Cancer : épidémiologie, cancérogenèse, développement tumoral ...

Faculté de Médecine de Marseille
- soit la cellule métastatique et la colonie qui en dérive, croissent grâce à une boucle autocrine
indépendante du tissu colonisé c’est le cas pour les métastases uniques.
.La quantification intratumorale des protéases, facteurs angiogéniques, oncogènes ou facteurs de
croissance intervenant dans des boucles autocrines ou dysrégulation de la transmission du signal
mitogénique interacellulaire sont Les facteurs biologiques de risque qui pour un cancer invasif
permettent d’isoler les tumeurs à très haut risque de dissémination microscopique massive.
La recherche et la quantification de cellules tumorales circulantes ou colonisant la moelle osseuse
est une approche également pour mieux appréhender l’importance de la maladie résiduelle et
soustendre des propositions et schémas thérapeutiques.
2.6. Maladie cancéreuse disséminée/thérapeutique pharmacologie
moléculaire
La dernière phase du développement tumoral, maladie métastatique disséminée pose le problème
majeur de son contrôle thérapeutique (cf. Fig. 23). L’instabilité génomique et la plasticité
d’adaptation caractéristique des cellules métastatiques soustend une résistance plus ou moins
rapide aux approches thérapeutiques médicales actuelles (chimiothérapie, hormonothérapie)
visant essentiellement des cibles moléculaires (cf. Fig. 24). Le développement de modèles
expérimentaux, les progrès des analyses moléculaires tissulaires ont permis le démembrement des
principaux mécanismes de résistance cellulaire aux drogues thérapeutiques.
- Le premier mécanisme touche le transfert transmembranaire (influx-efflux) des molécules
pharmacologiques avec la mise en jeu de canaux ou pompes plus ou moins spécifiques. Hormis les
systèmes membranaires de transport, les glycoprotéines membranaires GP170 jouent un rôle
important dans l’efflux. L’induction possible. d’un efflux actif important bloque toute possibilité de
concentration intracellulaire suffisante pour atteindre un effet pharmacologique, cet efflux (commun
à tout un groupe de structures moléculaires) recouvre le syndrome clinique de
résistance pleiotropique aux agents pharmacologiques (MDR).
- Une autre inactivation possible intracellulaire est le trappage ou liaison non spécifique sur des
molécules protéiques n’entraînant aucun effet pharmacologique ou physiologique. Ce trappage
diminue de façon importante la concentration intracellulaire de la molécule active et peut entrer en
compétition avec soit les cibles spécifiques, soit le mécanisme de désactivation /efflux.
- Plusieurs mécanismes moléculaires peuvent modifier les cibles moléculaires cellulaires
spécifiques des drogues :
*soit une modification qualitative de la cible telle la mutation de la tubuline dans les résistances
aux vincaalcaloides, mutation activation constante d’un récepteur spécifique entre autres dans les
résistances aux antihormonaux. (récepteurs aux androgènes cancer prostate hormono-indépendant)
* soit une modification quantitative de la cible telle surexpression de la dihydrofolate réductase
dans la résistance aux methrotrexates, la modification d’expression de la topoïsomérase dans la
résistance aux antracyclines.
* induction de voies métaboliques de contournement ou sauvegarde telle la voie passant par la
thymidine kinase (TK) pour la synthèse des pyrimidines qui peut être induite et non contrôlée et
prendre le relais de la voie passant par la thymidilate synthétase enzyme bloquée par les drogues
antimétaboliques.
* induction ou modulation de voies enzymatiques spécifiques :
- telle une voie enzymatique de réparation rapide de l’ADN en cas de molécule thérapeutique
interagissant directement avec l’ADN.
- tel un mécanisme d’activation d’une prodrogue ainsi : l’activation de la capécitabine (prodrogue
de 5 fluorouracil) en drogue activée par la thymidine phosphorylase cellulaire (TP) dont la
concentration est en général supérieure dans les tissus tumoraux par rapport aux tissus sains. Toute
modification d’expression et du taux de l’enzyme d’activation TP dans les tissus pathologiques peut
interférer dans l’efficacité pharmacologique de la prodrogue qui en dépend.
DCEM 2 – Module 10 19