La prevalenza della pressione arteriosa è decisamente più elevata nelle fasce di età più avanzate e in particolare bisogna porre la nostra attenzione sulla pressione sistolica isolata o sulla pressione diff erenziale che sembrano essere nell’anziano fattori predittivi del rischio cardiovascolare decisamente più attendibili. Considerando il ruolo di grande importanza dell’ipertensione arteriosa sul rischio cardiovascolare appare praticamente scontata la valutazione per la quale da numerosi studi ed alcune metanalisi si evinca che il buon controllo farmacologico della pressione arteriosa riduce in maniera drastica l’incidenza di ictus,di infarto del miocardio e della mortalità totale per cause cardiovascolari. Il target pressorio da raggiungere secondo le linee guida internazionali JNC VII ed ESC/ESH 2003 è di PA
IV CONGRESSO AGE Diabete e disturbi cognitivi: Quale prevenzione? Paolisso Giuseppe Numerosi sono gli studi epidemiologici che dimostrano la relazione tra declino cognitivo e/o demenza e condi zioni cliniche di intolleranza glucidica, diabete mellito ed iperinsulinemia. Le persone aff ette da diabete mellito tipo 2 hanno un più alto rischio di sviluppare decadimento delle funzioni cognitive superiori, in particolare, la memoria e l’attenzione, rispetto al resto della popolazione. La prima evidenza di declino cognitivo in pazienti diabetici risale all’inizio del 1900; sono poi stati condotti diversi studi, per la maggior parte di tipo casocontrollo, tesi a focalizzare l’associazione tra declino delle funzioni cognitive e diabete mellito di tipo 2, dai quali è possibile trarre diversi assunti: performances cognitive più scadenti in soggetti iperinsulinemici ed ipertesi rispetto a soggetti normo/ipertesi ma non iperinsulinemici; associazione tra malattia di Alzheimer e diabete mellito di tipo 2, rappresentando quest’ultimo un fattore di rischio per lo sviluppo e la progressione del declino cognitivo tanto più se trattasi di pazienti molto anziani ed in trattamento insulinico; associazione tra Malattia di Alzheimer e sindrome metabolica indipendentemente dalla presenza del genotipo E dell’ Apo-E; associazione tra diabete mellito e VaDo. Una recente review condotta da Strachan ha dimostrato che il diabete mellito tipo 2 è frequentemente associato a perdita di memoria verbale e, in misura più ridotta, della me moria visuospaziale, mentre l’associazione tra diabete e di sturbi dell’attenzione/concentrazione, funzioni ese cutive del lobo frontale e riduzione del quoziente di intelligenza è stata riscontrata solo in alcuni studi. Possibili meccanismi di associazione 1. Ruolo del controllo glicemico: Sebbene diversi studi di popolazione hanno dimostrato che pazienti diabetici con livelli glicemici più elevati, dimostra bili con più alti livelli di HbAlc, presentano pun teggi inferiori al MMSE, alle prove di apprendi mento e ai test di attenzione, il ruolo dell’i po- e dell’iperglicemia nel determinismo del decli no delle funzioni cognitive resta tuttora non del tutto ben precisato. L’iperglicemia cronica e l’età avanzata potrebbero essere associate ad un incremento della sensibilità cerebrale verso episodi ipoglicemici. Pertanto l’associazione tra il declino cognitivo e la gravità del diabete potrebbe essere mediata da una combinazione di iperglicemia cronica ed episodi ipoglicemici. 2. Ruolo delle alterazioni vascolari: le complicanze macro e micro-vascolari del diabete mellito coinvolgono numerosi organi, tra cui il cervello è uno dei principali bersagli. I soggetti diabetici sono mag giormente predisposti ad eventi ischemici cerebrali, associati ad un più alto rischio di sviluppare demenza. I danni a livello vasale indotti dal diabete sono numerosi, tra cui, l’ispessi mento della membrana basale dei capillari, la depo sizione di sostanza amiloide e la ridotta elasticità vasale. La patologia ce rebrovascolare si associa spesso ad un declino cognitivo cronico progressivo clinicamente molto simile alla AD, da ciò si ipotizza che gli infarti sottocorticali o disturbi della circolazione cerebrovascolare, tipici del soggetto diabetico, potrebbero essere esacerbati da preesistenti anomalie microvascolari associati con AD. Inoltre un’ incrementata produzio ne di amiloide in risposta ad un insulto di tipo ischemico, la rarità del riscontro, post-mortem, di lesioni vascolari isolate in assenza di coesistenti modifi cazioni istopatologiche tipiche dell’ AD, fanno ancora di più rifl ettere sul fatto che la patologia cerebrova scolare possa accelerare l’esordio di una demenza in presenza di una malattia di Alzheimer. A supportare questa possibilità vi è uno studio condotto da Snowdon che ha dimostrato come lesioni cerebrali di tipo ische mico, se isolate, non erano associate a demenza mentre, lesioni istopatologiche