Farmaci e genoma - Università degli Studi di Verona

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induce un aumento dell’apoptosi nelle cellule beta di isole umane (18). Concludendo il polimorfismo Gly→Arg972 del gene IRS-1 può influire sulla mancata azione delle sulfaniluree attraverso due meccanismi: ■ agendo direttamente, attraverso un meccanismo di inibizione della secrezione di insulina; ■ aumentando la suscettibilità all’apoptosi, indotta da vari elementi quali la carenza di fattori di crescita. L’altro esempio di polimorfismo che può influenzare la risposta alla terapia farmacologica del diabete di tipo 2 riguarda SUR-1, una proteina di membrana che funziona come recettore delle sulfaniluree. In particolare, sono stati descritti due polimorfismi interessanti nel gene che codifica per SUR-1. Il primo viene chiamato 16-3 C→T perché colpisce il quindicesimo introne del gene, tre basi prima dell’inizio del sedicesimo esone (posizione 16-3), determinando la sostituzione di una citosina (C) con una timidina (T). Lo studio di questo polimorfismo su alcune popolazioni (francesi, statunitensi, britannici, danesi e olandesi) dimostra che, in particolare negli Stati Uniti e in Gran Bretagna, c’è un’aumentata prevalenza della mutazione nella popolazione diabetica. Poiché il polimorfismo colpisce un introne (la regione non codificante del gene), non provoca alterazioni nella sequenza della proteina. Il polimorfismo determinerebbe quindi una suscettibilità allo sviluppo del diabete, agendo su meccanismi che regolano la produzione della proteina stessa, cioè interferendo sulla quantità di proteina prodotta (19, 20). Il secondo polimorfismo del gene SUR-1 viene denominato 18 C→T (perché nel diciottesimo esone si ha la sostituzione di una citosina con una timidina). Anche questo polimorfismo risulta prevalente nei pazienti diabetici, rispetto ai controlli, in molte popolazioni (21, 22). Questi polimorfismi potrebbero anche essere correlati con la mancata risposta alle sulfaniluree. Infatti entrambi riducono la secrezione insulinica indotta dalla tolbutamide, una sulfanilurea di prima generazione. Mancano ulteriori studi in proposito, ma si può ipotizzare che i pazienti portatori di questi polimorfismi abbiano una risposta ridotta o assente alle sulfaniluree (23). Bibliografia ◆ 1) Almind K et al. Amino acid polymorphism in insulin receptor substrate-1 in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1993; 342: 828. ◆ 2) Imai Y et al. Variant sequences of insulin receptor substrate-1 in patients with noninsulin- dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 1655. ◆ 3) Hitman GA et al. Insulin receptor substrate-1 gene mutations in NIDDM; implications for the study of polygenic disease. Diabetologia 1995; 38: 481. ◆ 4) Zhang Y et al. UKPDS 19: Heterogeneity in NIDDM: separate contributions of IRS-1 and b3-adrenergic-receptor mutations to insulin resistance and obesity respectively with no evidence for glycogen synthase gene mutations. Diabetologia 1996; 39: 1505. ◆ 5) Sigal RJ et al. Codon 972 polymorphism in the insulin receptor substrate-1 gene, obesity, and risk for noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1657. ◆ 6) Hager J et al. Insulin receptor substrate-1 (IRS-1) polymorphisms in French NIDDM families. Lancet 1993, 342:1430. ◆ 7) Mori H et al. Amino acid polymorphism of insulin receptor substrate-1 in Japanese noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2822. ◆ 8) Ura S et al. Molecular scanning of the IRS-1 gene in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: identification of five novel mutations IN PRATICA 35
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