Farmaci e genoma - Università degli Studi di Verona

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Gabriella Salvini Porro In un futuro prossimo si può pensare di sapere in anticipo se si ha un certo polimorfismo che fa metabolizzare un farmaco di più o di meno? Roberto Barale Noi lo facciamo per ora a livello di conoscenza generale, ma quello che molti medici vorrebbero è che ognuno di noi avesse non solo un cartellino con il gruppo sanguigno, ma anche un’indicazione sulla sua costituzione genetica per un numero di geni importanti, sia per la risposta ai farmaci, sia per la terapia di urgenza. Un infartuato, per esempio, se trattato farmacologicamente entro due ore, ha buone probabilità di essere recuperato. Il 20 per cento circa di questi pazienti, però, non risponde alla terapia classica; se ci fossero alcuni marcatori per indicare le suscettibilità, si potrebbe sapere quali sono i farmaci a cui si è sensibili, cosicché si possano scegliere quelli più idonei Bruno Dallapiccola Mi sembra che nella sostanza si possa dire che la vecchia farmacogenetica degli anni sessanta corrisponde alla biologia molecolare di oggi. Tutto il resto è un’avventura proiettata nel futuro: prima bisogna aspettare di sapere quanti sono i geni (vedi il box «Il libro della vita svelato» a pagina 10) e come interagiscono tra loro. Bisogna inoltre raccogliere una grande quantità di dati e creare punti di raccolta. La farmacogenomica è una scienza ancora in divenire e che ha enormi ostacoli e costi. Dal punto di vista della ricerca è sicuramente molto affascinante, ma c’è ancora molto da fare e probabilmente i risultati riguarderanno pochi farmaci bilmente nel Nord Europa e poi si è via via trasmessa agli altri paesi, attraverso le successive migrazioni. Secondo l’ipotesi dei ricercatori, la variante protettiva nei confronti dell’AIDS sarebbe insorta DISCUSSIONE Antonella Pirazzoli Le valutazioni fatte dalle aziende sono diverse: alcune indicazioni interessanti, infatti, possono venire in tempi relativamente brevi e alcuni risultati già disponibili hanno una potenziale applicabilità clinica immediata. Non c’è bisogno di fare tutto e subito, sarebbe già sufficiente riuscire a ridurre gli effetti collaterali per alcuni farmaci fondamentali, per realizzare grandi benefici per i pazienti e per la sanità Franco Rengo La terapia individualizzata ha costi enormi, soprattutto per la tecnologia dei microchip. Per farmaci che hanno un’attività sistemica, su quale DNA, estratto da dove, si va a cercare il polimorfismo che dovrebbe influenzare l’attività del farmaco? Roberto Barale In questa prima fase è impraticabile, a causa dei costi e delle scarse conoscenze, dare a ogni individuo solo quello che va bene per lui. Si può viceversa capire quali farmaci una certa persona non deve prendere, perché gli fanno male o perché non è in grado di metabolizzarli. In questo senso si potrebbero individuare, per pochi farmaci - quelli più utilizzati -, i geni chiave e i relativi polimorfismi, e identificare di conseguenza i soggetti che non metabolizzano quei farmaci. Si tratterebbe quindi di una ricerca molto mirata, su farmaci di largo uso. E questo lo si può fare sui linfociti. Fare questo, ammesso che si tratti di 15-20 geni, non ha costi enormi; ci sono società statunitensi, per esempio, che cercano i polimorfismi di un gene per un dollaro, quindi con 100 mila lire si potrebbero identificare i polimorfismi di 100 geni, che, secondo me sono più che circa 700 anni fa e sarebbe stata selezionata dalla peste bubbonica che ha imperversato tra il 1346 e il 1353, causando la morte di circa il 30-35 per cento della popolazione europea. Il gene, che codifica per sufficienti a capire il metabolismo della maggior parte dei farmaci di largo uso Pietro Armani A noi, non specificamente addetti ai lavori, risultano impressionanti i dati statistici presentati da Roberto Barale in relazione alla percentuale di pazienti ricoverati per gli effetti collaterali dei farmaci e alla risposta attesa nella somministrazione di un medicinale. Stante che è provato come la terapia farmacologica sia mediata dal patrimonio genetico, risulta di vitale importanza perseguire la ricerca su quelle specificità genetiche che sono in relazione con la risposta ai farmaci. Per molte patologie, come la cardiopatie, l’immediatezza dell’intervento terapeutico è fondamentale; ma anche per altre malattie – AIDS, diabete, fibrosi cistica – questo tipo di ricerca, e la conoscenza a priori della risposta a un farmaco, potrebbe risolvere in parte il rapporto di odio/dipendenza che lega, per esempio, la maggior parte dei pazienti con fibrosi cistica alle terapie che devono assumere. L’assunzione di un così congruo numero di medicinali a dosaggi molto alti, infatti, crea loro conflittualità con le terapie che sono costretti a seguire e dalle quali, tuttavia, dipende la loro vita. Vorrei mettere in risalto un’altra questione che accennerò soltanto, non essendo tema del nostro discutere: l’indifferenza o la non compentenza dei medici che prescrivono la terapia senza rispondere alle legittime aspettative dei pazienti che vorrebbero essere informati sia degli effetti collaterali, sia di quelli indesiderati, delle caratteristiche cioè del farmaco, a volte vissuto come schiavitù o vergogna, a volte vissuto come panacea che crea aspettative poi disilluse 15