tipiche dell’ AD in associazione con quelle vascolari ischemiche lo era no. 3. Ruolo dei meccanismi non-vascolari: numerosi composti, di derivazione dalle reazioni di glicazione non enzimatica e di ossidazione di strutture proteiche con gruppi amminici liberi de nominati prodotti avanzati di glicazione (advanced glycation end products, AGEs), concorrono nel determini smo delle 12 complicanze organo-specifi che del diabe te mellito, in particolare la pentosidina e la carbossimetillisina. Con l’avanzare dell’età, molto probabilmente per un ridotto toumover proteico, si ha un accumulo di tali prodotti in vari tessuti, incluso il cervello, associato ad una maggiore produzione di radicali liberi dell’ossi geno. La proteina tau e la ß- amiloide, presenti rispettivamente nei grovigli neurofi brillari e nelle placche senili, non sono solubili, conseguenza dell’azione dannosa dello stress ossidati vo e degli AGEs. Infatti la presenza degli AGEs è as sociata alla formazione di legami crociati intra ed in terproteici, alla riduzione della solubilità delle protei ne, e all’aumentata resistenza delle proteasi. Si ritiene che gli AGEs rivestono un ruolo importante nella progressione di numerose patologie neu rodegenerative, dato che sono stati riscontrati in altri tipi di le sioni istopatologiche, quali i corpi di Pick e la degene razione granulo-vacuolare. Per la loro capacità di intrappolare macromoleco le nel subendotelio e nell’interstizio e di liberare radi cali liberi dell’ossigeno, gli AGEs sono quindi capaci di arrecare danni irreversibili ovunque si trovino. 4. Ruolo dell’insulina: L’in sulina ed i suoi recettori sono presenti a livello cerebrale, in particolare nel giro dentato e nell’ippo campo, dove sembra assumere un importante ruolo nella modula zione nel comportamento, nell’apprendimento e nella memoria come dimostrano studi sperimenta li su ratti. L’iperinsulinemia rilevata in condizioni di insulino-resistenza si associa, nei soggetti anziani non diabetici e non dementi, ad un più accelerato declino cognitivo. Inoltre il difetto dell’azione insulinica a livello periferico e centrale sembra avere un ruolo determinante nella patogenesi della malattia di Alzheimer spora dica. Nell’ AD si assiste ad un incremento dei livelli di insuli nemia come se ci fosse un difettoso uptake del segnale in sulinico cerebrale ed un meccanismo di compenso a li vello periferico. Questo stato di «resistenza insu linica cerebrale» assume un ruolo importante nel determini smo della patogenesi dell’ AD. E’ possibile che il defi cit insulinico centrale determini uno stato cronico di difetto energetico a livello cerebrale, una deplezione secondaria del sistema colinergico coinvolto nei processi mnesici, ed una maggiore produzione di placche amiloidee e di gro vigli neurofi brillari, che rap presenta uno dei momenti neuropatologici più precoci nell’AD. Potenziali AspettiTerapeutici: Attualmente, non esistono farmaci in grado di modifi care la cascata insulinica a livello cerebrale con lo scopo di modifi care l’attività cognitiva. Varie funzioni cognitive si alterano sia durante l’ipoglicemia che l’iperglicemia in pazienti diabetici quindi la prevenzione delle fl uttuazioni glucidiche dovrebbe essere un obiettivo mirato nell’evitare alterazioni dello stato cognitivo., Farmaci antidiabetici orali quali, sulfaniluree, biguanidi, tiazolidindioni, inibitori dell’ - glucosidasi, potrebbero avere un potenziale aspetto terapeutico nel futuro. Per i meccanismi fi siopatologici del declino cognitivo, la somministrazione di insulina utilizzata in maniera adeguata per la patologia diabetica, potrebbe giocare un importante ruolo per le funzioni cerebrali. . Un recente studio ha sottolineato che l’infusione con insulina anche in pazienti non diabetici garantiva un miglioramento dell’attenzione e della memoria . Per quanto riguarda i possibili eff etti delle sulfaniluree, sono stati individuati, in maniera diff usa, recettori per le sulfaniluree e canali K+ ATP dipendente a livello cerebrale. E’ stato visto che l’utilizzo di glibenclamide in soggetti con un’ipoglicemia acuta controllata provocava una migliore conservazione delle funzioni cognitive rispetto al placebo. Tale studio ha sottolineato l’importanza di un eff etto di glibenclamide a livello cerebrale. Pertanto, l’interesse di nuovi studi che focalizzano la loro attenzione sull’eventuale azione di farmaci agenti sulla cascata insulinica è di fondamentale importanza. I tiazolidindioni, farmaci che sensibilizzano l’uptake del glucosio insulino-dipendenti, potrebbero avere un importante impatto sul tessuto cerebrale, pertanto, tale categoria di farmaci sono da considerare come possibili precursori sullo sviluppo futuro delle funzioni cognitive.
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