Farmaci e genoma - Università degli Studi di Verona

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Malattie cardiovascolari Le ricerche in questo campo sono molte, ma le conclusioni sono spesso contraddittorie P er le malattie cardiovascolari la ricerca ha messo in luce un’associazione tra alcune caratteristiche genetiche e la risposta alla terapia farmacologica, ma per ora non ci sono certezze assolute in questo settore. Come si è già accennato nelle presentazioni precedenti, sono stati identificati alcuni sistemi enzimatici regolati geneticamente che possono interferire con il metabolismo dei farmaci. Alcuni di questi interagiscono anche con le molecole utilizzate nel trattamento delle malattie cardiovascolari: i betabloccanti come il metaprololo, gli anticoagulanti come il warfarin, e gli antipertensivi o i farmaci che agiscono sul calibro delle coronarie. In particolare si sa che per il citocromo CYP2D6, della famiglia CYP450, ci sono polimorfismi capaci di determinare un maggiore o minore metabolismo di alcuni farmaci antiaritmici, come il propafenone, di diversi betabloccanti, tra cui il metoprololo, e di alcuni farmaci antipertensivi (vedi la tabella 1 a pagina 38). Per quanto riguarda in particolare i farmaci antipertensivi, nella tabella 2 a pagina 39 è riportato l’esempio di come eventuali polimorfismi dei sistemi enzimatici Principi da ritenere ■ le ricerche di farmacogenetica in questo settore hanno già identificato alcuni polimorfismi interessanti ■ spesso i risultati degli studi sono contraddittori e richiedono quindi ulteriori indagini coinvolti nel metabolismo di queste molecole possano avere un effetto sulla risposta clinica. Come si può vedere, nel caso dell’idralazina, per esempio, gli acetilatori lenti possono presentare una sindrome caratterizzata da manifestazioni tipo lupus associate alla comparsa di anticorpi antinucleo già ai dosaggi abituali. Per gli acetilatori rapidi, invece, è richiesta una dose di farmaco molto più elevata. Risultati non sempre duplicati Per molte malattie cardiovascolari è stata identificata una grande quantità di polimorfismi genetici che sembrerebbero avere una IN PRATICA Enrico Agabiti Rosei Ordinario di Medicina interna Dipartimento di scienze mediche e chirurgiche Università di Brescia 37
38 tabella 1 Agenti cardiovascolari la cui azione è influenzata dal gene CYP2D6 e dai suoi polimorfismi antiaritmici betabloccanti antipertensivi propafenone timololo indoramina encainide metoprololo debrisochina flecainide propranololo guanoxan sparteina N-propilaimalina mexiletina certa influenza sulla comparsa o sulla progressione della malattia. Però l’associazione tra questi polimorfismi e l’effetto dei farmaci è stata studiata in un numero limitato di condizioni morbose e per alcuni studi, benché interessanti, mancano conferme o smentite dei dati preliminari. E’ il caso, per esempio, di uno studio recente nel quale è stata individuata una mutazione che colpisce il gene SCN5A e che renderebbe più efficace il trattamento con la flecainide – un farmaco antiaritmico – in pazienti con la sindrome del QT lungo, predisposti alla comparsa di tachiaritmie ventricolari che sono potenzialmente fatali (1). Chi ha questo polimorfismo, che colpisce un canale del sodio coinvolto nel passaggio di ioni e quindi nella formazione e conduzione dello stimolo, risponde particolarmente bene alla flecainide, mentre, per esempio, non risponde affatto alla lidocaina che è il farmaco più usato ed efficace in questi casi. Le statine Tornando agli altri studi, i più numerosi sono quelli che hanno cercato di valutare se la risposta alle statine fosse influenzata da polimorfismi di geni coinvolti nel metabolismo delle lipoproteine. Una di queste indagini, molto nota ma non ancora replicata, è stata condotta per verificare l’efficacia della pravastatina in rapporto a un polimorfismo del gene che codifica per la Cholesterol Ester Transfer Protein (CETP), proteina che è coinvolta nel trasferimento di colesterolo da parte delle lipoproteine HDL (2). Il polimorfismo B1/B1 è stato associato a una maggiore progressione della malattia – intesa come entità di riduzione del lume coronarico medio nell’arco di due anni – e anche a una maggiore efficacia della terapia con pravastatina, perché nel sottogruppo di pazienti con questo genotipo la progressione della stenosi in seguito a trattamento è risultata minore rispetto al placebo. Non si è però riscontrata alcuna differenza tra i soggetti con questo genotipo e gli altri, quando si sono presi in considerazione gli eventi miocardici o la morte per cause cardiovascolari. Al contrario proprio nei soggetti in cui la pravastatina avrebbe dovuto funzionare meglio si è osservata una maggiore mortalità, anche se il numero di osservazioni è stato molto basso. Al di là del caso specifico, chi scrive pensa che in questo campo sia molto importante stabilire un nesso tra il risultato intermedio – per esempio la variazione del
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