Microchip a DNA Dei microchip a DNA si è occupata anche la rivista Time, che ha dedicato alla farmacogenomica la copertina di un suo numero (15 gennaio 2001). Si tratta di una metodica che permette di analizzare contemporaneamente fino a 60.000 sequenze geniche diverse e che si basa sul fatto che, una volta separati, i due filamenti di una molecola di DNA sono in grado di formare legami con filamenti complementari, nella fattispecie molecole di DNA ottenute dagli RNA messaggeri presenti in una cellula quando un certo gene è attivo. Il primo passo consiste quindi nell’identificare le sequenze che si vogliono prendere in esame - per esempio quelle dei recettori presenti sulla superficie delle cellule tumorali. Successivamente queste sequenze vengono fissate su di un supporto rigido, il cosiddetto microchip, tipicamente fatto di silicone e delle dimensioni di un francobollo. Una volta ottenuto un microchip con le sequenze desiderate, questo viene messo in contatto con il DNA 16 delle cellule tumorali, opportunamente marcato con sostanze fluorescenti. Questa operazione permette, per esempio, di verificare quali recettori sono attivati nelle cellule di un tumore rispetto a quelle normali, identificando in questo modo eventuali bersagli per la terapia farmacologica. Lavorando con questa metodica su culture cellulari, per esempio di tumori, si può anche verificare se un certo farmaco attiva o disattiva determinati geni coinvolti nello sviluppo del tumore in questione. In questo modo da un lato si possono individuare i geni che rispondono o meno a un farmaco e dall’altro si possono identificare i farmaci che funzionano meglio. La stessa tecnologia viene usata anche per fare le diagnosi o determinare, per esempio, i geni presenti in una data linea cellulare. A questo proposito, recentemente è stato costruito il Linfochip, dove si trovano tutti i geni che vengono attivati quando si ha la trasformazione neoplastica dei linfociti B. Si è visto cosí che i pazienti con leucemia di tipo B possono essere divisi in due classi, quelli che rispondono ai farmaci e quelli che invece non lo fanno, per i quali l’unica scelta è il trapianto. un antigene superficiale dei linfociti T e macrofagi, sarebbe stato selezionato perché conferiva la resistenza alla peste bubbonica e ora determinerebbe una diversa risposta all’AIDS (15). Come per la variante che determina la resistenza all’AIDS, anche per i polimorfismi associati alla risposta ai farmaci ci si deve aspettare la stessa variabilità, con differenze nella frequenza degli alleli non solo a livello mondiale, ma anche di singolo paese. Bibliografia ◆ 1) Li AP. Screening for human ADME/Tox drug properties in drug discovery. Drug Discov Today 2001; 6: 357. ◆ 2) Ozdemir V et al. What will be the role of pharmacogenetics in evaluating drug safety and minimising adverse effects? Drug Saf 2001; 24: 75. ◆ 3) Lazarou J et al. Incidence of adverse drugs reactions in hospitalized patients: a metanalysis of prospective studies. JAMA 1998; 279: 1200. ◆ 4) New Scientist. 4 novembre 2000: 31. ◆ 5) Cavalli Sforza LL et al. History and Geography of Human Genes. Princeton University Press, 1993. ◆ 6) Vogel G. How the body’s garbage disposal may inactivate drugs. Science 2001; 291: 36. ◆ 7) Evans WE et al. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics. Science 1999; 286: 487. ◆ 8) The Genome International Sequencing Consortium. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 2001; 409: 860. ◆ 9) Venter JC et al. The sequence of the human genome. Science 2001; 291: 1304. ◆ 10) Esteller M et al. Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. N Engl J Med 2000; 343: 1350. ◆ 11) Vogel & Motulsky. Genetica umana. Milano: McGraw-Hill Italia, 1988. ◆ 12) Weinstein JN. Pharmacogenomics - teaching old drugs new tricks. N Engl J Med 2000; 343: 1408. ◆ 13) Magierowska M et al. Combined genotypes of CCR5, CCR2, SDF1, and HLA genes can predict the long-term nonprogressor status in human immunodeficiency virus-1-infected individuals. Blood 1999; 93: 936. ◆ 14) Stenico M et al. High mitochondrial sequence diversity in linguistic isolates of the Alps. Am J Hum Genet 1996; 59: 1363. ◆ 15) Stephens JC et al. Dating the origin of the CCR5delta32 haplotype AIDS-resistance allele by the coalescence of haplotypes. Am J Hum Genet 1998; 62:1507.
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