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Un problema per la radioprotezione: la leucemia linfatica cronica Guido Galli, Giorgio Trenta
un difetto nella riparazione di questi viene riconosciuto come causa determinante di
mutazione oncogena. Ma lo stesso fenomeno è alla base della oncogenesi radio indotta
perché le RI provocano DSB; come si può allora escludere che accanto ad una origine
spontanea della CLL non ve ne possa essere anche una dovuta alle RI? Anzi, secondo
alcuni talune peculiarità delle alterazioni cromosomiche (le traslocazioni, ad esempio,
sono rare nella CLL e frequenti nelle altre neoplasie linfomatose) sembrerebbero indicare
una maggior importanza di fattori ambientali, piuttosto che endogeni, nella loro
origine (3, 22).
Le cellule da cui origina la CLL sono anche caratterizzate da un deficit di apoptosi. In
difetto di questo meccanismo di eliminazione spontanea, esse possono persistere vitali
per anni e anni (dando luogo alla MDL?), finché mutazioni addizionali promuovono la
trasformazione in neoplasia maligna. Ma l’apoptosi è anche un meccanismo protettivo
verso le RI: la sua attivazione vale ad eliminare le cellule nelle quali la riparazione del
DNA danneggiato dalle RI è risultata irreversibilmente difettosa. Un deficit di apoptosi
potrebbe quindi favorire l’azione oncogena delle RI. Blaise et al (23) hanno osservato
che in cellule di CLL irradiate con raggi gamma l’apoptosi non viene attivata e che ciò
si accompagna ad un aumento delle aberrazioni cromosomiche. Ancora: in una non
trascurabile (circa 20%) proporzione di cloni di CLL risulta mutato e inattivato il gene
ATM, implicato nella riparazione dei DSB. È noto che una inattivazione di questo gene
oncosoppressore è anche associata con una aumentata suscettibilità all’effetto carcinogeno
delle radiazioni.
Per maggiori dettagli sulla problematica dell’etiopatogenesi della CLL e del suo possibile
rapporto con le RI si veda la sezione “Molecular basis of CLL” dello studio di
Richardson e coll (3) oltre che l’ampia revisione di Linet et al. (24).
Ovviamente tutto ciò che si è detto non è sufficiente a provare che le RI siano causa
di CLL, ma contribuisce a rendere dubbia e sospetta la conclusione opposta, cioè che la
CLL non sia radioinducibile.
Passando ai lavori epidemiologici, per orientarci nel dedalo di quelli pubblicati conviene
far riferimento al già più volte citato scritto di Richardson et al, del 2005, del quale
raccomandiamo ancora la lettura (3). Il lettore può trovarvi un accurata revisione ed
analisi dei lavori epidemiologici precedenti, tutti dai risultati incerti o negativi. Il che ci
esime dal citarli qui e ci permette di limitare la nostra disamina ai lavori apparsi dopo il
2005 e riguardanti casistiche d’ampia numerosità. Richardson si chiede, in discussione,
come mai una “strong evidence that the somatic mutations that contribute to the genesis
of CLL can be produced by ionising radiation” non trovi riscontro nel dato epidemiologico,
a differenza di quel che avviene per le leucemie acute e la leucemia cronica mieloblastica.
La risposta è interessante. Le forme acute e la mieloide cronica si basano su
un aumento del tasso di mitosi, dovuto alla perdita del controllo cellulare sulla proliferazione
delle cellule trasformate. Di conseguenza le cellule aumentano rapidamente nel
midollo osseo e nel sangue e la leucemia si rende precocemente manifesta. Per contro,
il progressivo accumulo delle cellule della CLL è dovuto non ad un aumento delle mitosi,
ma ad un allungamento del periodo di vita dovuto a perdita di apoptosi. Di conseguenza
l’accumulo è molto lento, nel giro di parecchi anni; la sintomatologia (debolezza,
febbre, dispnea, aumento volumetrico dei linfonodi) lentamente progressiva, attenuata e
sottovalutata; l’accertamento tardivo o mancante (vari Autori sottolineano che c’è un
“under-reporting” della CLL). Non c’è da meravigliarsi della negatività dei lavori radioepidemiologici:
non solo per la maggior parte di essi la numerosità campionaria è insufficiente,
ma non si è applicato, per ciascun caso, un follow-up adeguato al lungo periodo
di latenza e alla tardiva morbilità della malattia.
AIMN - NOTIZIARIO ELETTRONICO DI MEDICINA NUCLEARE ED IMAGING MOLECOLARE, ANNO VI, N 1-2, 2010
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