Cancer : épidémiologie, cancérogenèse, développement tumoral ...

Faculté de Médecine de Marseille
cellulaire, d’apoptose, par le développement d’une néoangiogénèse péritumorale et d’un processus
invasif.
2.5.1. Prolifération cycle cellulaire/apoptose
La dysrégulation de la prolifération se fait progressivement et par accumulation des gains ou perte
de fonction cellulaire secondaire à l’instabilité génomique et au remaniement qui en découlent..
Après l’étape d’initiation, un équilibre relatif s’établit entre activation d’oncogènes et perte
d’activité de certains gènes suppresseurs et il persiste des communications intercellulaires par les
Gap-junction.
Durant la phase de promotion, un échappement de plus en plus important vers la perte du contrôle
de la prolifération survient à la suite de 3 évènements possibles : un majeur qui est la perte des
communications intercellulaires « Gap-junction »due à la modification d’expression des
molécules d’adhésion cellulaire ; les deux autres étant activation de plusieurs oncogènes et/ou
perte d’un gène suppresseur supplémentaire (cf Fig. 16).Dans de multiples cancers (sein, colon,
prostate), on retrouve ce phénomène de surexpression (associé ou non à une amplification) des
cyclines D, cycline E, de l’oncogène nucléaire c myc associé à la perte d’expression de p27, p16,
Rb et de ce fait de leurs fonctions de contrôle du cycle. (cf Fig. 17)
Deux types de croissance tumorale sont possibles avec des implications thérapeutiques majeures
pour la sensibilité aux drogues de chimiothérapie et la radiothérapie.
Les amplifications ou mutations activatrices peuvent toucher des gènes codant pour des récepteurs à
des facteurs de croissance (tels cerbB2/HER2/neu) ou une protéine intermédiaire de transmission
du signal mitogénique, (tels ras,.raf). L’ensemble de ces mutations entraîne une croissance
tumorale par prolifération importante non contrôlée.
Un autre type de croissance tumorale est possible avec une prolifération faible mais perte
d’apoptose due à :
-soit des mutations inactivantes de P53 gène suppresseur contrôlant plusieurs fonctions, cycle
cellulaire, réparation ADN muté et induction apoptose. La mutation-perte de fonction de ce gène est
retrouvée dans globalement plus de la moitié des tumeurs solides humaines. La mutation de P53
entraîne une perte d’induction de l’apoptose, une accumulation des mutations non réparées,
instabilité génomique avec polyploïdie progressive.
- soit une surexpression des molécules antiapoptiques telles bcl2, bcl-xl…(cf. Fig. 19)
2.5.2. Néoangiogénèse.
La néoangiogénèse stromale péritumorale est un phénomène capital pour permettre la croissance
tumorale au-delà d’une sphéroïde de 2 mm. Le développement de cette néoangiogénèse se fait à
partir des capillaires pré-existant par déstabilisation de ceux-ci sous stimulation par des facteurs de
croissance angiogéniques. Ces facteurs angiogéniques sont sécrétés par les cellules tumorales
mises en hypoxie du fait de leur croissance rapide autonome. Les cellules tumorales sécrètent
également des facteurs activant les macrophages péritumoraux, ceux-ci, en réponse, produisent
d’autres facteurs angiogéniques et attractants pour les cellules endothéliales déstabilisées. Enfin, les
protéases et héparinases secrétées par les cellules tumorales et stromales participent à la
dégradation des glycoaminoglycanes constituant des membranes basales dont la propriété est de
stocker certains facteurs de croissance. La dégradation des glycoaminoglycanes par des
héparinsases spécifiques, permet la libération et l’activation des facteurs de
croissance angiogéniques. Les cellules endothéliales déstabilisées et stimulées par les facteurs de
croissance perdent leur interaction avec les péricytes et sécrètent, elles aussi, des protéases qui en
synergie avec les protéases tumorales complètent la lyse des matrices extracellulaires capillaires et
participent à la migration cellulaire.
DCEM 2 – Module 10 16