la malattia celiaca in medicina generale - Associazione Italiana ...
la malattia celiaca in medicina generale - Associazione Italiana ...
la malattia celiaca in medicina generale - Associazione Italiana ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
LA MALATTIA<br />
CELIACA<br />
IN MEDICINA<br />
GENERALE<br />
Coord<strong>in</strong>amento Scientifi co<br />
Umberto Volta<br />
Enzo Ubaldi<br />
PACINI<br />
EDITORE<br />
MEDICINA
© Copyright 2009 by Pac<strong>in</strong>i Editore S.p.A. – Pisa<br />
ISBN 978-88-6315-168-8<br />
Realizzazione editoriale e progetto grafi co<br />
Pac<strong>in</strong>i Editore<br />
Via A. Gherardesca<br />
56121 Ospedaletto (Pisa)<br />
www.pac<strong>in</strong>ieditore.it<br />
<strong>in</strong>fo@pac<strong>in</strong>ieditore.it<br />
Stampa<br />
Industrie Grafi che Pac<strong>in</strong>i – Pisa<br />
Omaggio per i Signori Medici<br />
L’editore resta a disposizione degli aventi diritto con i quali non è stato possibile comunicare e per le eventuali omissioni.<br />
Le fotocopie per uso personale del lettore possono essere effettuate nei limiti del 15% di ciascun volume/fascicolo di periodico dietro<br />
pagamento al<strong>la</strong> SIAE del compenso previsto dall’art. 68, commi 4 e 5, del<strong>la</strong> legge 22 aprile 1941 n. 633. Le riproduzioni effettuate per<br />
fi nalità di carattere professionale, economico o commerciale o comunque per uso diverso da quello personale possono essere effettuate a<br />
seguito di specifi ca autorizzazione ri<strong>la</strong>sciata da AIDRO, Corso di Porta Romana n. 108, Mi<strong>la</strong>no 20122, e-mail segreteria@aidro.org e<br />
sito web www.aidro.org<br />
F<strong>in</strong>ito di stampare nel mese di Novembre 2009<br />
presso le Industrie Grafiche del<strong>la</strong> Pac<strong>in</strong>i Editore S.p.A.<br />
Via A. Gherardesca • 56121 Ospedaletto • Pisa<br />
Telefono 050 313011 • Telefax 050 3130300<br />
Internet: http://www.pac<strong>in</strong>imedic<strong>in</strong>a.it
INDICE<br />
Prefazione<br />
U. Volta, E. Cardi, C. Cricelli, E. Ubaldi pag. 5<br />
LA CELIACHIA IN MEDICINA GENERALE<br />
L’iceberg sta emergendo<br />
E. Ubaldi » 7<br />
QUANDO SOSPETTARE LA CELIACHIA<br />
Presentazione cl<strong>in</strong>ica <strong>in</strong> età pediatrica<br />
R. Auricchio, R. Troncone » 10<br />
Presentazione cl<strong>in</strong>ica nell’adulto<br />
M.T. Bardel<strong>la</strong> » 13<br />
LA DIAGNOSI<br />
La sierologia: utilità e significato dei test anticorpali<br />
U. Volta » 16<br />
Genetica del<strong>la</strong> celiachia<br />
L. Greco, M.C. Mazzilli » 20<br />
La biopsia duodenale: è ancora il “gold standard” per <strong>la</strong> diagnosi di celiachia<br />
V. Vil<strong>la</strong>nacci, S. Manenti, E. Drera » 25<br />
LA STRATEGIA DI “CASE FINDING” IN MEDICINA GENERALE<br />
Dove cercare <strong>la</strong> celiachia<br />
A. Bozzani » 32<br />
IL PROTOCOLLO PER LA DIAGNOSI<br />
Come <strong>in</strong>crementare e verificare le diagnosi<br />
A. Ca<strong>la</strong>brò » 37<br />
IL PROTOCOLLO PER IL FOLLOW-UP<br />
Tim<strong>in</strong>g e modalità dei controlli<br />
U. Volta » 40<br />
3
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
LE COMPLICANZE NEOPLASTICHE E NON NEOPLASTICHE<br />
Quando sospettarle e come diagnosticarle<br />
G.R. Corazza, A. Di Sabat<strong>in</strong>o, L. Rovedatti, F. Vidali » 43<br />
LA DIETA AGLUTINATA<br />
Come impostar<strong>la</strong> e seguir<strong>la</strong> correttamente<br />
B. Ma<strong>la</strong>misura, G. Guariso » 47<br />
I FARMACI E LA CELIACHIA<br />
Quando vanno utilizzati ed il problema del glut<strong>in</strong>e come eccipiente<br />
I. De Vitis, R. Urgesi » 51<br />
TERAPIE DELLA MALATTIA CELIACA<br />
Alternative al<strong>la</strong> dieta priva di glut<strong>in</strong>e<br />
A. Fasano » 54<br />
PREVENZIONE DELLA CELIACHIA<br />
Importanza dell’epoca di <strong>in</strong>troduzione del glut<strong>in</strong>e ed altri fattori rilevanti<br />
C. Catassi, G. Iacono » 59<br />
GLI ASPETTI LEGISLATIVI DELLA CELIACHIA IN ITALIA<br />
E. Tosi, C. Pilo » 61<br />
LA FONDAZIONE CELIACHIA<br />
La ricerca AIC: dal<strong>la</strong> sua nascita ad oggi<br />
A. Pucci » 63<br />
4
PREFAZIONE<br />
Questo volume nasce dal<strong>la</strong> stretta col<strong>la</strong>borazione<br />
che si è <strong>in</strong>staurata negli ultimi anni fra<br />
l’<strong>Associazione</strong> <strong>Italiana</strong> Celiachia (AIC) e <strong>la</strong><br />
Società <strong>Italiana</strong> di Medic<strong>in</strong>a Generale (SIMG)<br />
al fi ne di sensibilizzare i medici di medic<strong>in</strong>a<br />
<strong>generale</strong> verso <strong>la</strong> diagnosi di celiachia.<br />
Grazie ai grandi progressi compiuti sia nel settore<br />
del<strong>la</strong> ricerca di base che sul piano cl<strong>in</strong>ico<br />
