Journal asmac No 6 - décembre 2022

Perspectives
Actualités en immunologie:
L’immunothérapie dans le traitement des sarcomes
Les nouvelles thérapies
et leurs limites
Les nouvelles formes d’immunothérapie sont considérées
comme une arme prometteuse dans la lutte contre certains types de tumeurs.
Pour ce qui concerne les sarcomes, les succès restent modestes,
malgré une recherche intensive. Au final, même si seule une minorité
des patients atteints de sarcomes peuvent actuellement bénéficier
de l’immunothérapie, cela ne devrait pas nous empêcher de poursuivre
nos efforts dans ce sens.
D r méd. Armelle Dufresne MD PhD, Centre Leon Berard Lyon
Le développement de l’immunothérapie,
dont les inhibiteurs
du point de contrôle immunitaire
(IPCI) qui bloquent PD1/
PD-L1 et CTLA-4, et les thérapies cellulaires
adoptives ont créé un tout nouveau
paradigme pour le traitement du cancer,
avec une activité remarquable dans de
nombreuses tumeurs malignes solides et
hématologiques. Les sarcomes, un groupe
rare et hétérogène de plus de 150 cancers
différents des os et des tissus mous, sont
depuis longtemps considérés comme sensibles
à la reconnaissance immunitaire.
Dans ce contexte, de nombreux essais cliniques
ont été menés ces cinq dernières
années pour explorer l’efficacité de l’immunothérapie
dans les sarcomes des tissus
mous et les sarcomes osseux. Les premiers
essais cliniques évaluant les IPCI en
mono ou bithérapie dans des sarcomes
non sélectionnés ont été décevants avec
des taux de réponses globales de l’ordre
de 10 à 20%. L’essai pivotal de phase 2 du
pembrolizumab dans les sarcomes des os
et des tissus mous a rapporté des réponses
chez 4 patients sur 10 atteints de sarcomes
pléomorphes indifférenciés et 2 patients
sur 10 atteints d’un liposarcome dédifférencié.
On a observé une activité minimale
dans les synovialosarcomes,
leiomyosarcomes ou les sarcomes osseux.
Peu après, un essai de phase II comparant
le nivolumab à une association d’ipilimumab
avec nivolumab a confirmé de faibles
taux de réponse avec le nivolumab seul;
toutefois, 6 des 38 patients traités par la
combinaison ipilimumab/nivolumab ont
obtenu une réponse objective, au prix
d’une toxicité plus élevée. Cette modeste
efficacité peut s’expliquer par le fait que la
majorité des sarcomes sont considérés
comme immunologiquement «froids»
avec une faible infiltration immunitaire,
une faible charge mutationnelle tumorale
ou étant entraînés par des translocations,
ce qui peut limiter la présence des néoantigènes
utiles à l’exploitation des réponses
immunitaires.
Pour tenter de contourner cette résistance,
la recherche clinique explore actuellement
trois axes stratégiques différents:
Combinaison de traitements
Plusieurs essais cliniques évaluent des
combinaisons d’IPCI avec d’autres traitements
anticancéreux. Le rationnel est de
stimuler la production de néoantigènes
par des traitements anticancéreux induisant
une mort cellulaire dite «immunogène».
On peut citer là des chimiothérapies
(anthracyclines par exemple, efficaces
dans les sarcomes), la radiothérapie
et les inhibiteurs de tyrosine kinase. Ces
derniers, comprenant fréquemment une
activité antiangiogénique, sont à même de
modifier le microenvironnement tumoral
pouvant également stimuler l’efficacité de
l’immunothérapie. Plusieurs essais de
combinaison sont actuellement en cours,
dont certains à la phase néoadjuvante de
la prise en charge du sarcome: par l’analyse
biologique des pièces opératoires soumises
à ces traitements, on pourra en apprendre
beaucoup sur les mécanismes
d’efficacité et la résistance à l’immunothérapie.
Thérapie cellulaire adoptive
L’un des mécanismes immunitaires fondamentaux
limitant l’activité de l’immunothérapie
dans les sarcomes est lié au
manque de néoantigènes ou leur faible
reconnaissance par le système immunitaire.
Les thérapies cellulaires adoptives
visent à contourner cette étape, en injectant
un grand volume de cellules T autologues
recueillies à partir de la tumeur primaire
ou à partir de sang périphérique du
patient et ciblant spécifiquement un antigène
tumoral après l’administration d’une
chimiothérapie lymphodéplétive. Les produits
cellulaires adoptifs peuvent inclure
des récepteurs de cellules T, des thérapies
de cellules T de récepteurs d’antigènes
chimériques (CAR), des lymphocytes d’infiltration
tumorale (TIL) et des cellules
tueuses naturelles (NK). NY-ESO-1 et
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