Cancer : épidémiologie, cancérogenèse, développement tumoral ...

Faculté de Médecine de Marseille
* sur le plan héréditaire, deux syndromes familiaux peuvent être associés à une transmission
prédisposante : transmission d’une mutation (ou d’un remaniement) de BRCA1 ou de BRCA2 dans
le syndrome familial sein/ovaires, ou d’une mutation de P53 dans le syndrome Li Fraumeni.
*Les mutations somatiques qui s’accumulent durant la phase de cancérogenèse le développement
tumoral peuvent être divisées en phase précoce ou tardive.
Les mutations somatiques précoces semblent être : une surexpression, (avec ou non amplification)
de la cycline D1, une surexpression de coactivateurs des récepteurs des oestrogènes qui est associée
à une perte d’expression des récepteurs des oestrogènes eux-mêmes (RE négatif) ou une perte
d’hétérozygotie pour le chromosome 17p. (LOH17p)
Les événements ou mutations somatiques tardifs sont quant à eux :
- amplifications de myc, de cerbB2 - des pertes d’hétérozygotie sur divers chromosomes : LOH
1p1q 8p11p 13q16q 17q18q (montrant le large spectre possible des remaniements observés) - des
hyperméthylations des gènes : cdK2, E cadhérine, se traduisant par une perte de fonction - des
surexpressions de facteur de croissance ou de protéines dont les mécanismes initiateurs peuvent être
multiples.
*Facteurs hormonaux associés : les données épidémiologiques, expérimentales et cliniques
montrent que les oestrogènes (et l’œstradiol entre autres) jouent un rôle clé dans la cancérogenèse et
les étapes suivantes du développement tumoral. Une des actions les plus connue est celle du
cocarcinogène ou promoteur de l’œstradiol lié à son rôle dans le développement de la glande
mammaire et l’induction de la prolifération des cellules hormonosensibles. La très grande
sensibilité aux carcinogènes des tissus en prolifération explique, entre autres, les périodes critiques
ou « à risques » qui correspondent à une hyperstimulation tissulaire de type oestrogénique
secondaire à des cycles anovulatoires (puberté, préménopause) ou à des traitements hormonaux
surdosés (traitement substitutif de la ménopause).
Un autre aspect extrêmement important dans la cancérogenèse mammaire est celui lié au
métabolisme oxydatif des oestrogènes. Ce métabolisme oxydatif permet la production de
catécholoestrogènes, les 4OH-E2 et 16 αOH-E1 molécules qui peuvent interagir directement avec
les bases puriques de l’ADN et former des adduits. De ce fait ces métabolites de l’œstradiol peuvent
être considérés comme de réels carcinogènes rejoignant dans cela la carcinogenèse chimique
expérimentale classique type DMBA. Ces données récentes du métabolisme oxydatif des
oestrogènes ouvrent tout un aspect complémentaire au rôle de promoteur de l’œstradiol, rôle connu
depuis les travaux expérimentaux de Lacassagne au début du siècle.
2.5. Tumorogénèse
Ceci recouvre les étapes concernant l’évolution du processus tumoral vis à vis de l’organisme
avec le développement tumoral local qui peut être décrit en deux phases, une phase in situ puis
une phase d’invasivité où s’enclenche l’ensemble des phénomènes qui feront toute la gravité des
processus tumoraux avec l’établissement possible de métastases.
Cette étape est possible par la transformation de plusieurs protooncogènes en oncogènes activés. Il
est important de se rappeler que ces différents types de protooncogènes-oncogènes n’actent pas de
façon indépendante les uns des autres que ce soit dans leur fonction normale ou dans la
carcinogénèse-tumorigénèse. Au contraire, il a été démontré dans différents types cellulaires et
tissulaires que l’activation coordonnée ou la surexpression de plusieurs oncogènes sont le plus
souvent nécessaires pour induire le potentiel de croissance tumorale dans sa globalité.
Les dysrégulations d’expression génomique (oncogènes activés) associées ou non à des pertes
d’hétérozygotie, mutations et amplifications de gènes se traduisent par l’établissement de boucles
autocrines, paracrines ou télocrines mettant en jeu des facteurs de croissance, leurs récepteurs
spécifiques, une transmission dysrégulée du signal mitogénique intracellulaire. Ces boucles
d’interaction perturbent l’ensemble de l’homéostasie tissulaire et permettent le développement d’un
microenvironnement tissulaire permissif favorisant la croissance tumorale locale puis
locorégionale et la dissémination métastatique ce par dysrégulation des programmes de prolifération
DCEM 2 – Module 10 15