Cancer : épidémiologie, cancérogenèse, développement tumoral ...

Faculté de Médecine de Marseille
de mutation de l’ADN puisqu’en cas d’échec de la réparation, la cellule mutante est éliminée par
apoptose.
Un autre type d’initiation est celle induite au terme du programme de sénescence cellulaire.
Chaque cellule différenciée a, du fait d’une inactivation de la télomérase en fin de bras long de
chaque chromosome, un capital non renouvelable de séquences répétitives terminales : les
téloméres. Toute division cellulaire diminue le capital télomérique qui au terme de la dernière
division et perte de la dernière unité télomérique enclenche, de façon irréversible, le programme
d’apoptose.
L’immortalisation cellulaire peut être due à la perte du programme apoptotique ou à sa noninduction,
par exemple : une mutation sur le gène P53, la réinduction anormale d’une activité
télomérase cellulaire ou l’interférence d’une protéine oncovirale.
L’homéostasie (ou différenciation cellulaire) est un équilibre entre prolifération et mort
cellulaire(cf. Fig. 10). La prolifération cellulaire est stimulée par des molécules spécifiques :
facteurs de croissance, récepteurs de facteurs de croissance, molécules permettant la transmission
spécifique du signal mitotique intracellulaire et l’activation des gènes nucléaires. Les molécules de
stimulation mutées ou dysrégulées sont de la classe des oncogènes. Par contre, les gènes de
régulation et de contrôle du cycle cellulaire, comme nous l’avons déjà précisé, font partie du groupe
des gènes suppresseurs.
2.4.2. L’étape de promotion
caractérisée par une augmentation de la perte de l’homéostasie associée à une instabilité
génomique.
- L’instabilité génomique liée aux mutations de gènes suppresseurs (associé ou non aux gènes de
régulation de surveillance du cycle cellulaire et stimulations cellulaires appelées « Gate keeper
genes » (Cf. fig 10), ainsi que les gènes de réparation entretien stabilité génomique appelés « Care
taker genes ») se traduit par une accumulation progressive d’anomalies : mutation somatique, perte
d’hétérozygotie, amplification hyper/hypométhylation…(cf. Fig 12 et 13)
Globalement, ceci se traduit par une perte de facteurs de protection (gènes suppresseurs) et
augmentation des facteurs favorisant la progression (oncogènes entre autres). Pour chaque type
tumoral et individu, ces modifications sont plus ou moins rapides (cf. Fig. 3)
A partir de la transformation cellulaire, le développement tumoral va devenir de plus en plus
dépendant de son microenvironnement tumoral et passe par une phase critique avec l’établissement
ou non d’un microenvironnement tissulaire permissif. Les facteurs de progression sont pour leur
grande majorité des gènes intervenant dans l’interaction tumeur-microenvironnement qui se mettent
progressivement en place lors de la phase de promotion:
- Facteurs de croissance dont des facteurs angiogéniques et des protéases
- Récepteurs cellulaires aux facteurs de croissance soit autosecrétés par la cellule tumorale (boucle
autocrine) soit par l’environnement (boucle paracrine).
- Dysrégulation des molécules de transmission du signal mitogénique donnant une autonomie aux
cellules tumorales
- Protéines de surface modifiant la reconnaissance par le système immunitaire
La différence entre cancer dit « héréditaire » et cancer sporadique (cf. Fig. 14) tient au fait que
pour les cancers familiaux, la mutation germinale d’un gène suppresseur transmise héréditairement
sera une première étape qui pourra être associée secondairement à 1 ou plusieurs mutations
somatiques et à des dysrégulations ou susceptibilités liées à des facteurs de risque. L’ensemble
ayant comme conséquence globale la transformation cellulaire, une instabilité génomique induite
qui entraînera secondairement des dysfonctions et remaniements génomiques identiques entre
cancer héréditaire ou sporadique.
Par exemple, pour le cancer du sein, sont associés les évènements ou mutations génomiques
héréditaires ou somatiques et des facteurs promoteurs ou cocarcinogènes hormonaux :
DCEM 2 – Module 10 14