il miglioramento del<strong>la</strong> conoscenza di questa<br />
<strong>in</strong>tolleranza alimentare ha consentito di ridisegnarne<br />
<strong>la</strong> storia naturale.<br />
La celiachia ha già da tempo cambiato faccia<br />
e non è più identifi cabile <strong>in</strong> quel<strong>la</strong> s<strong>in</strong>drome da<br />
severo ma<strong>la</strong>ssorbimento che portava i pazienti<br />
a quadri di severa compromissione dello stato<br />
di nutrizione e delle condizioni generali. Da<br />
ma<strong>la</strong>ttia rara e limitata al<strong>la</strong> prima <strong>in</strong>fanzia si è<br />
trasformata <strong>in</strong> pochi anni <strong>in</strong> una condizione di<br />
frequente riscontro, con possibile <strong>in</strong>sorgenza<br />
<strong>in</strong> ogni età del<strong>la</strong> vita, <strong>in</strong>clusa quel<strong>la</strong> geriatrica,<br />
a volte diagnosticata <strong>in</strong> soggetti con s<strong>in</strong>tomi<br />
appena sfumati o del tutto as<strong>in</strong>tomatici sul piano<br />
cl<strong>in</strong>ico. Oggi sappiamo che non si nasce<br />
“celiaci”, ma con <strong>la</strong> predisposizione genetica<br />
al<strong>la</strong> celiachia, condizione che potrà svilupparsi<br />
<strong>in</strong> qualsiasi età del<strong>la</strong> vita per l’<strong>in</strong>tervento di<br />
co-fattori ambientali <strong>in</strong> grado di scatenarne l’<strong>in</strong>sorgenza<br />
(stress, <strong>in</strong>fezioni, gravidanza ed altri<br />
fattori ancora non noti).<br />
Negli ultimi anni il numero delle diagnosi è<br />
letteralmente raddoppiato proprio grazie al<strong>la</strong><br />
sempre maggior attenzione che i medici di<br />
medic<strong>in</strong>a <strong>generale</strong> hanno rivolto all’<strong>in</strong>tolleranza<br />
al glut<strong>in</strong>e, ma purtroppo l’iceberg del<strong>la</strong><br />
celiachia rimane <strong>in</strong> gran parte ancora sommerso<br />
con meno di 100.000 pazienti diagnosticati<br />
a fronte degli oltre 500.000 attesi<br />
nel<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione italiana. Questo signifi ca<br />
che all’<strong>in</strong>izio del terzo millennio nel nostro<br />
Paese solo 1 celiaco su 5 è stato al momento<br />
identifi cato.<br />
Purtroppo ci troviamo spesso ancora di fronte<br />
a diagnosi tardive dopo anni ed anni di<br />
sofferenze da parte dei pazienti che a causa<br />
del ritardo diagnostico sono esposti al rischio<br />
di sviluppare patologie autoimmuni e complicanze<br />
severe quali <strong>la</strong> celiachia refrattaria ed il<br />
l<strong>in</strong>foma <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale.<br />
La prima fi nalità di questo volume è pertanto<br />
quel<strong>la</strong> di favorire <strong>la</strong> diagnosi precoce del<strong>la</strong><br />
celiachia, diffondendo nel<strong>la</strong> c<strong>la</strong>sse medica <strong>la</strong><br />
conoscenza di questa <strong>in</strong>tolleranza alimentare<br />
che può presentarsi con s<strong>in</strong>tomi diversi da paziente<br />
a paziente, con quadri cl<strong>in</strong>ici caratterizzati<br />
da s<strong>in</strong>tomi gastro<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali ed extra<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali<br />
quanto mai vari.<br />
Oggi possiamo affermare con assoluta sicurezza<br />
che i celiaci con il c<strong>la</strong>ssico quadro di<br />
ma<strong>la</strong>ssorbimento <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale, caratterizzato da<br />
diarrea e perdita di peso, sono sempre più<br />
rari ad osservarsi, mentre predom<strong>in</strong>ano fra i<br />
s<strong>in</strong>tomi di presentazione <strong>la</strong> stipsi ost<strong>in</strong>ata, i<br />
dolori addom<strong>in</strong>ali, l’anemia sideropenica e<br />
l’osteoporosi.<br />
5
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
È molto importante creare una s<strong>in</strong>ergia fra il<br />
medico di medic<strong>in</strong>a <strong>generale</strong> e lo specialista,<br />
con il primo deputato a quello screen<strong>in</strong>g sul<br />
territorio nei soggetti a rischio per celiachia<br />
mediante <strong>la</strong> politica del “case fi nd<strong>in</strong>g”, utilizzando<br />
il sempre più importante strumento del<strong>la</strong><br />
sierologia, e con il secondo pronto a completare<br />
con gli accertamenti successivi lo studio<br />
dei pazienti identifi cati come possibili celiaci<br />
dal<strong>la</strong> Medic<strong>in</strong>a Generale.<br />
Un fenomeno preoccupante <strong>in</strong> cui lo specialista<br />
dei Centri di Riferimento per <strong>la</strong> diagnosi di<br />
celiachia si imbatte sempre più frequentemente<br />
è quello delle diagnosi sbagliate, formu<strong>la</strong>te<br />
sul<strong>la</strong> base di criteri del tutto <strong>in</strong>accettabili sul<br />
