Num. 37 - Febbraio 2010 - Infodiabetes.it

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DIABETES CARE, AUGUST 2009 ferenza significativa (riduzione del rischio relativo del 35%; P = 0.003). Tale effetto benefico veniva attenuato ma era ancora significativo dopo che i dati venivano aggiustati per durata del diabete, HbA1c e pressione sistolica (riduzione di rischio relativo del 26%; P = 0.046) (11). Nel DIRECT-Protect 1, si riscontrava un’identica evoluzione della retinopatia diabetica nel gruppo placebo e nel gruppo trattato con candesartan, il che indicherebbe che il candesartan non avrebbe efficacia nel prevenire l’evoluzione della retinopatia diabetica (11). Il DIRECT-Protect 2 mostrava una riduzione non significativa nell’evoluzione della retinopatia diabetica (rischio relativo del 13%; P = 0.20). Si osservava tuttavia un significativo aumento della regressione della retinopatia diabetica (34%, P = 0.009) e tale effetto era maggiormente evidente nei pazienti con retinopatia lieve (12). Sebbene l’end point primario predeterminato nel programma DIRECT non sia stato raggiunto, le analisi dei dati indicano un complessivo effetto benefico del candesartan nella retinopatia diabetica. I risultati del DIRECT andrebbero confrontati con quelli dello studio Action in Diabetes and Vascular Disease (AD- VANCE), che comprendeva 11.140 pazienti con diabete di tipo 2 (51). In questo studio, pazienti randomizzati a un controllo glicemico intensivo con glicazide (a rilascio modificato), oltre ad altri farmaci necessari per raggiungere livelli di HbA1c ≤6.5% e un ACE inibitore associato a un diuretico (perindopril-indapamide), presentavano la stessa incidenza o evoluzione della retinopatia diabetica rispetto al gruppo placebo nell’arco di 4 anni. Questi risultati indicherebbero che il candesartan, ma non gli ACE inibitori, può avere effetti benefici sulla retinopatia diabetica. Andrebbe tuttavia precisato che a differenza del DIRECT, l’ADVAN- CE non utilizzava fotografie retiniche standardizzate e vi era una minore evoluzione della retinopatia diabetica, limitando in tal modo la capacità dello studio di individuare qualsiasi effetto moderato sulla malattia oculare microvascolare. AGENTI ANTI-VEGF PER VIA INTRAVITREALE È stato appurato il ruolo fondamentale del VEGF nella genesi della retinopatia diabetica e i suoi livelli sono aumentati negli animali con diabete indotto e nell’umor vitreo di pazienti con retinopatia diabetica. La somministrazione di VEGF per via intravitreale in animali in laboratorio riproduce molte caratteristiche della retinopatia diabetica. Dunque, i farmaci che attenuano l’azione del VEGF sono 70 molto interessanti, poiché sono in grado di ridurre permeabilità e neovascolarizzazione, caratteri distintivi rispettivamente di DME e PDR (4,52). In generale, i farmaci somministrati in maniera sistemica raggiungono il tessuto retinocoroidale atraverso la circolazione del sangue. Poiché, tuttavia, la BRB limita il flusso di farmaci nella retina, è necessario somministrare ingenti quantità di farmaci per ottenere concentrazioni terapeutiche t. Per quanto concerne gli agenti anti-VEGF, ciò porterebbe ad una sistemica inibizione dell’angiogenesi che comprometterebbe la risposta vascolare, cruciale negli eventi ischemici di pazienti diabetici con malattia cardiovascolare, cerebrovascolare o vascolare periferica. Inoltre, ipertensione e proteinuria (due marker surrogati dell’inibizione sistemica del VEGF), oltre ad una compromessa guarigione della lesione, costituiscono altre potenziali conseguenze del blocco del VEGF e costituirebbero motivo di particolare preoccupazione per la popolazione diabetica (14). D’altra parte, la somministrazione locale di agenti anti-VEGF nell’occhio mediante iniezioni per via intravitreale eviterebbe effetti indesiderati sistemici. Tale procedura è tuttavia invasiva, ed è necessario l’intervento di uno specialista di comprovata abilità. Per potere, inoltre, mantenere livelli di