nsfa 2013 - Prévention des Risques Vasculaires

Pour citer cet article : Farnier M et al., Diagnostic et traitement des hypercholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations
de la Nouvelle société française d’athérosclérose (NSFA), Presse Med (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.01.053.
M Farnier, E Bruckert, C Boileau, M Krempf
portée par le gène ApoB qui code l’apolipoprotéine B100,
ligand du récepteur des LDL. Dans ces formes rares, le défaut
moléculaire principal est la mutation p.R3500Q (ou
p.Arg3500Gln ou encore p.Arg3527Gln selon la nouvelle nomenclature)
qui induit une diminution de l’affinité des LDL pour
leur récepteur et conduit ainsi à un retard à leur élimination
périphérique et hépatique [5]. Cette mutation est dite
« fondatrice » : elle est portée par un chromosome ancestral
commun européen. Il s’agit donc là encore d’une mutation qui,
lorsqu’elle est identifiée chez un proposant, peut aussi être
retrouvée chez d’autres membres de la famille.
Une cause beaucoup plus rare d’HF (moins de 2 % des formes)
est due à des mutations dans le gène PCSK9 [22]. Ce gène code
une proprotéine convertase secrétée dont le rôle est encore
mal connu. Les données actuelles ont permis de montrer que
PCSK9 est capable de réguler le taux cellulaire de récepteur des
LDL. En effet, PCSK9 se lie au récepteur des LDL à la surface des
cellules et subit alors avec le récepteur une endocytose au
niveau des puits recouverts de clathrine. Dans l’endosome, la
baisse de pH augmente l’affinité de PCSK9 pour le récepteur et
provoque son routage vers le compartiment de dégradation
plutôt que vers le compartiment de recyclage. Il est maintenant
démontré que dans l’HF, certaines mutations dites « gain de
fonction » de PCSK9 lui confèrent une augmentation d’affinité
pour le récepteur avec une amplification du routage des
récepteurs vers le compartiment de dégradation [5,22].
Enfin, environ 20 % des HF restent encore de cause inconnue,
les nouveaux gènes porteurs des mutations associées à la
maladie restant à être identifiés [19].
Les HF autosomiques récessives
De rares formes de transmission autosomique récessive sont
connues, mais sont retrouvées dans des populations à taux de
consanguinité élevé (comme en Sardaigne et dans l’est du
bassin méditerranéen : Lybie, Syrie, Turquie. . .). Ces formes
sont également hétérogènes sur le plan génétique, mais le seul
gène connu à ce jour est ARH qui code une protéine appelée LDL
receptor adaptor protein 1 (LDLRAP1). Cette protéine interagit
tant avec la queue intracytoplasmique du récepteur LDL qu’avec
d’autres adaptateurs de la machinerie de l’endocytose médiée
par la clathrine. Le mécanisme physiopathologique associé à
ces mutations correspond donc à une altération de l’endocytose
du complexe LDL-récepteur.
Diagnostic de l’HF
L’HF est caractérisée par des concentrations très élevées de LDL-
C associées à des complications cardiovasculaires précoces et
sévères. Une enquête pour porter le diagnostic de l’HF doit être
déclenchée dans les circonstances suivantes :
parents porteurs ou fortement suspects d’une HF détectée à
partir d’un bilan biologique lipidique et/ou génétique ;
Encadré 1
Les principales hypercholestérolémies secondaires
hypothyroïdie ;
insuffisance rénale et/ou syndrome néphrotique ;
cholestase et/ou pathologie hépatique (cirrhose biliaire
primitive en particulier) ;
lymphome ou gammapathie monoclonale ;
anorexie mentale ;
estroprogestatifs.
présence de dépôts extravasculaires de cholestérol, en
particulier de xanthomes tendineux ;
événements coronaires précoces.
La recherche d’une mutation génétique devrait être le critère
principal du diagnostic, mais elle nécessite des examens pas
toujours facilement disponibles et onéreux dont l’indication ne
doit être portée qu’après une expertise clinique et biologique.
Les critères cliniques et biologiques du diagnostic
Quand une hypercholestérolémie est trouvée, il est important
initialement d’exclure une cause secondaire dont les plus
fréquentes sont rappelées dans l’encadré 1.
Les critères essentiels cliniques ou biologiques du diagnostic de
l’HF sont les suivants.
Dépôts extravasculaires de cholestérol
Les xanthomes tendineux ou cutanés sont presque pathognomoniques.
Les xanthomes tendineux sont le plus fréquemment
observés au niveau des tendons achilléens et des tendons
extenseurs des doigts. La présence de xanthomes tendineux
achilléens peut être associée avec des tendinites qui surviennent
six fois plus fréquemment chez les patients avec HF que
dans la population générale [23]. L’arc cornéen ne revêt un
intérêt que s’il est présent avant l’âge de 45 ans. Les xanthélasmas
sont moins spécifiques et peuvent être observés en
dehors de toutes perturbations lipidiques. En revanche, à la
différence de l’arc cornéen, ils sont associés à un risque
cardiovasculaire plus élevé de façon indépendante de la cholestérolémie
[24].
La présence de ces signes cliniques doit conduire à la prescription
d’un bilan biologique et doit faire rechercher la présence
dans la famille d’une perturbation lipidique et de pathologies
vasculaires précoces (avant 55 ans pour l’homme et 60 ans
pour la femme).
À noter que l’absence de dépôts extravasculaires de cholestérol
ne doit pas faire exclure le diagnostic de HF, ceux-ci survenant
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