Cancer : épidémiologie, cancérogenèse, développement tumoral ...

Faculté de Médecine de Marseille
Les séquences d’ADN codant pour une fonction cellulaire fondamentale mais transitoire peuvent
être rendues silencieuses (off) par hyperméthylation. Toute dysrégulation de ce mécanisme peut
entraîner par hyperméthylation des zones promotrices une perte d’expression d’une protéine
nécessaire à une fonction vitale, ce de façon inappropriée.
A l’inverse, la perte de méthylation de l’ADN hypométhylation sur des séquences particulières,
peut permettre la reexpression inappropriée (on) dans une cellule d’une macromolécule qui viendra
perturber l’homéostasie cellulaire. Cette dysfonction d’expression (hypothèse on/off) peut être
soustendue par des mutations ou dysfonctions intervenant dans les complexes enzymatiques
régulant la méthylation de l’ADN.
- dysrégulation d’expression (hypothèse hyper/hypo) :
D’autres anomalies de transcription de l’ADN peuvent s’observer dans l’hyper ou l’hypoexpression
de facteurs intervenant dans le métabolisme cellulaire, la croissance cellulaire et la
transmission intracellulaire du signal mitogénique. Ces dérégulations permettent l’expression d’un
phénotype cellulaire pathologique échappant au mécanisme d’homéostasie et de régulation
tissulaire.
2.4.1.3. Causes épigénétiques indirectes : Interaction directe le
produit d’un oncovirus et la régulation cellulaire- apoptose
Ce type d’interférences s’observe essentiellement dans les mécanismes d’action des adénovirus. Les
virus à ADN codent pour des protéines uniques interférant spécifiquement avec les molécules de
régulation du cycle cellulaire et de l’apoptose (Rb, p53, bcl2... cf. II.3.D) Ainsi la protéine grand
T du virus SV40, les protéines E6 des papilloma virus 16 et 18, et d’autres protéines E1 B19 et E1
B 55 d’adénovirus inhibent la protéine p53. Par ailleurs, la protéine du virus EBV, LMP1, induit
Bcl2, et BHRF1 qui mime Bcl2 bloquent de ce fait l’induction de l’apoptose cellulaire.
2.4.1.4. Conséquences : Immortalisation/perte de régulation de
l’apoptose et homéostasie
L’impact des carcinogènes que nous avons décrit est en permanence associé à l’action de
promoteurs ou cocarcinogènes qui agissent en synergie ou en potentialisant l’action des agents
transformants. Il est à retenir que les tissus en prolifération ou les cellules en cycle sont les plus
sensibles à l’impact moléculaire des carcinogènes et à termes à la transformation cellulaire.
La transformation cellulaire comporte deux éléments majeurs, l’immortalisation et la perte
d’homéostasie.
L’apoptose ou mort cellulaire programmée, est un équilibre entre gènes inducteurs apoptiques et
antiapoptotiques (cf. Fig. 14). Les gènes apoptotiques tels : bax, ICE… interviennent dans le cadre
d’un programme cellulaire fonctionnel. Les gènes antiapoptotiques tels bcl2, bclxl… sont des
gènes qui physiologiquement permettent à la cellule de traverser des périodes de crises ou de stress.
Le programme apoptique peut se diviser en trois phases :
1/ Phase d’initiation qui correspond à la réponse de la cellule à une modification des paramètres
physiologiques ou biochimiques normaux.
2/ Une phase de décision où la cellule peut enclencher, en parallèle, des programmes du survie et de
mort.
3/ et en cas d’échec de la restauration des fonctions cellulaires, une phase d’exécution qui marque le
début de l’autodestruction cellulaire.
Théoriquement, il peut y avoir autant de phase d’initiation que de situation de stress, (augmentation,
concentration cellulaire de radicaux libres, augmentation de la concentration intracellulaire de
calcium, défaut métabolique…)
Une initiation de l’apoptose particulièrement importante est celle qui suit une modification
génotoxique de l’ADN et qui conduit à l’activation de la protéine P53. La protéine P53 provoque
un arrêt du cycle cellulaire et l’induction de la transcription de protéines proapoptotiques ou
responsables de la réparation de l’ADN. Cette double fonction permet d’empêcher la propagation
DCEM 2 – Module 10 13