Journal asmac No 5 - décembre 2021

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Perspectives Actualité en génétique – le diagnostic moléculaire de maladies génétiques Avancées et limites Le déchiffrage du génome humain a révolutionné la recherche médicale et par la suite aussi le diagnostic et le traitement. Le champ qui a été ouvert est cependant encore loin d’avoir été exploré. Stéphanie Meier, MSc, et Karl Heinimann, MD PhD, Institut de génétique médicale et pathologie, Hôpital universitaire de Bâle Lorsqu’en 2003, après 13 ans de travaux, on a finalement (presque) entièrement déchiffré le génome humain et que ces informations ont été rendues accessibles à toutes les personnes intéressées, cela a non seulement constitué une étape scientifique majeure, mais aussi la base indispensable pour la recherche et le développement médical actuel. L’introduction du séquençage de nouvelle génération (aussi désigné par «next generation sequencing», NGS) a peu de temps après révolutionné la recherche scientifique médicale. Depuis lors, elle constitue une technologie intégrée dans le diagnostic médical au quotidien qui est rapide et comparativement avantageuse et permet d’analyser un grand nombre de gènes, voire même le génome humain complet [1]. En parallèle, les progrès dans d’autres technologies «omics», outre les «genomics» (en français: la génomique), par exemple aussi les «transcriptomics» (l’analyse transcriptomique) ou les «proteomics» (identification de toutes les molécules ARN ou protéines d’une cellule), ont marqué l’avènement de la «médecine moléculaire». On espère donc que le déchiffrage complet et la caractérisation fonctionnelle des quelque 25 000 gènes humains permettra de mieux comprendre la santé et la maladie et ainsi la détection précoce, un traitement individualisé et, pour finir, la prévention de processus responsables de maladies [2]. Nouvelle compréhension du cancer L’exemple du cancer illustre de manière saisissante comment ces développements se répercutent dans quasiment tous les domaines du travail médical. Le cancer qui représente la deuxième cause de décès dans le monde occidental est une maladie génétique [3, 4]. Les progrès technologiques réalisés au cours des 40 dernières années dans les sciences naturelles, en particulier dans la biochimie et la biologie moléculaire, ont permis d’avoir un regard détaillé sur les modifications génétiques somatiques à l’origine de la formation et de la propagation de cellules (cancéreuses). Comme le montrent des études réalisées sur plus de 10 000 atteints d’un cancer et sur plus de 30 types de cancer différents, en moyenne 8% de tous les cancers sont le résultat d’une prédisposition génétique [5]. Contrairement aux maladies monogéniques qui sont d’une manière générale très rares (
Perspectives cours des dernières années se sont traduits par de nouvelles approches thérapeutiques. Celles-ci peuvent également être employées pour le traitement de différents types de tumeurs survenant sporadiquement, vu qu’elles partagent les mêmes mécanismes pathophysiologiques (p. ex. utilisation d’inhibiteurs de PARP pour le cancer du sein/des ovaires ou les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire pour le cancer de l’intestin) [7, 8]. Outre le séquençage de nouvelle génération, on utilise de nombreux autres procédés d’analyse moléculaires et cytogénétiques en fonction de la question posée (p. ex. marqueurs du dosage génétique, de microsatellites et analyse des microréseaux) pour l’évaluation de maladies héréditaires, étant donné qu’aucune technologie n’est actuellement en mesure de mettre à elle seule en évidence toutes les aberrations génétiques. Aujourd’hui, il existe de nouvelles méthodes novatrices qui sont sur le point d’être utilisées dans le diagnostic, p. ex. l’optical genome mapping qui fournit des informations détaillées sur les aberrations ou variations numériques et structurelles au niveau chromosomique [9, 10]. La recherche est la clé Même si la faisabilité technique permettant d’analyser chez un patient, sans établir d’hypothèse préalable, un grand nombre ou tous ses gènes de façon relativement avantageuse et simple, il ne faut néanmoins pas oublier que l’on ne connaît à ce jour le tableau clinique, le phénotype ou les facteurs (patho)physiologiques que pour environ un quart des gènes connus [11]. Pour un grand nombre des 6000 à 8000 maladies monogéniques, les données disponibles se fondent sur relativement peu d’études/séries de cas. Un déficit que l’on aborde par une collaboration internationale et un échange de données accrus dans le cadre d’initiatives multinationales telles que l’International Rare Diseases Research Consortium (irdirc.org). A l’époque de la médecine génomique aussi, le recensement et la compilation minutieuse des anamnèses de patients, familiales et des résultats cliniques («phenotyping») joue un rôle-clé dans l’interprétation médicale de données génétiques pour le bien des patients et de leurs proches. Sans expertise génétique spécifique et interprétation minutieuse des résultats génétiques, il y a un risque réel que des patients subissent des dommages en raison de choix thérapeutiques qui s’appuient sur des résultats ne pouvant être interprétés que de façon lacunaire (p. ex. variantes dont la signification clinique n’est pas claire) [12]. Pour que la connaissance du génome humain puisse cependant déployer tout son potentiel médical, il faudra entreprendre des efforts considérables au cours des décennies à venir dans le domaine du «phenotyping», c’est-à-dire du recensement de caractéristiques cliniques et biochimiques détaillées d’une maladie héréditaire [13]. Références 1. Metzker M L. Sequencing technologies – the next generation. Nat Rev Genet. 2010; 11(1): 31–46. doi:10.1038/nrg2626 2. Karczewski K J, Snyder M P. Integrative omics for health and disease. Nat Rev Genet. 2018; 19(5): 299–310. doi:10.1038/ nrg.2018.4 3. Vogelstein B, Kinzler K W. The Genetic Basis of Human Cancer. 2nd ed. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Division; 2002. 4. National Cancer Institute. National Cancer Act of 1971. https://www.cancer.gov/ about-nci/overview/history/ national-cancer-act-1971. Published 2016. Accessed January 17, 2021. 5. Huang K-L, Mashl R J, Wu Y, et al. Pathogenic Germline Variants in 10,389 Adult Cancers. Cell. 2018; 173(2): 355–370.e14. doi:10.1016/j.cell.2018.03.039 6. Møller P. The Prospective Lynch Syndrome Database reports enable evidence-based personal precision health care. Hered Cancer Clin Pract. 2020; 18(1): 1–7. doi:10.1186/s13053-020- 0138-0 7. Turk A A, Wisinski K B. PARP inhibitors in breast cancer: Bringing synthetic lethality to the bedside. Cancer. 2018; 124(12): 2498–2506. doi:10.1002/cncr.31307 8. Havel J J, Chowell D, Chan T A. The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2019; 19(3): 133–150. doi:10.1038/s41568-019-0116-x 9. Yuan Y, Chung C Y L, Chan T F. Advances in optical mapping for genomic research. Comput Struct Biotechnol J. 2020; 18: 2051–2062. doi:10.1016/j. csbj.2020.07.018 10. Kriegova E, Fillerova R, Minarik J, et al. Whole-genome optical mapping of bone-marrow myeloma cells reveals association of extramedullary multiple myeloma with chromosome 1 abnormalities. Sci Rep. 2021; 11(1): 14671. doi:10.1038/s41598-021- 93835-z 11. John’s Hopkins University. OMIM Entry Statistics. https://www.omim.org/statistics/ entry. Published 2021. Accessed January 30, 2021. 12. Robson M, Domchek S. Broad Application of Multigene Panel Testing for Breast Cancer Susceptibility-Pandora’s Box Is Opening Wider. JAMA Oncol. 2019; 5(12): 1687–1688. doi:10.1001/ jamaoncol.2019.4004 13. Shendure J, Findlay G M, Snyder M W. Genomic Medicine – Progress, Pitfalls, and Promise. Cell. 2019; 177(1): 45–57. doi:10.1016/j.cell.2019.02.003 vsao /asmac Journal 6/21 39
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