piano scientifi co, <strong>in</strong> pazienti che spesso mostrano<br />
una aumentata sensibilità al glut<strong>in</strong>e solo<br />
sul piano cl<strong>in</strong>ico, <strong>in</strong> quanto portatori di colon<br />
irritabile o di allergia alimentare.<br />
È fondamentale pertanto tracciare una l<strong>in</strong>ea di<br />
demarcazione più netta possibile fra <strong>la</strong> celiachia<br />
e <strong>la</strong> sensibilità al glut<strong>in</strong>e, una condizione<br />
spesso aspecifi ca e sempre più diffusa nel<strong>la</strong><br />
popo<strong>la</strong>zione <strong>generale</strong>.<br />
Piuttosto che prescrivere una dieta priva di glut<strong>in</strong>e<br />
davanti ad elementi tutt’altro che certi per <strong>la</strong><br />
diagnosi di celiachia, è meglio programmare<br />
uno stretto follow-up del paziente, <strong>la</strong>sciandolo<br />
a dieta libera, ricordando che <strong>la</strong> diagnosi di<br />
celiachia va posta solo dopo avere verifi cato<br />
tutti i requisiti diagnostici, dal momento che,<br />
una volta <strong>in</strong>trapresa, <strong>la</strong> dieta senza glut<strong>in</strong>e andrà<br />
portata avanti per tutta <strong>la</strong> vita.<br />
La valutazione dei cosiddetti “casi diffi cili” va<br />
sempre pertanto affi data al centro specialistico<br />
<strong>in</strong> grado anche attraverso <strong>in</strong>dag<strong>in</strong>i più approfondite<br />
di confermare o escludere <strong>la</strong> presenza<br />
di celiachia.<br />
Questo volume si propone pertanto come un<br />
manuale pratico per il medico di medic<strong>in</strong>a <strong>generale</strong><br />
che mettendo <strong>in</strong> pratica quanto illustrato<br />
dagli esperti dell’Area Gastroenterologica<br />
del<strong>la</strong> SIMG e da esperti gastroenterologi e<br />
ricercatori che da anni col<strong>la</strong>borano con l’AIC<br />
potrà non solo contribuire <strong>in</strong> modo determ<strong>in</strong>ate<br />
a far emergere l’iceberg del<strong>la</strong> celiachia, ma<br />
sarà anche <strong>in</strong> grado di migliorare <strong>la</strong> gestione<br />
dei pazienti celiaci, una volta che sia stata<br />
raggiunta <strong>la</strong> diagnosi, facilitando il <strong>la</strong>voro dei<br />
centri specialistici.<br />
Il Presidente del CSN<br />
(Comitato Scientifi co Nazionale) – AIC<br />
prof. Umberto Volta<br />
Il Presidente SIMG<br />
dott. C<strong>la</strong>udio Cricelli<br />
Il Presidente Onorario<br />
del CSN-AIC<br />
prof. Ettore Cardi<br />
Il Responsabile Area Gastroenterologica, SIMG<br />
dott. Enzo Ubaldi<br />
6
LA CELIACHIA IN MEDICINA GENERALE<br />
L’ICEBERG STA EMERGENDO<br />
Enzo Ubaldi<br />
Responsabile Area Gastroenterologica, SIMG<br />
La ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>, defi nita anche sprue <strong>celiaca</strong><br />
o enteropatia da glut<strong>in</strong>e, è una ma<strong>la</strong>ttia<br />
immunomediata scatenata dall’<strong>in</strong>gestione di<br />
glut<strong>in</strong>e che, <strong>in</strong> soggetti geneticamente predisposti,<br />
determ<strong>in</strong>a un processo <strong>in</strong>fi ammatorio<br />
nell’<strong>in</strong>test<strong>in</strong>o tenue e conseguente ma<strong>la</strong>ssorbimento<br />
e manifestazioni extra<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali.<br />
La descrizione di questa ma<strong>la</strong>ttia si ha fi n dal<br />
primo secolo d.C. ma il legame con il glut<strong>in</strong>e<br />
è stato defi nito solo nel secolo scorso e <strong>la</strong> sua<br />
diffusione è stata sicuramente determ<strong>in</strong>ata dal<strong>la</strong><br />
produzione <strong>in</strong>dustriale del grano e dal suo<br />
aumentato consumo a livello mondiale.<br />
F<strong>in</strong>o ad alcuni anni fa era considerata una<br />
ma<strong>la</strong>ttia rara, prevalente <strong>in</strong> età <strong>in</strong>fantile con<br />
le manifestazioni c<strong>la</strong>ssiche del<strong>la</strong> s<strong>in</strong>drome da<br />
ma<strong>la</strong>ssorbimento.<br />
Lo scenario epidemiologico del<strong>la</strong> celiachia è<br />
cambiato radicalmente con l’<strong>in</strong>troduzione di<br />
test sierologici altamente sensibili e specifi ci<br />
come gli anticorpi anti-endomisio (EMA) ed<br />
anti-transglutam<strong>in</strong>asi (TG) che hanno permesso<br />
screen<strong>in</strong>g di popo<strong>la</strong>zione e <strong>la</strong> identifi cazione<br />
di svariate forme di presentazione del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia<br />
e l’associazione con altre condizioni cl<strong>in</strong>iche<br />
o patologie.<br />
È stato così ampiamente dimostrato che <strong>la</strong><br />
prevalenza del<strong>la</strong> celiachia nel<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione<br />
