales.
Il s’y associe des critères d’invasion : membrane basale, vaisseaux (embols vasculaires), nerfs ainsi
qu’une désorganisation architecturale majeure.
Parfois, ces critères sont insuffisants et seule la survenue de métastases affirme la malignité ex :
tumeurs neuroendocrines.
3.3. Notion de dysplasie épithéliale et de carcinome in situ
La dysplasie est un trouble de la multiplication cellulaire associant des anomalies cytologiques ainsi
qu’une désorganisation architecturale. Elle est gradée en dysplasie légère, moyenne ou sévère ou en
dysplasie de bas grade ou de haut grade.
Les lésions dysplasiques sont des lésions précancéreuses.
Le carcinome in situ se caractérise par des anomalies cytologiques majeures associées à une
désorganisation complète de l’architecture mais avec respect de la membrane basale.
Le franchissement de la membrane basale correspond au caractère infiltrant avec invasion du
chorion par la tumeur.
3.4. Principaux types de tumeurs
3.4.1. Tumeurs bénignes
Epithéliales
revêtement malpighien : papillome (cutané ou muqueux)
parenchyme glandulaire : adénomes (« polypes » du tube digestif)
Conjonctives
On distingue le tissu conjonctif commun constitué de fibroblastes et de collagène que l’on retrouve
partout dans l’organisme et le tissu conjonctif différencié exemple : tissu adipeux, osseux,
cartilagineux, musculaire et vasculaire.
De ces tissus dérivent un certain nombre de tumeurs :
les fibromes : tumeurs à prédominance fibroblastique
les lipomes : tumeurs constituées d’adipocytes
les angiomes : tumeurs développées à partir des structures vasculaires
les léiomyomes : tumeurs bénignes musculaires lisses
les rhabdomyomes : tumeurs constituées de cellules musculaires striées
les chondromes : tumeurs cartilagineuses
les ostéochondromes : tumeurs bénignes comportant un contingent osseux et cartilagineux
Tumeurs « mixtes » (associant un contingent épithélial et conjonctif)
Exemple : adénomyome prostatique
fibroadénome mammaire
3.4.2. Les tumeurs malignes
Tumeurs épithéliales : carcinomes
carcinomes épidermoïdes : peau, muqueuses malpighiennes, poumon, etc.
adénocarcinomes : différenciation glandulaire : tube digestif, rein, sein, etc.
Tumeurs conjonctives : sarcomes
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Fibrosarcome, liposarcome, rhabdomyosarcome, léïmyosarcome, angiosarcome, chondrosarcome,
ostéosarcome, synovialosarcome.
Tissus lymphoïdes :
Leucémies et lymphomes
Système nerveux :
Gliomes
Tumeurs germinales :
Séminome
Carcinomes embryonnaires
Tératome
Tumeurs de blastème :
Neuroblastome
Néphroblastome
Tumeurs du système mélanique
Mélanomes
Tumeurs des séreuses
Mésothéliome
3.5. Classification TNM
Le système TNM pour la classification des tumeurs malignes a été mis au point par Pierre Denoix
(France) entre 1943 et 1952.
3.6. Principes du système TNM
La classification par stades est consacrée par la tradition. Il se révèle souvent utile de recourir à ce
procédé lorsqu’il s’agit de comparer plusieurs groupes de malades.
aider le clinicien qui devra décider du traitement ;
fournir les indications sur le pronostic ;
permettre d’apprécier les résultats du traitement ;
faciliter les échanges d’informations entre les centres de traitement ;
encourager la poursuite des recherches sur le cancer chez l’homme.
3.7. Règles générales d’emploi du système TNM
Dans le système TNM, la description de l’extension anatomique de la maladie repose sur
l’évaluation de 3 éléments :
T – l’extension de la tumeur primitive
N – l’absence ou la présence et l’extension des métastases ganglionnaires lymphatiques régionales
M – l’absence ou la présence de métastases à distance.
La juxtaposition de chiffres à ces 3 symboles indique l’extension des lésions malignes, par
exemple :
T0, T1, T2, T3, T4 N0, N1, N2, N3 M0, M1
Pour résumer, le système constitue une « description abrégée » de l’extension d’une tumeur
maligne.
