Farmaci e genoma - Università degli Studi di Verona

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Farmaci e geni:
una storia
lunga 50 anni
La farmacogenetica nasce intorno
agli anni cinquanta quando
i ricercatori cominciarono a pensare
che anche la risposta ai farmaci
potesse essere regolata, almeno in
parte, dai geni e che la variabilità
di reazione a un certo principio attivo
da parte di individui diversi non
fosse altro che il riflesso delle differenze
genetiche.
In particolare, sulla scia di questa
ipotesi, gli studiosi si sono posti
come obiettivo quello di identificare
i geni che fossero coinvolti nel
metabolismo dei farmaci, nel loro
trasporto all’interno dell’organismo
e nella loro escrezione.
più complesso, metabolismo e trasporto
siano controllati solo da
due geni diversi che possono essere
polimorfici.
In questo caso la variabilità di
risposta sarà determinata dalle
diverse interazioni delle varianti
di questi due geni, come rappresentato
schematicamente nella
figura 2 a pagina 9. Nella prima
colonna si osserva l’effetto che il
patrimonio genetico del soggetto
ha nel determinare il metabolismo
del farmaco e di conseguenza
la sua concentrazione nel plasma,
supponendo che per semplicità
questa sia controllata da un unico
gene polimorfico. Si avranno così
individui con entrambi gli alleli
normali (indicati come wt/wt =
wild type, selvatico) che metabolizzano
rapidamente e che hanno
una concentrazione media di farmaco
nel sangue piuttosto bassa;
individui che hanno un allele
mutato e sono quindi eterozigoti
Da allora sono state individuate
circa 20 famiglie di geni di questo
tipo, che sono coinvolti nel metabolismo
dei farmaci a tutt’oggi conosciuti.
Gli sviluppi tecnologici della genetica
e la lettura dell’intera sequenza
del genoma umano hanno messo i
ricercatori nelle condizioni di fare
un ulteriore passo avanti, cercando
non più solo le interazioni tra singoli
geni (con i loro polimorfismi) e
farmaci, ma tra le molecole e l’intero
patrimonio genetico umano,
con le sue variazioni di sequenza e
di struttura. In questo modo non è
più necessario conoscere la funzione
di un gene per potergli attribuire
un ruolo, ma questo viene scoperto
attraverso gli studi di correlazione
tra il profilo genetico degli
individui trattati e le loro risposte ai
farmaci.
(wt/m), che metabolizzano più
lentamente e hanno una concentrazione
plasmatica di farmaco
più alta e infine individui che
hanno entrambi gli alleli mutati
(m/m) e che hanno concentrazioni
elevate di farmaco nel plasma.
Si consideri, poi, il gene polimorfico
che controlla il recettore del
farmaco (seconda colonna della
figura 2): possono esserci individui
omozigoti per il gene normale,
che trasportano il farmaco nella
cellula in modo efficace e con
rapidità; individui eterozigoti che
hanno una capacità intermedia di
trasportare il farmaco nella cellula
e soggetti omozigoti per la
mutazione che non hanno il recettore
o ne hanno uno difettoso.
L’efficacia terapeutica del farmaco
dipenderà quindi dall’interazione
tra i due geni polimorfici.
Dalla figura 2 si osserva che, per
esempio, in una persona che
metabolizza velocemente, anche
se possiede i recettori funzionanti
in modo ottimale (wt/wt), l’efficacia
terapeutica sarà del 75 per
cento. Se invece l’attività del
recettore è in qualche modo minore,
perché l’individuo è eterozigote
per il recettore (wt/m), allora
l’efficacia del farmaco sarà intermedia
perché ne entra meno nella
cellula. Infine, se il soggetto è omozigote
per la mutazione nel recettore
(m/m), l’efficacia del farmaco
sarà pressoché inesistente.
Se si considera come secondo
parametro anche la tossicità del
farmaco, quest’ultima dipende, in
modo lineare, dalla concentrazione
del principio attivo nel plasma.
Nel caso dell’individuo che metabolizza
normalmente, ma che ha
recettori non perfettamente funzionanti,
l’efficacia della molecola
è bassa, ma la sua concentrazione
nel plasma è in ogni caso più
bassa di quella necessaria per produrre
una reazione tossica.