<strong>generale</strong> dei paesi occidentali è di circa l’1%<br />
con valori più elevati riportati nell’Europa occidentale,<br />
nel Nord America ed <strong>in</strong> Australia. È<br />
una patologia diffusa <strong>in</strong> tutto il mondo, è rara<br />
<strong>in</strong> C<strong>in</strong>a e Giappone e sottodiagnostica <strong>in</strong> molti<br />
altri paesi dell’America meridionale, India,<br />
Africa del nord, Asia 1 .<br />
Gli studi epidemiologici basati sui nuovi test<br />
anticorpali hanno anche dimostrato che <strong>la</strong><br />
diagnosi di celiachia viene sempre più effettuata<br />
<strong>in</strong> età adulta con una attuale età media<br />
di presentazione di circa 45 anni, due picchi<br />
tra 1-5 anni e 20-50 anni, ed un 20% di<br />
diagnosi oltre i 60 anni 2 . È <strong>in</strong>oltre prevalente<br />
nel sesso femm<strong>in</strong>ile con un rapporto maschi<br />
femm<strong>in</strong>e di 1:2,5.<br />
Lo scenario di questa ma<strong>la</strong>ttia è ulteriormente<br />
mutato anche nel<strong>la</strong> modalità di presentazione<br />
che oggi è rappresentata prevalentemente dal-<br />
Tabel<strong>la</strong> I. I numeri del<strong>la</strong> celiachia.<br />
❚ Prevalenza nei paesi occidentali: 1%<br />
❚ 85.000 celiaci attuali <strong>in</strong> Italia, 5000 nuove<br />
diagnosi/anno<br />
❚ Rapporto di 1 a 7 tra casi diagnosticati ed<br />
attesi<br />
❚ Estrema variabilità di presentazione<br />
❚ Diagnosi sempre più frequente <strong>in</strong> età adulta<br />
❚ Manifestazioni prevalentemente extra<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali<br />
❚ Forme silenti-as<strong>in</strong>tomatiche 7-8 volte più frequenti<br />
di quelle s<strong>in</strong>tomatiche<br />
7
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
le forme extra<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali mentre è sempre più<br />
rara <strong>la</strong> forma c<strong>la</strong>ssica di celiachia.<br />
Un’altra importante acquisizione epidemiologica<br />
deriva da un ampio studio multicentrico<br />
italiano che ha identifi cato sette nuovi casi di<br />
celiachia per ogni diagnosi accertata 3 . Questo<br />
ha portato al<strong>la</strong> defi nizione del<strong>la</strong> celiachia<br />
come ma<strong>la</strong>ttia sottodiagnosticata ed al<strong>la</strong> sua<br />
rappresentazione come un iceberg <strong>la</strong> cui punta<br />
è rappresentata dai soggetti diagnosticati<br />
ed il sommerso dai soggetti non riconosciuti<br />
o tardivamente riconosciuti affetti da questa<br />
patologia.<br />
Negli ultimi anni però, grazie al<strong>la</strong> diffusione<br />
dei test anticorpali ed al<strong>la</strong> aumentata conoscenza<br />
delle varie forme di presentazione<br />
del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia da parte del<strong>la</strong> c<strong>la</strong>sse medica<br />
(con il non trascurabile contributo dato dal<strong>la</strong><br />
associazione dei ma<strong>la</strong>ti di celiachia), si è avuto<br />
un <strong>in</strong>cremento esponenziale delle diagnosi<br />
che, <strong>in</strong> Italia, sono raddoppiate negli ultimi c<strong>in</strong>que<br />
anni. Attualmente <strong>in</strong> Italia abbiamo circa<br />
85.000 pazienti diagnosticati su 400.000<br />
potenziali ed ogni anno si effettuano 5000<br />
nuove diagnosi e nascono 2800 nuovi celiaci<br />
(www.celiachia.it).<br />
L’<strong>in</strong>cremento progressivo delle diagnosi di celiachia<br />
lo abbiamo verifi cato anche <strong>in</strong> Medic<strong>in</strong>a<br />
Generale attraverso l’analisi del database<br />
del<strong>la</strong> Società <strong>Italiana</strong> di Medic<strong>in</strong>a Generale<br />
(SIMG) denom<strong>in</strong>ato Health Search (HS, www.<br />
healthsearch.it). Attualmente <strong>in</strong> HS vengono<br />
raccolti i dati di 800 medici di medic<strong>in</strong>a <strong>generale</strong><br />
(MMG) equamente distribuiti nel territorio<br />
nazionale che utilizzano lo stesso programma<br />
di cartel<strong>la</strong> cl<strong>in</strong>ica <strong>in</strong>formatizzata orientata<br />
per problemi con codifi ca secondo l’ICD-9. Il<br />
database di HS è ampiamente validato e <strong>la</strong><br />
popo<strong>la</strong>zione di HS è rappresentativa del<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione<br />
italiana secondo i dati ISTAT. Abbiamo<br />
confrontato i dati di 3 estrazioni effettuate<br />
nel 2003, 2005 e 2008 su un campione di<br />
MMG tra i migliori nel<strong>la</strong> completezza di registrazione<br />
dei dati dell’attività cl<strong>in</strong>ica. I risultati<br />
sono riportati nel<strong>la</strong> Tabel<strong>la</strong> II.<br />
Le diagnosi di celiachia sono più che raddoppiate<br />
<strong>in</strong> 5 anni passando dallo 0,15% allo<br />
0,32% degli assistiti. Il numero medio di celiaci<br />