Les règles générales d’application, valables pour toutes les localisations, sont les suivantes :
1/ Chaque cas doit être confirmé histologiquement. En l’absence de cette preuve, il doit être
enregistré séparément.
2/ Deux classifications sont données pour chaque localisation :
a/ une classification clinique préthérapeutique, désignée par le sigle TNM (ou cTNM).
Elle s’appuie sur les constatations faites avant le traitement. Ces constatations sont le résultat de
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l’examen clinique, de l’imagerie, de l’endoscopie, des biopsies, de l’exploration chirurgicale et
d’autres examens complémentaires.
b/ une classification histopathologique post-opératoire, désignée par le sigle pTNM. Elle
s’appuie sur les constatations faites avant le traitement, complétées ou modifiées par les
observations supplémentaires recueillies au cours de l’acte chirurgical et de l’examen
histopathologique. L’appréciation histopathologique de la tumeur primitive (pT) implique une
résection de la tumeur primitive ou une biopsie suffisante pour apprécier la catégorie pT la plus
élevée. L’appréciation histopathologique des adénopathies régionales (pN) implique une exérèse
appropriée des ganglions pour affirmer l’absence de métastase ganglionnaire lymphatique régionale
(pN0) et suffisante pour évaluer la catégorie pN la plus élevée. L’appréciation histopathologique de
métastase à distance (pM) implique un examen microscopique.
3.8. Régions et localisations anatomiques
Les localisations de cette classification sont définies conformément à la Classification internationale
des maladies -–Oncologie (CIM-O, Organisation mondiale de la santé, 1976).
3.9. Classification clinique TNM
Les définitions générales suivantes sont utilisées dans tout l’ouvrage :
T – Tumeur primitive :
TX Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive
T0 Pas de signe de tumeur primitive
Tis Carcinome in situ
T1, T2 Degrés croissants de taille et/ou d’extension locale de la
T3, T4 tumeur primitive
N – Adénopathies régionales :
NX Renseignements insuffisants pour classer l’atteinte des ganglions lymphatiques
Régionaux
N0 Pas de signe d’atteinte des ganglions lymphatiques régionaux
N1, N2 Degrés croissants d’atteinte des ganglions lymphatiques
N3 régionaux
Notes : - l’envahissement direct des ganglions lymphatiques régionaux à partir de la tumeur
primitive est classé comme une métastase ganglionnaire lymphatique.
-l’envahissement métastatique de tout autre ganglion que les ganglions lymphatiques régionaux est
classé comme une métastase à distance.
M – Métastases à distance :
MX Renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance
M0 Pas de signe de métastases à distance
M1 Présence de métastases à distance
La catégorie M1peut être subdivisée conformément à la notation suivante :
Pulmonaire PUL(MONARY) Médullaire MAR(ROW)
Osseuse OSS(EOUS) Pleurale PLE(URA)
Hépatique HEP(ATIC) Péritonéale PER(ITONEUM)
Cérébrale BRAI(N) Cutanée SKI(N)
Lymphatiques
(ganglions)
LYM(PH) Autres OTH(ERS)
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4. Classification des cancers professionnels
4.1. Cancers professionnels par appareils
NB: Les tableaux de maladies professionnelles indemnisables (MPI) seront cités selon la forme
suivante: Tn, n étant le numéro du tableau dans le Régime Général de la Sécurité Sociale. La
plupart de ces tableaux existent également dans le Régime Agricole avec une nomenclature
spécifique qui ne sera pas mentionnée dans cette question.
