nsfa 2013 - Prévention des Risques Vasculaires

Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement des hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations
de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.01.053.
Diagnostic et traitement des hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte
une personne peut hériter d’un déficit génétique de ses deux
parents et être homozygote ou double hétérozygote, ces deux
variantes étant regroupées sous le terme HF homozygote. Cette
forme homozygote responsable d’accident cardiovasculaire majeur
dès l’adolescence est heureusement exceptionnelle avec
une prise en charge qui ne se conçoit que dans des milieux très
spécialisés.
De ce fait, l’objectif de ces recommandations est principalement
orienté sur l’HF hétérozygote, maladie héréditaire pour
laquelle des progrès importants ont été réalisés tant sur le plan
diagnostic clinique et génétique que thérapeutique, mais qui
reste insuffisamment dépistée et traitée en France. Des recommandations
élaborées conjointement par la Nouvelle société
française d’athérosclérose (NSFA) et le Comité de
nutrition de la société française de pédiatrie ayant précisé
récemment l’attitude pratique à avoir chez l’enfant [4], ce
document indique les recommandations pour la prise en
charge de l’HF chez le sujet adulte. Comme indiqué dans les
recommandations ESC/EAS [3], ces recommandations correspondent
pour la plupart à une classe I niveau C (consensus
d’opinions d’experts et/ou études rétrospectives, registres,
petites études).
Épidémiologie et pronostic
L’hypercholestérolémie est une altération biologique fréquente
qui touche un sujet sur 20 dans la population générale. La
majorité de ces hypercholestérolémies sont dites communes ou
multigéniques. Leur apparition chez un sujet résulte de l’existence
concomitante d’un fond génétique prédisposant
(présence chez un sujet de variations portées par différents
gènes) et d’un environnement défavorable (dont les apports
nutritionnels).
Dans au moins un cas sur 500, l’altération biologique et ses
conséquences cliniques sont entièrement dues à l’effet d’une
mutation pathogène unique portée par un seul gène [5]. Il
s’agit alors de l’hypercholestérolémie familiale (HF) et dans ce
document, le terme HF sera utilisé pour désigner la HF hétérozygote
autosomique dominante (sauf indication spécifique).
L’HF est une maladie souvent dite « codominante » : les
hétérozygotes porteurs d’une seule copie mutée sont moins
sévèrement atteints que les homozygotes porteurs de deux
copies mutées. En présence d’une HF hétérozygote, les taux
moyens de LDL-cholestérol (LDL-C) sans traitement sont
aux alentours de 2,20 g/L, mais avec une grande variabilité
dans l’expression biologique (LDL-C variant de 1,9 à 4,0 g/L).
Les taux de cholestérol total sont souvent compris entre 3,5 et
5 g/L. L’HF est aussi une maladie à forte pénétrance : tout
individu ayant hérité d’une copie mutée du gène«maladie»a
une probabilité supérieure à 90–95 % de présenter la maladie.
Enfin, il n’existe que de très rares formes dites de novo décrites
dans la littérature. Cette observation conduit à déclencher de
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façon systématique une enquête familiale pour identifier
parmi les individus apparentés ceux qui ont hérité de la
mutation.
Les patients avec HF ont à long terme un risque élevé de
maladies cardiovasculaires. Sans traitement, environ 50 % des
hommes et au moins 30 % des femmes avec HF auront un
événement coronarien mortel ou non avant respectivement les
âges de 50 et 60 ans [6,7]. Plusieurs études ont évalué la
prévalence des maladies cardiovasculaires chez un individu
d’âge moyen avec HF, prévalence qui peut aller de 20 à
40 % [8–12]. Le développement d’une maladie coronarienne
apparaît en général dix ans plus tard chez la femme que chez
l’homme [13]. Les autres facteurs de risque cardiovasculaire
chez les patients avec HF sont similaires à ceux des patients
sans HF, mais dans le contexte d’un niveau très élevé de
cholestérol, l’effet de chaque facteur de risque est amplifié,
induisant une plus grande augmentation du risque cardiovasculaire
[14,15]. Les patients avec HF en prévention secondaire
sont à très haut risque de nouvel événement cardiovasculaire
ou de décès. La présence d’un diabète doit aussi faire classer un
patient avec HF dans la catégorie à très haut risque vasculaire
[16]. La présence d’une élévation de la lipoprotéine (a) [Lp (a)]
est également un facteur de risque important chez un patient
avec HF [17,18], en particulier dans la population féminine [18].
Ainsi, tous les patients adultes avec HF, quel que soit leur âge,
doivent bénéficier de mesures hygiénodiététiques et d’un
traitement médicamenteux pour réduire leur excès de risque
cardiovasculaire lié à leur maladie génétique.
Les différentes formes génétiques
L’HF a longtemps été attribuée exclusivement à une mutation
dans le gène LDL-récepteur (LRLR). En fait, il s’agit d’une
maladie génétique hétérogène pouvant être due à des mutations
portées dans des gènes différents avec une très forte
prépondérance d’atteinte du gène LDLR [5,19]. L’HF est essentiellement
transmise sur un mode autosomique dominant, mais
avec également des formes récessives.
Les HF autosomiques dominantes
La cause la plus fréquente d’une HF est une mutation dans le
gène LDLR qui code le récepteur cellulaire des LDL. Ce récepteur
ubiquitaire permet l’internalisation des LDL par les cellules
hépatiques et les tissus périphériques suite à la fixation des
LDL sur les récepteurs et internalisation des complexes LDLrécepteur.
Les anomalies du gène LDLR ont été classées en cinq
groupes majeurs [20,21] et plus de 1500 mutations différentes
ont été identifiées dans le gène LDLR montrant ainsi qu’il
n’existe que de rares mutations communes dans la plupart
des populations notamment celles de l’Europe de l’ouest.
Des mutations du gène LDLR ne sont responsables que d’environ
67 % des défauts moléculaires qui sous-tendent l’HF.
Dans environ 6 à 8 % des cas, la maladie est due à une mutation
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