per MMG è passato da 2,18 a 4,72.<br />
Ad oggi abbiamo un caso di celiachia ogni<br />
311 assistiti (era un caso ogni 664 assistiti nel<br />
2003). La distribuzione dei casi <strong>in</strong> rapporto al<br />
sesso è <strong>in</strong> l<strong>in</strong>ea con i dati di letteratura avendo<br />
una prevalenza del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia nel sesso femm<strong>in</strong>ile<br />
che è poco più del doppio rispetto ai<br />
maschi. La distribuzione del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia per età<br />
non dimostra partico<strong>la</strong>ri picchi con una tendenza,<br />
nell’ultimo anno, ad una pari distribuzione<br />
tra i soggetti di età <strong>in</strong>feriore ai 20 anni e quelli<br />
tra 20 e 45 anni (0,55 e 0,50%, rispettivamente).<br />
È importante riconoscere precocemente <strong>la</strong> celiachia<br />
per un adeguato trattamento che possa<br />
prevenire le possibili manifestazioni sistemiche<br />
(<strong>in</strong>fertilità, osteoporosi, ma<strong>la</strong>ttie neurologiche,<br />
ma<strong>la</strong>ttie autoimmuni) e le temibili complicanze<br />
Tabel<strong>la</strong> II. Variazioni delle diagnosi di celiachia nel database Health Search.<br />
Anno estrazione dati 2003 2005 2008<br />
N. MMG 320 400 500<br />
Popo<strong>la</strong>zione assistiti 463.498 638.556 735.988<br />
Percentuale di assistiti con celiachia 0,15 0,18 0,32<br />
F/M 2/1 2,27/1 2,31/1<br />
N. pazienti/medico (caso:assistiti) 2,18 (1:664) 2,94 (1:543) 4,72 (1:311)<br />
8
LA CELIACHIA IN MEDICINA GENERALE. L’ICEBERG STA EMERGENDO<br />
(ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> refrattaria, digiunoileite ulcerativa,<br />
l<strong>in</strong>foma <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale ed altre neop<strong>la</strong>sie).<br />
Anche se ci sono dubbi sugli effetti benefi ci<br />
del<strong>la</strong> dieta priva di glut<strong>in</strong>e rispetto all’<strong>in</strong>fertilità<br />
ed alle ma<strong>la</strong>ttie autoimmuni, è comunque ampiamente<br />
accettato l’effetto protettivo sul metabolismo<br />
osseo e sullo sviluppo di neop<strong>la</strong>sie.<br />
Uno dei problemi più rilevanti, e di cui ancora<br />
si discute <strong>in</strong> ambito scientifi co, riguarda l’approccio<br />
ai casi silenti del<strong>la</strong> celiachia che costituiscono<br />
<strong>la</strong> parte preponderante dell’iceberg<br />
sommerso. In uno studio condotto <strong>in</strong> bamb<strong>in</strong>i<br />
fi n<strong>la</strong>ndesi i casi silenti o as<strong>in</strong>tomatici erano da<br />
sette ad otto volte più frequenti dei casi s<strong>in</strong>tomatici<br />
di celiachia 4 .<br />
L’<strong>in</strong>certezza del<strong>la</strong> utilità di uno screen<strong>in</strong>g di<br />
popo<strong>la</strong>zione per <strong>la</strong> identifi cazione dei casi<br />
sierologicamente positivi deriva proprio dal<strong>la</strong><br />
mancanza di conoscenze riguardo <strong>la</strong> storia<br />
naturale dei casi silenti e qu<strong>in</strong>di dell’utilità di<br />
sottoporre soggetti as<strong>in</strong>tomatici a dieta priva<br />
di glut<strong>in</strong>e.<br />
In attesa di ulteriori dati che ci <strong>in</strong>dich<strong>in</strong>o il corretto<br />
approccio ai casi silenti di celiachia, allo<br />
stato attuale è importante che ci sia <strong>la</strong> più ampia<br />
conoscenza <strong>in</strong> tutta <strong>la</strong> c<strong>la</strong>sse medica del<br />
polimorfi smo di presentazione cl<strong>in</strong>ica di questa<br />
ma<strong>la</strong>ttia ai fi ni di una diagnosi precoce.<br />
Il confortante dato delle attuali diagnosi di celiachia<br />
per MMG, che si sta progressivamente<br />
avvic<strong>in</strong>ando al numero dei casi di prevalenza<br />
nel<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione <strong>generale</strong>, è <strong>la</strong> prova che<br />
“l’iceberg sta emergendo”.<br />
Bibliografia<br />
1<br />
Farrell RJ, Kelly CP. Celiac sprue. N Engl J Med<br />
2002;346:180-8.<br />
2<br />
Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, Not T, Coletti<br />
R, Drago S, et al. Prevalence of celiac disease<br />
<strong>in</strong> at-risk and ‘not at-risk’ groups on the United<br />
States: a <strong>la</strong>rge multicenter study. Arch Intern Med<br />
2003;163:286-92.<br />
3<br />
Catassi C, Fabiani E, Rätsch IM, Coppa GV,<br />
Giorgi PL, Pierdomenico R, et al. The coeliac iceberg<br />
<strong>in</strong> Italy. A multicenter antigliad<strong>in</strong> antibodies<br />
screen<strong>in</strong>g for celiac disease <strong>in</strong> school-age subjects.<br />
Acta Pediatr Suppl 1996;412:29-35.<br />
4<br />
Maki M, Musta<strong>la</strong>hti K, Kokkonen J, Kulma<strong>la</strong> P,<br />
Haapa<strong>la</strong>hti M, Karttunen T, et al. Prevalence of<br />