efficacia, sono necessarie iniezioni ripetute frequentemente, aumentando così l’insorgere di complicanze locali come endoftalmite, emorragia vitreale, distacco della retina e cataratta traumatica. E ancora, sebbene il sistema oculare sia considerato chiuso e delimitato, i farmaci anti- VEGF iniettati nella cavità vitreale passano nella circolazione sistemica a livelli che possono variare e potrebbero potenzialmente causare gli effetti indesiderati sistemici sopra menzionati (14,52). Attualmente vi sono quattro anti-VEGF disponibili: pegaptamib sodio (Macugen; Pfizer), ranibizumab (Lucentis; Genentech/Novartis), bevacizumab (Avastin; Genentech) e aflibercept (Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi-Aventis). Il Pegaptanib è un aptamero RNA peghilato (vale a dire, coniugato con polietilene glicolico) neutralizzante, con un’altissima affinità verso l’isoforma 165 del VEGF (VEGF 165 ), che partecipa alla neovascolarizzazione patologica ma non fisiologica (53). Gli aptameri sono nucleotidi modificati composti da acidi nucleici con un singolo filamento, che adottano una specifica conformazione tridimensionale, che ne permette il legame ad alta specificità e affinità a target molecolari, in maniera simile agli anticorpi monoclonali. Un’importante caratteristica degli aptameri è il fatto che essi non mostrano immunogenicità. Il pegaptamib è stato approvato dalla U.S. Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della degenerazione essudativa (umida o neovascolare) correlata all’età (AMD) nel dicembre 2004. Il ranibimizumab è un anticorpo monoclonale completo, antagonista del VEGF. A differenza del pegaptamib, il ranimizumab inibisce l’attività biologica di tutte le isoforme del VEGF umano e potrebbe essere immunogenico. La FDA ha aprovato il ranibizumab per la AMD umida a giugno del 2006. Il bevacizumab è un agente anti- VEGF simile al ranibizumab ed è stato approvato dalla FDA a febbraio del 2004 per il trattamento del cancro disseminato colorettale, ma non per l’adozione a livello intraoculare. Ciononostante, la terapia iniettiva per via intravitreale con bevacizumab è un trattamento di routine effettuato dagli oftalmologi per la AMD neovascolare, perché pur avendo la stessa efficacia di pegaptamib o ranimizumab, ha un costo notevolmente inferiore. L’aflibercept, anche noto come “Trap- Eye” del VEGF per via della sua capacità di bloccare tutte e sei le proteine del VEGF (dalla VEGF-A alla VEGF-E, oltre al fattore di crescita placentare), è una proteina di fusione comprendente segmenti dei domini extracellulari dei recettori umani VEGF 1 (VEGFR1) e 2 (VEG- FR2), fusi alla regione costante (Fc) dell’IgG umano. L’afilbercept è attualmente utilizzato in trial clinici sia per AMD che DME umide. L’aflibercept ha una maggiore affinità di legame rispetto ad altri agenti anti-VEGF. Questa maggiore affinità di legami si traduce in una maggiore attività a livelli biologici più bassi e, di conseguenza, in una maggiore durata d’azione. I risultati dei trial clinici prospettici che hanno utilizzato pegaptanib e ranibizumab in i pazienti con AMD sono stati davvero notevoli e hanno portato alla progettazione di trial specifici per DME e PDR. Attualmente soltanto un trial prospettico, multicentrico, in doppio cieco, con range di dosaggio controllato, è stato effettuato su pazienti diabetici (54). In questo studio erano inclusi 172 pazienti con DME, i pazienti randomizzati per ricevere ripetute iniezioni di pegaptamib via intravitreale avevano risultati visivi migliori (P = 0.03), maggiori probabilità di riduzione dello spessore retinico (P = 0.02), con minore necessità di ulteriori intervento col laser focale (P = 0.04) al follow-up (36 weeks) rispetto ai soggetti che ricevevano iniezioni di placebo per via intravitreale. L’analisi retrospettiva dei dati oftalmici di 16 pazienti con PDR mostrava anche una regressione della neovascolarizzazione (55). DIABETES CARE ED. ITALIANA - NUMERO 37 - GENNAIO 2010
