Farmaci e genoma - Università degli Studi di Verona

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stato ampiamente analizzato e in particolare si è osservato che esiste un polimorfismo, Gly→Arg972 (in posizione 972 della sequenza aminoacidica un’arginina prende il posto della glicina), che ha una prevalenza diversa nei vari gruppi etnici (vedi la tabella 1 in questa pagina). In alcune popolazioni – i danesi, i francesi, ma anche gli italiani – la prevalenza di questo polimorfismo è maggiore nei diabetici di tipo 2, rispetto ai soggetti normali (1-15). Per quanto riguarda il fenotipo associato a questo polimorfismo, i portatori sono caratterizzati da: ■ diminuzione dei livelli plasmatici di insulina e di peptide C; ■ riduzione dell’utilizzazione periferica del glucosio; ■ aumento dei livelli di PAI-1, inibitore dell’attività del plasmi- nogeno e associato ai meccanismi di fibrinolisi; ■ aumento dei trigliceridi nei soggetti obesi; ■ aumento del rischio di coronaropatia. Tali osservazioni suggeriscono che questo polimorfismo di IRS-1 possa contribuire al fenotipo di insulino-resistenza e di insulinodeficienza. Inoltre alcuni dati preliminari, raccolti dal laboratorio di chi scrive e che ancora non raggiungono la significatività, fanno pensare che la prevalenza di questo polimorfismo sia maggiore nei diabetici di tipo 2 che non rispondono alla terapia con sulfaniluree. I casi di insuccesso della terapia con questi farmaci potrebbero quindi essere correlati alla presenza di questo polimorfismo. A livello molecolare, il polimorfi- tabella 1 Prevalenza del polimorfismo Gly→Arg972 del gene IRS-1 in diverse popolazioni gruppo etnico individui normali affetti da diabete di tipo 2 danesi (Almind et al. 1993) 3/76 (3,9%) 10/86 (11,6%) francesi (Hager et al. 1993) 9/130 (6,9%) 26/233 (11,2%) italiani (Imai et al. 1994) 4/32 (12,5 %) 7/31 (22,5%) finnici (Laasko et al. 1994) 9/104 (8,7%) 11/112 (9,8%) giapponesi (Shimokawa et al. 1994) 8/178 (4,5 %) 7/197 (3,6%) finnici (Hitman et al. 1995) 3/43 (7%) 3/40 (7,5%) indiani (Hitman et al. 1995) 5/95 (5,3%) 13/126 (10,3%) indiani Pima (Celi et al. 1995) 0/242 0/190 giapponesi (Mori et al. 1995) 1/45 (2,2%) 8/226 (3,5%) britannici (Grant et al. 1995) 26/269 (9,7%) 22/209 (10,5%) taiwanesi (Chuang et al. 1996) 1/82 (1,2%) 1/89 (1,1%) giapponesi (Ura et al. 1996) 3/70 (4,3%) 5/100 (5%) britannici (Zhang et al. 1996) 18/164 (11%) 14/54 (26%) statunitensi (Sigal et al. 1996) 7/104 (6,7%) 11/192 (5,7%) sudafricani (Panz et al. 1997) 3/40 (8%) 4/20 (20%) giapponesi (Yamada et al. 1998) 20/491 (4,0%) 13/310 (4,2%) afroamericani (Lei et al. 1999) 115/992 (11,6%) 39/321 (12,2%) olandesi di Rotterdam (‘t Hart et al. 1999) 31/168 (18%) 24/196 (12%) olandesi di Hoorn (‘t Hart et al. 1999) 16/170 (9%) 23/191 (12%) messicani statunitensi (ispanici) (Celi et al. 2000) 7/60 (11,6%) 12/60 (20%) messicani statunitensi (Celi et al. 2000) 3/27 (11,1%) 2/31 (6,5%) IN PRATICA 33
Farmacogenetica in rete Pharmacogenetics Research Network www.nigms.nih.gov/ pharmacogenetics/ Il National Institute of Medical Sciences , insieme ad altri sei componenti dei National Institutes of Health, ha dato origine a un nuovo programa per studiare le applicazioni della genetica allo sviluppo dei farmaci. La rete collaborativa è costituita da nove laboratori statunitensi che studieranno come i geni influiscono sulla risposta a varie categorie di terapie farmacologiche (antidepressivi, antiasmatici, trattamenti chemioterapici eccetera). I dati delle ricerche saranno resi disponibili al sito del Pharmacogenetic Knowledge Base (PharmGKB) (pharmgkb.org/). Il network ha anche pubblicato un opuscolo, Medicines for you (www.nigms.nih.gov/pharmacogenetics/), per chiarire le idee degli utenti comuni sulla farmacogenetica e i suoi significati. Il primo incontro organizzato dal gruppo di ricerca si è tenuto a Bethesda, negli Stati Uniti, il 25 aprile del 2001 (il programma e il video della conferenza sono visibili al sito Internet pub.nigms.nih.gov/pharmaco/). Human Project Information www.ornl.gov/hgmis/ Il Progetto genoma umano si occupa di farmacogenomica (www.ornl.gov/hgmis/medicine/pharma.html), 34 smo in questione altera il legame fisico tra il substrato IRS-1 e l’enzima PI3K, con diversi effetti. Il laboratorio di chi scrive, per esempio, ha osservato che nelle cellule muscolari di ratto la variante provoca un difetto nel trasporto del glucosio. Inoltre, se si stimolano le celule beta del pancreas con varie concentrazioni di glucosio, si osserva che la secrezione insulinica viene ridotta dalla mutazione. Lo stesso fenomeno si osserva se la secrezione viene indotta con glibenclamide, una sulfanilurea di seconda generazione, e questo supporterebbe l’ipotesi che la mutazione sia cor- con una serie di link utili a risorse esterne che trattano lo stesso argomento. SNP Consortium http://snp.cshl.org/ Il consorzio di aziende farmaceutiche e istituzioni accademiche, che, senza scopo di lucro, si occupa di tracciare una mappa dei polimorfismi di singoli nucleotidi del genoma umano. Aggiornamento Da febbraio del 2001 sono visibili in rete i numeri della rivista Pharmacogenetics (www.jpharmacogenetics.com), completamente dedicata agli studi in questo settore. Il britannico British Medical Journal ha dedicato un numero della prestigiosa rivista alla genetica e alle sue ricadute dal punto di vista pratico, compreso il processo di sviluppo dei farmaci (www.bmj.com/content/vol322/issue7293). La rivista statunitense Journal of the Americam Medical Association (www.jama.com) ha annunciato un numero sulla genetica e sulle sue applicazioni nella pratica clinica, previsto per novembre del 2001. La rivista International Journal of Pharmaceutical Medicine, nel numero di aprile, ha considerato la farmacogenetica nei suoi molteplici aspetti (www.ijpm.com). relata ai casi di insuccesso della terapia con sulfaniluree (16, 17). Una seconda dimostrazione viene anche da uno studio condotto sulle cellule ottenute dalle isole pancreatiche umane di due donatori portatori del polimorfismo. Anche in questo secondo caso si è osservato che la secrezione insulinica, indotta sia dal glucosio sia dalla glibenclamide, è alterata dalla presenza del polimorfismo, mentre è conservata la secrezione indotta dall’arginina e quindi dagli aminoacidi. Infine una serie di altri esperimenti ha dimostrato che la presenza della stessa mutazione
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