celiac disease among children <strong>in</strong> F<strong>in</strong><strong>la</strong>nd. N<br />
Engl J Med 2003;348:2517-24.<br />
KEY MESSAGES<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
La celiachia è una ma<strong>la</strong>ttia immunomediata diffusa ubiquitariamente con una prevalenza media nel<strong>la</strong><br />
popo<strong>la</strong>zione <strong>generale</strong> dei paesi occidentali di circa 1:100.<br />
L’avvento di test anticorpali molto sensibili e specifi ci ha permesso un <strong>in</strong>cremento di diagnosi del<strong>la</strong><br />
ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> che si presenta sempre più frequentemente con manifestazioni extra<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali ed <strong>in</strong><br />
età adulta.<br />
In Medic<strong>in</strong>a Generale è raddoppiato il numero di diagnosi di celiachia negli ultimi anni 5 anni con un<br />
caso diagnosticato ogni 310 assistiti e <strong>la</strong> maggior consapevolezza del<strong>la</strong> c<strong>la</strong>sse medica nei confronti<br />
di questa ma<strong>la</strong>ttia sta facendo progressivamente venire al<strong>la</strong> luce <strong>la</strong> parte sommersa dell’iceberg.<br />
9
QUANDO SOSPETTARE LA CELIACHIA<br />
PRESENTAZIONE CLINICA<br />
IN ETÀ PEDIATRICA<br />
Renata Auricchio, Riccardo Troncone<br />
Dipartimento di Pediatria e Istituto Europeo per lo Studio delle Ma<strong>la</strong>ttie Indotte da Alimenti (ELFID),<br />
Università “Federico II” di Napoli<br />
La ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> può mostrare anche <strong>in</strong> età<br />
pediatrica un ampio spettro di manifestazioni<br />
cl<strong>in</strong>iche. La cosiddetta forma c<strong>la</strong>ssica si manifesta<br />
di solito tra i 6 mesi di vita ed i 2 anni,<br />
dopo l’<strong>in</strong>troduzione di glut<strong>in</strong>e nel<strong>la</strong> dieta. Il<br />
bamb<strong>in</strong>o presenta tipicamente una scarsa crescita,<br />
diarrea cronica, distensione addom<strong>in</strong>ale,<br />
astenia, ipotonia musco<strong>la</strong>re, <strong>in</strong>appetenza<br />
ed irritabilità. La “crisi <strong>celiaca</strong>”, caratterizzata<br />
da diarrea acquosa esplosiva, marcata distensione<br />
addom<strong>in</strong>ale, disidratazione, diselettrolitemia,<br />
ipotensione e letargia, si presenta più<br />
raramente al giorno d’oggi.<br />
Negli ultimi anni, si è assistito ad un progressivo<br />
ritardo nell’esordio delle manifestazioni<br />
cl<strong>in</strong>iche del<strong>la</strong> celiachia, <strong>in</strong> età sco<strong>la</strong>re. Questi<br />
bamb<strong>in</strong>i presentano s<strong>in</strong>tomi <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali atipici,<br />
come dolori addom<strong>in</strong>ali ricorrenti, stipsi oppure<br />
s<strong>in</strong>tomi extra<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali, come bassa statura,<br />
ritardo puberale, anemia sideropenica,<br />
alopecia, stomatite aftosa, osteoporosi, difetti<br />
dello smalto dentario, miocardite autoimmune,<br />
aumento delle transam<strong>in</strong>asi. Forme lievi, ma<br />
<strong>in</strong> alcuni casi rari gravi, di anomalie epatiche<br />
sono presenti nel<strong>la</strong> celiachia, come l’ipertransam<strong>in</strong>asemia<br />
iso<strong>la</strong>ta, che migliora con <strong>la</strong> dieta<br />
senza glut<strong>in</strong>e. Altre forme di co<strong>in</strong>volgimento<br />
epatico quali l’epatite autoimmune, <strong>la</strong> cirrosi<br />
biliare primaria e <strong>la</strong> co<strong>la</strong>ngite sclerosante, si<br />
<strong>in</strong>scrivono nel capitolo dell’associazione del<strong>la</strong><br />
celiachia con ma<strong>la</strong>ttie autoimmuni. In questi<br />
casi <strong>la</strong> dieta senza glut<strong>in</strong>e ha scarso effetto<br />
nel<strong>la</strong> storia naturale dell’affezione epatica. Un<br />
ampio range di disturbi neurologici e psichiatrici,<br />
quali epilessia con calcifi cazioni occipitali,<br />
atassia, ipotonia, ritardo mentale, disturbi<br />
dell’apprendimento, defi cit di attenzione, emicrania<br />
è stato descritto <strong>in</strong> associazione con<br />
<strong>la</strong> celiachia <strong>in</strong> età pediatrica 1 (per quel che<br />
riguarda l’autismo, sebbene spesso proposta,<br />
non è mai stata dimostrata l’associazione tra<br />
celiachia e forme autistiche). La dermatite erpetiforme,<br />
una ma<strong>la</strong>ttia vescico<strong>la</strong>re del<strong>la</strong> pelle, è<br />
una variante cl<strong>in</strong>ica del<strong>la</strong> celiachia, <strong>la</strong> cui <strong>in</strong>cidenza<br />
<strong>in</strong> età pediatrica è <strong>in</strong>torno all’1% delle<br />
diagnosi di celiachia.<br />
La celiachia è defi nita silente quando <strong>la</strong> tipica<br />