Studi non controllati che utilizzavano ranibizumab e bevacizumab hanno inoltre riscontrato una rapida regressione della neovascolarizzazione retinica, miglioramento dell’acutezza visiva e diminuzione dello spessore retinico nella DME, anche in coloro che non rispondevano al trattamento convenzionale (14,56). Tuttavia, la risposta al trattamento della DME mediante blocco del VEGF non è prolungata ed è soggetta a significativa variabilità. Ciò è in netto contrasto con la risposta rapida con neovascolarizzazione sia dell’iride che della retina in presenza di PDR e di neovascolarizzazione coroidale in caso di AMD umida (57). È interessante notare che quando si sono messi a confronto i risultati del trattamento della DME con bevacizumab per via intravitreale con quelli del cortisone intravitreale (acetonide triamcinolone), i risultati migliori riscontrati in termini di riduzione dello spessore foveale e migliore visione erano da attribuire al triamcinolone (58). In trial clinici prospettici si sta attualmente tentando di appurare quanto il blocco del VEGF risulti benefico per la DME. Oltre alla loro potenzialità come trattamenti isolati per PDR e DME, si è osservato che gli agenti anti-VEGF per via intravitreale, in particolare il bevacizumab, contribuiscono ad aumentare la risposta a breve termine alla fotocoagulazione panretinica nella PDR ad alto rischio, e sembrano inoltre efficaci e sicuri come trattamento coadiuvante per la vitrectomia in casi di PDR severa o emorragia vitreale (56). Ciò è spiegato dal fatto che gli agenti anti- VEGF intravitreali riducono neovascolarizzazione attiva ed emorragia vitreale, permettendo così una sicura ed efficiente fotocoagulazione panretinica o vitrectomia via pars plana, minimizzando allo stesso tempo i rischi di complicanze. L’aflibercept è stato recentemente testato in uno studio esplorativo eseguito su cinque pazienti con DME (59). In questo studio, somministrando una singola iniezione per via intravitreale, il Trap-Eye era ben tollerato e si osservava una preliminare evidenza di bioattività. Considerati nel complesso, tali promettenti risultati propongono un nuovo scenario per la gestione della retinopatia diabetica. Sono tuttavia necessari studi più estesi non solo sull’efficacia, ma anche sugli effetti indesiderati sistemici dei suddetti agenti sulla popolazione diabetica. È possibile che un farmaco con una più estesa e non specifica attività anti- VEGF, come gli inibitori pan-VEGF (ranibizumab, bevacizumab e aflibercept), possa avere maggiore efficacia rispetto a un farmaco come il pegaptamib, che ha target specifici come il VEGF 165 . A tal proposito, il pegaptamib è notevolmente meno efficace del ranibizumab nel trattamento della AMD. D’altra parte, dato che il VEGF 165 gioca un ruolo essenziale nella neovascolarizzazione patologica ma non fisiologica, il pegaptanib potrebbe rappresentare l’opzione migliore per evitare effetti indesiderati sistemici in pazienti diabetici. A lungo andare, inoltre, le iniezioni di inibitori pan-VEGF per via intravitreale potrebbero portare a neurodegenerazione retinica e ad un aumentato rischio di anomalie di circolo a livello coriocapillare (60). Resta ancora da dimostrare, da parte di specifici trial clinici, il vantaggio teorico del blocco selettivo del VEGF 165 da parte del pegaptamib in termini di effetti collaterali sia sistemici che locali. OSSERVAZIONI CONCLUSIVE E FUTURE RICERCHE Un attento controllo dei livelli glicemici e dell’ipertensione rimane l’elemento chiave per prevenire o arrestare la retinopatia diabetica. Tuttavia due farmaci (fenofibrato e candesartan), originariamente non disegnati per il trattamento della retinopatia diabetica, possono avere un ruolo nella sua gestione. Le informazioni tratte dai trial clinici indicano che nei pazienti diabetici normotesi il candesartan riduce l’incidenza della retinopatia diabetica in quelli con diabete di tipo 1 e favorisce la regressione della retinopatia diabetica solo in quelli con diabete