Geriatria extraospedaliera - Associazione Geriatri Extraospedalieri

IV CONGRESSO AGE
Diabete e disturbi cognitivi:
Quale prevenzione?
Paolisso Giuseppe
Numerosi sono gli studi epidemiologici che dimostrano la relazione tra
declino cognitivo e/o demenza e condi zioni cliniche di intolleranza
glucidica, diabete mellito ed iperinsulinemia. Le persone aff ette da
diabete mellito tipo 2 hanno un più alto rischio di sviluppare decadimento
delle funzioni cognitive superiori, in particolare, la memoria e l’attenzione,
rispetto al resto della popolazione.
La prima evidenza di declino cognitivo in pazienti diabetici risale all’inizio del
1900; sono poi stati condotti diversi studi, per la maggior parte di tipo casocontrollo,
tesi a focalizzare l’associazione tra declino delle funzioni cognitive
e diabete mellito di tipo 2, dai quali è possibile trarre diversi assunti: performances
cognitive più scadenti in soggetti iperinsulinemici ed ipertesi rispetto
a soggetti normo/ipertesi ma non iperinsulinemici; associazione tra malattia di
Alzheimer e diabete mellito di tipo 2, rappresentando quest’ultimo un fattore
di rischio per lo sviluppo e la progressione del declino cognitivo tanto più se
trattasi di pazienti molto anziani ed in trattamento insulinico; associazione
tra Malattia di Alzheimer e sindrome metabolica indipendentemente dalla
presenza del genotipo E dell’ Apo-E; associazione tra diabete mellito e VaDo.
Una recente review condotta da Strachan ha dimostrato che il diabete mellito
tipo 2 è frequentemente associato a perdita di memoria verbale e, in misura
più ridotta, della me moria visuospaziale, mentre l’associazione tra diabete e
di sturbi dell’attenzione/concentrazione, funzioni ese cutive del lobo frontale e
riduzione del quoziente di intelligenza è stata riscontrata solo in alcuni studi.
Possibili meccanismi di associazione
1. Ruolo del controllo glicemico: Sebbene diversi studi di popolazione hanno
dimostrato che pazienti diabetici con livelli glicemici più elevati, dimostra bili
con più alti livelli di HbAlc, presentano pun teggi inferiori al MMSE, alle
prove di apprendi mento e ai test di attenzione, il ruolo dell’i po- e dell’iperglicemia
nel determinismo del decli no delle funzioni cognitive resta tuttora
non del tutto ben precisato. L’iperglicemia cronica e l’età avanzata potrebbero
essere associate ad un incremento della sensibilità cerebrale verso episodi
ipoglicemici. Pertanto l’associazione tra il declino cognitivo e la gravità del
diabete potrebbe essere mediata da una combinazione di iperglicemia cronica
ed episodi ipoglicemici.
2. Ruolo delle alterazioni vascolari: le complicanze macro e micro-vascolari del
diabete mellito coinvolgono numerosi organi, tra cui il cervello è uno dei principali
bersagli. I soggetti diabetici sono mag giormente predisposti ad eventi
ischemici cerebrali, associati ad un più alto rischio di sviluppare demenza. I
danni a livello vasale indotti dal diabete sono numerosi, tra cui, l’ispessi mento
della membrana basale dei capillari, la depo sizione di sostanza amiloide e la
ridotta elasticità vasale. La patologia ce rebrovascolare si associa spesso ad un
declino cognitivo cronico progressivo clinicamente molto simile alla AD, da
ciò si ipotizza che gli infarti sottocorticali o disturbi della circolazione cerebrovascolare,
tipici del soggetto diabetico, potrebbero essere esacerbati da preesistenti
anomalie microvascolari associati con AD. Inoltre un’ incrementata
produzio ne di amiloide in risposta ad un insulto di tipo ischemico, la rarità
del riscontro, post-mortem, di lesioni vascolari isolate in assenza di coesistenti
modifi cazioni istopatologiche tipiche dell’ AD, fanno ancora di più rifl ettere
sul fatto che la patologia cerebrova scolare possa accelerare l’esordio di una
demenza in presenza di una malattia di Alzheimer. A supportare questa possibilità
vi è uno studio condotto da Snowdon che ha dimostrato come lesioni
cerebrali di tipo ische mico, se isolate, non erano associate a demenza mentre,
lesioni istopatologiche tipiche dell’ AD in associazione con quelle vascolari
ischemiche lo era no.