enteropatia glut<strong>in</strong>e-sensibile viene riscontrata <strong>in</strong><br />
pazienti apparentemente sani identifi cati come<br />
celiaci perché appartenenti soprattutto a gruppi<br />
a rischio per questa ma<strong>la</strong>ttia, come i parenti<br />
di primo grado di pazienti celiaci e pazienti<br />
con diabete di tipo I, o iso<strong>la</strong>ti dal<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione<br />
<strong>generale</strong> dopo programmi di screen<strong>in</strong>g<br />
di massa (Tab. I). Effettuando, tuttavia, una<br />
valutazione cl<strong>in</strong>ica più approfondita, molti di<br />
questi pazienti silenti dimostrano di avere una<br />
ma<strong>la</strong>ttia poco evidente spesso associata con<br />
una ridotto stato di benessere <strong>generale</strong>.<br />
Una forma potenziale di celiachia, <strong>in</strong>oltre, può<br />
essere diagnosticata <strong>in</strong> quei pazienti che presentano<br />
una positività degli anticorpi anti-en-<br />
10
QUANDO SOSPETTARE LA CELIACHIA PRESENTAZIONE CLINICA IN ETÀ PEDIATRICA<br />
Tabel<strong>la</strong> I. Categorie di soggetti a rischio di<br />
celiachia.<br />
CONDIZIONI ASSOCIATE<br />
❚ Parenti di primo grado<br />
❚ Anemia sideropenia non responsiva al trattamento<br />
marziale<br />
❚ Dermatite erpetiforme<br />
❚ Alopecia<br />
❚ Colon irritabile<br />
❚ Stipsi ost<strong>in</strong>ata<br />
❚ Miocardite autoimmune<br />
❚ Amenorrea<br />
❚ Stomatite aftosa<br />
❚ Ipop<strong>la</strong>sia dello smalto dentario<br />
❚ Ipertransam<strong>in</strong>asemia criptica<br />
❚ Bassa statura<br />
❚ Ritardo puberale<br />
❚ Osteoporosi s<strong>in</strong>e causa, fratture spontanee<br />
❚ S<strong>in</strong>drome Sjögren<br />
❚ Epilessia con calcifi cazioni occipitali<br />
MALATTIE CON AUMENTATA<br />
INCIDENZA DI CELIACHIA<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
Tiroidite autoimmune<br />
Diabete di tipo 1<br />
Epatopatia autoimmune<br />
S<strong>in</strong>drome di Down e s<strong>in</strong>drome di Turner<br />
domisio (EMA) o anti-transglutam<strong>in</strong>asi tissutale<br />
umana (TGA), <strong>la</strong> tipica predisposizione genetica,<br />
aplotipi HLA DQ2 e/o DQ8, ma una mucosa<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale con architettura normale tutt’al<br />
più con un aumentato <strong>in</strong>fi ltrato <strong>in</strong>fi ammatorio<br />
a livello dell’epitelio. La gestione di questa<br />
categoria di pazienti, spesso as<strong>in</strong>tomatici e<br />
appartenente anch’essi a categorie a rischio<br />
(familiari di primo grado o pazienti con patologie<br />
autoimmunitarie) è estremamente delicata.<br />
Non c’è <strong>in</strong>fatti accordo sul<strong>la</strong> necessità di una<br />
dieta senza glut<strong>in</strong>e, ma si tratta comunque di<br />
pazienti che nel tempo potrebbero sviluppare<br />
una forma c<strong>la</strong>ssica di enteropatia glut<strong>in</strong>e-sensibile<br />
o complicanze legate al<strong>la</strong> celiachia.<br />
Infatti, le nostre conoscenze sul<strong>la</strong> storia naturale<br />
del<strong>la</strong> celiachia sono ancora molto limitate.<br />
Sappiamo per certo che i soggetti che al<strong>la</strong> diagnosi<br />
presentano evidenti segni di enteropatia<br />
migliorano e dal punto di vista cl<strong>in</strong>ico e da<br />
quello istologico dopo pochi mesi di dieta senza<br />
glut<strong>in</strong>e, mentre non ci sono chiare evidenze<br />
del<strong>la</strong> necessità di una dieta di esclusione<br />
per quei pazienti con so<strong>la</strong> sierologia positiva<br />
che al<strong>la</strong> diagnosi non presentano segni di una<br />
chiara enteropatia.<br />
Studi su pazienti che hanno ricevuto <strong>la</strong> diagnosi<br />
di celiachia <strong>in</strong> età pediatrica e che poi sono<br />
stati persi nel follow-up hanno dimostrato che<br />
questi soggetti riprendono ad assumere glut<strong>in</strong>e<br />
nel<strong>la</strong> dieta, pur presentando s<strong>in</strong>tomi sfumati e<br />
una persistente atrofi a del<strong>la</strong> mucosa digiunale.<br />
Tuttavia, altri autori sostengono che ci possa<br />
essere una percentuale m<strong>in</strong>ore di questi pazienti<br />
celiaci (20%) che nonostante assumano<br />
glut<strong>in</strong>e nel<strong>la</strong> dieta non risviluppano il danno<br />
mucosale; <strong>in</strong> molti casi però <strong>la</strong> “<strong>la</strong>tenza” del<strong>la</strong><br />
ma<strong>la</strong>ttia potrebbe essere solo transiente.<br />
Il meccanismo che causa <strong>la</strong> severità delle manifestazioni<br />
cl<strong>in</strong>iche del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia è tuttora<br />
sconosciuto. Vari <strong>la</strong>vori hanno dimostrato che<br />
né il grado dell’atrofi a dei villi, né l’estensione<br />