di tipo 2 con retinopatia lieve. Il fenofibrato, invece, testato soltanto nel diabete di tipo 2, non modifica l’incidenza della retinopatia diabetica, ma rallenta la sua evoluzione, diminuendo in tal modo la necessità di trattamento laser sia nella DME che nella PDR. Tale effetto benefico non è correlato a variazioni dei livelli di lipidi sierici. Sarebbe dunque ragionevole raccomandare il candesartan per i pazienti con diabete di tipo 1 (con o senza ipertensione) ad alto rischio di retinopatia diabetica e per i pazienti con diabete di tipo 2 con retinopatia lieve, mentre il fenofibrato sembra rappresentare una valida opzione per i pazienti con diabete di tipo 2 (con o senza dislipidemia) con retinopatia diabetica a vari stadi (da retinopatia diabetica lieve a retinopatia severa non proliferativa). Inoltre, i benefici mostrati dal fenofibrato e dal candesartan sulla retinopatia diabetica potrebbero essere considerati come un valore aggiunto nel trattamento di dislipidemia e ipertensione in pazienti diabetici. Nonostante ciò, i meccanismi mediante i quali il candesartan e, modo particolare, il fenofibrato esercitano la loro azione benefica vanno ancora chiariti prima di poter DIABETES CARE, AUGUST 2009 lanciare questi farmaci (da soli o in combinazione) come nuovi strumenti per il trattamento della retinopatia diabetica. Un’altra questione da chiarire, e per la quale saranno necessarie ulteriori ricerche, è se tali trattamenti possano essere somministrati in maniera topica, cioè direttamente nell’occhio, per poterne aumentare i benefici sulla retinopatia diabetica. In fasi avanzate della retinopatia diabetica, la somministrazione per via intravitreale di agenti anti-VEGF è attualmente effettuata da molti oftalmologi, nonostante non sia stata ancora ultimata la fase 3 per dimostrarne efficacia e sicurezza. Ciò si deve ai notevoli risultati ottenuti sull’AMD umida e dei promettenti dati preliminari relativi alla retinopatia diabetica. L’iniezione per via intravitreale permette ai farmaci angiogenici di raggiungere efficacemente la retina, superando in teoria il problema del blocco sistemico dell’angiogenesi. Si tratta tuttatvia di un procedimento invasivo che può portare a complicanze come endoftalmite e distacco della retina, e che potrebbe avere effetti deleteri sulla parte di retina ancora sana. Ciò è di particolare importanza nei pazienti diabetici per i quali si ipotizza una somministrazione a lungo termine. A parte gli effetti indesiderati a livello locale, gli agenti anti-VEGF potrebbero produrre anche complicanze generalizzate per via della loro capacità di entrare nella circolazione sistemica. In alcuni trial clinici si sta valutando l’efficacia e la sicurezza degli agenti anti-VEGF per via intravitreale. Nel frattempo, onde minimizzare gli effetti sistemici indesiderati, sembra ragionevole evitare il trattamento a lungo termine con agenti anti-VEGF nei pazienti con ipertensione, proteinuria, insufficienza renale, malattia cardiovascolare e lesioni ai piedi con difficoltà di guarigione. In un futuro scenario sarà possibile utilizzare una combinazione di agenti anti-VEGF e fotocoagulazione laser, o una combinazione di agenti antiangiogenici mirati a fasi differenti della cascata angiogenica. Tale procedura avrebbe probabilmente maggiore successo rispetto ad un approccio specifico per singola molecola, permetterebbe una diminuzione della frequenza dei dosaggi e ridurrebbe gli effetti indesiderati. Sebbene sia prematuro in questa fase suggerire tali trattamenti, sarà bene studiarli attentamente, perché potrebbero portare a nuove, migliori strategie per il trattamento della retinopatia diabetica. Va tuttavia sottolineato che, attualmente, le pietre miliari nel trattamento della retinopatia diabetica sono ottimizzazione dei livelli glicemici, abbassamento della pressione, e regolare screening del fundus. DIABETES CARE ED. ITALIANA - NUMERO 37 - GENNAIO 2010 71
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