Cancers du poumon
. Amiante (T 30 et 30bis)
. Arsenic (T 20bis et 20ter)
. Bischlorométhyléther (T 81 )
. Dérivés du chrome (T 10ter )
. Goudrons, suies, dérivés du charbon (T 16bis )
. Dérivés du nickel (T 37ter )
. Oxyde de fer (T 44bis )
. Poussières ou gaz radioactifs (T 6 )
. Poussières de cobalt associées au carbure de tungstène (T 70ter RG) avant frittage
. Brouillards et vapeurs d'acide sulfurique (déclaration au CRRMP)
. Silice (à déclarer au CRRMP)
Cancers de la plèvre
. Amiante
Cancers ORL (nez et sinus de la face)
. Travaux exposant à l'inhalation des poussières de bois (T 47)
. Dérivés du nickel (nickel carbonyle) (T 37ter) : carcinome malpighien et l'ethmoïde et du
cornet moyen
. Cancers du larynx après exposition à l'amiante ou aux brouillards et vapeurs d'acide
sulfurique : à déclarer au CRRMP
Leucémies
. Exposition aux rayonnements ionisants (T 6) (rayons X, substances radioactives naturelles,
procédés artificiels, toute source d'émission corpusculaire) : leucémie myéloïde chronique aussi
bien après irradiation aiguë qu'après exposition chronique à de faibles doses.
. Benzène (T 4) leucémie aiguë prédominante, leucémie myéloïde chronique, leucémie
lymphoïde chronique.
. Exposition à l'oxyde d'éthylène : leucémies et lymphomes à déclarer au CRRMP
Cancers cutanés
Ils sont en général précédés de lésions pré-cancéreuses dégénératives
. Arsenic (T 20) : mélanodermie puis kératodermie palmo-plantaire, maladie de Bowen
(dégénérescence lenticulaire en disque) et carcinomes
. Goudron, suies, dérivés de combustion du charbon (T 16bis) : ils contiennent des
hydrocarbures aromatiques polycliques (HAP) à la base de la cancérogenèse.
. Huiles minérales dérivées du pétrole (T 36bis)
. Rayonnements ionisants (T 6) : carcinome cutané compliquant une radiodermite
Cancers de la vessie
- Amines aromatiques (T 15ter) : on les retrouve surtout dans l'industrie chimique
(production de colorants et de pigments), dans l'industrie du caoutchouc et des matières plastiques
et dans l'industrie pharmaceutique.
Angiosarcomes hépatiques
. Chlorure de vinyle monomère (T 52) agent de synthèse du PVC
. Arsenic (T 20)
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4.2. Réparation de cancers professionnels
1 - Mode de reconnaissance principal fondé sur le principe de la présomption d'origine
(système des tableaux de MPI)
2- Mode de reconnaissance complémentaire : sur avis motivé d'un CRRMP la maladie
pourra être considérée comme professionnelle, si, figurant dans un tableau, il manque une condition
(liste de travaux, durée d'exposition, délai de prise en charge), ou si, ne figurant pas dans un tableau,
la maladie peut être en relation directe et essentielle avec la profession et si elle a entraîné le décès
ou une IPP supérieure ou égale à 66,6 %.
4.3. Prévention des cancers professionnels
Les risques cancérogènes pourraient être en grande partie prévenus sur les lieux du travail par
l'élimination des substances les plus nocives, une diminution significative des niveaux d'exposition,
l'amélioration des protections collectives et individuelles et une meilleure information des salariés.
Le décret du 1 er Février 2001 relatif à la prévention des risques cancérogènes étend le champ
d'application de la prévention des risques cancérogènes aux agents mutagènes ou toxiques pour la
reproduction. Il reprend tous les principes de prévention, notamment les obligations de l'employeur
de supprimer ou réduire au maximum l'exposition des salariés et le rôle du médecin du travail dans
la définition de l'aptitude et dans la surveillance périodique des salariés (cf le chapitre sur la
prévention).
4.4. Cancers professionnels surveillance post-professionnelle
(decret du 26 mars 1993)
Elle a pour but d'envisager la réparation des cancers professionnels dépistés après l'emploi et
d'améliorer l'évaluation des risques réels. Les agents cancérogènes retenus sont strictement définis
ainsi que la mise en œuvre de la surveillance médicale (examen médical clinique tous les deux ans
et examens complémentaires réglementairement définis). La prise en charge financière est réalisée
par la Caisse Primaire d'Assurance Maladie auprès de laquelle le salarié doit effectuer sa demande.
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5. Iconographie
Figure 1
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Figure 2B
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