3. Ruolo dei meccanismi non-vascolari: numerosi composti, di derivazione dalle
reazioni di glicazione non enzimatica e di ossidazione di strutture proteiche
con gruppi amminici liberi de nominati prodotti avanzati di glicazione
(advanced glycation end products, AGEs), concorrono nel determini smo delle
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complicanze organo-specifi che del diabe te mellito, in particolare la pentosidina
e la carbossimetillisina. Con l’avanzare dell’età, molto probabilmente per
un ridotto toumover proteico, si ha un accumulo di tali prodotti in vari tessuti,
incluso il cervello, associato ad una maggiore produzione di radicali liberi
dell’ossi geno. La proteina tau e la ß- amiloide, presenti rispettivamente nei
grovigli neurofi brillari e nelle placche senili, non sono solubili, conseguenza
dell’azione dannosa dello stress ossidati vo e degli AGEs. Infatti la presenza
degli AGEs è as sociata alla formazione di legami crociati intra ed in terproteici,
alla riduzione della solubilità delle protei ne, e all’aumentata resistenza delle
proteasi. Si ritiene che gli AGEs rivestono un ruolo importante nella progressione
di numerose patologie neu rodegenerative, dato che sono stati riscontrati
in altri tipi di le sioni istopatologiche, quali i corpi di Pick e la degene razione
granulo-vacuolare. Per la loro capacità di intrappolare macromoleco le nel subendotelio
e nell’interstizio e di liberare radi cali liberi dell’ossigeno, gli AGEs
sono quindi capaci di arrecare danni irreversibili ovunque si trovino.
4. Ruolo dell’insulina: L’in sulina ed i suoi recettori sono presenti a livello cerebrale,
in particolare nel giro dentato e nell’ippo campo, dove sembra assumere
un importante ruolo nella modula zione nel comportamento, nell’apprendimento
e nella memoria come dimostrano studi sperimenta li su ratti.
L’iperinsulinemia rilevata in condizioni di insulino-resistenza si associa, nei
soggetti anziani non diabetici e non dementi, ad un più accelerato declino cognitivo.
Inoltre il difetto dell’azione insulinica a livello periferico e centrale
sembra avere un ruolo determinante nella patogenesi della malattia di Alzheimer
spora dica. Nell’ AD si assiste ad un incremento dei livelli di insuli nemia
come se ci fosse un difettoso uptake del segnale in sulinico cerebrale ed un meccanismo
di compenso a li vello periferico. Questo stato di «resistenza insu linica
cerebrale» assume un ruolo importante nel determini smo della patogenesi
dell’ AD. E’ possibile che il defi cit insulinico centrale determini uno stato
cronico di difetto energetico a livello cerebrale, una deplezione secondaria del
sistema colinergico coinvolto nei processi mnesici, ed una maggiore produzione
di placche amiloidee e di gro vigli neurofi brillari, che rap presenta uno dei
momenti neuropatologici più precoci nell’AD.
Potenziali AspettiTerapeutici:
Attualmente, non esistono farmaci in grado di modifi care la cascata insulinica
a livello cerebrale con lo scopo di modifi care l’attività cognitiva. Varie funzioni
cognitive si alterano sia durante l’ipoglicemia che l’iperglicemia in pazienti
diabetici quindi la prevenzione delle fl uttuazioni glucidiche dovrebbe essere
un obiettivo mirato nell’evitare alterazioni dello stato cognitivo., Farmaci antidiabetici
orali quali, sulfaniluree, biguanidi, tiazolidindioni, inibitori dell’ -
glucosidasi, potrebbero avere un potenziale aspetto terapeutico nel futuro.
Per i meccanismi fi siopatologici del declino cognitivo, la somministrazione
di insulina utilizzata in maniera adeguata per la patologia diabetica, potrebbe
giocare un importante ruolo per le funzioni cerebrali. . Un recente studio
ha sottolineato che l’infusione con insulina anche in pazienti non diabetici
garantiva un miglioramento dell’attenzione e della memoria .
Per quanto riguarda i possibili eff etti delle sulfaniluree, sono stati
individuati, in maniera diff usa, recettori per le sulfaniluree e canali K+ ATP
dipendente a livello cerebrale. E’ stato visto che l’utilizzo di glibenclamide in
soggetti con un’ipoglicemia acuta controllata provocava una migliore conservazione
delle funzioni cognitive rispetto al placebo. Tale studio ha sottolineato
l’importanza di un eff etto di glibenclamide a livello cerebrale. Pertanto, l’interesse
di nuovi studi che focalizzano la loro attenzione sull’eventuale azione di
farmaci agenti sulla cascata insulinica è di fondamentale importanza. I tiazolidindioni,
farmaci che sensibilizzano l’uptake del glucosio insulino-dipendenti,
potrebbero avere un importante impatto sul tessuto cerebrale, pertanto, tale
categoria di farmaci sono da considerare come possibili precursori sullo sviluppo
futuro delle funzioni cognitive.