dell’enteropatia valutata mediante videocapsu<strong>la</strong><br />
2 corre<strong>la</strong>no con <strong>la</strong> s<strong>in</strong>tomatologia cl<strong>in</strong>ica.<br />
Questi dati devono essere supportati da test<br />
più accurati quali <strong>la</strong> morfometria, per quantifi -<br />
care il danno mucosale, e <strong>la</strong> raccolta ed analisi<br />
di biopsie multiple per stabilire l’eventuale<br />
presenza di differenze zonali nel<strong>la</strong> severità<br />
del danno <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale. Non c’è accordo sul<strong>la</strong><br />
re<strong>la</strong>zione tra corredo HLA e manifestazioni cl<strong>in</strong>iche.<br />
Non c’è <strong>in</strong>vece dubbio che <strong>la</strong> dose di<br />
HLA condiziona il rischio di sviluppare <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia<br />
e ciò è legato ad una maggiore reattività<br />
dei l<strong>in</strong>fociti T 3 .<br />
Un numero sempre maggiore di studi ha dimostrato<br />
che molte condizioni associate al<strong>la</strong> celiachia,<br />
che erano state descritte orig<strong>in</strong>ariamente<br />
negli adulti, possono <strong>in</strong>vece essere osservate<br />
11
LA MALATTIA CELIACA N MEDICINA GENERALE<br />
anche nei bamb<strong>in</strong>i e negli adolescenti 4 . Alcuni<br />
pazienti con celiachia presentano riduzione<br />
del<strong>la</strong> massa ossea, proporzionale al grado di<br />
ma<strong>la</strong>ssorbimento, non sempre tuttavia corre<strong>la</strong>ta<br />
al maggiore rischio di fratture ossee. Nei bamb<strong>in</strong>i<br />
l’osteoporosi può regredire con <strong>la</strong> dieta senza<br />
glut<strong>in</strong>e e consentire <strong>la</strong> normalizzazione del picco<br />
di densità ossea. Vari disord<strong>in</strong>i autoimmunitari<br />
(diabete tipo 1, tiroidite autoimmune, miocarditi<br />
autoimmuni, s<strong>in</strong>drome Sjögren, lupus, epatopatie<br />
autoimmuni, alopecia areata, ecc.) presentano<br />
una prevalenza aumentata nei celiaci rispetto<br />
al<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione <strong>generale</strong>; dati non univoci<br />
sono presenti <strong>in</strong> letteratura sul rapporto tra autoimmunità<br />
e età al<strong>la</strong> diagnosi e qu<strong>in</strong>di durata<br />
dell’esposizione al glut<strong>in</strong>e 5 .<br />
Infi ne, tra i difetti genetici associati al<strong>la</strong> celiachia,<br />
quello più studiato è <strong>la</strong> s<strong>in</strong>drome di<br />
Down, che presenta un’aumentata prevalenza<br />
(5%) di celiachia. Nei bamb<strong>in</strong>i con s<strong>in</strong>drome<br />
di Down, <strong>la</strong> celiachia non è evidenziabile facilmente<br />
sul<strong>la</strong> base dei segni cl<strong>in</strong>ici, che spesso,<br />
seppur presenti, sono attributi al<strong>la</strong> s<strong>in</strong>drome<br />
stessa. Tuttavia, i dati del<strong>la</strong> letteratura hanno<br />
dimostrato che i disturbi gastro<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali si riducono<br />
o scompaiono escludendo il glut<strong>in</strong>e<br />
dal<strong>la</strong> dieta e pertanto l’identifi cazione ed il<br />
trattamento di questa condizione può migliorare<br />
<strong>la</strong> qualità di vita di questi bamb<strong>in</strong>i. Altre<br />
condizioni associate al<strong>la</strong> celiachia nel bamb<strong>in</strong>o<br />
sono <strong>la</strong> s<strong>in</strong>drome di Turner, <strong>la</strong> s<strong>in</strong>drome di<br />
Williams e il defi cit totale di IgA.<br />
Bibliografia<br />
1<br />
Zelnik N, Pacht A, Obeid R, lerner A. Range of<br />
neurologic disorders <strong>in</strong> patients with celiac disease.<br />
Pediatrics 2004;113:1672-6.<br />
2<br />
Murray JA, Rubio-Tapia A, Van Dyke CT, Brogan<br />
DL, Knipschield MA, Lahr B, et al. Mucosal atrophy<br />
<strong>in</strong> celiac disease: extent of <strong>in</strong>volvement,<br />
corre<strong>la</strong>tion with cl<strong>in</strong>ical presentation and response<br />
to treatment. Cl<strong>in</strong> Gastroentrol Hepatol<br />
2008;6:186-93.<br />
3<br />
Vader W, Stepniak D, Kooy Y, Mear<strong>in</strong> L, Thompson<br />
A, van Rood JJ, et al. The HLA-DQ2 gene<br />
dose effect <strong>in</strong> celiac disease is directly re<strong>la</strong>ted to<br />
the magnitude and breadth of gluten-specifi c T<br />
cell responses. PNAS 2003;100:12390-5.<br />
4<br />
Di Sabat<strong>in</strong>o A, Corazza GR. Coeliac disease.<br />
Lancet 2009;373:1480-93.<br />
5<br />
Ventura A,. Magazzù G, Greco L. Duration of<br />
exposure to gluten and risk for autoimmune disorders<br />
<strong>in</strong> patient with celiac disease. Gastroenterology<br />
1999;117:297-303.<br />
KEY MESSAGES<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
In età pediatrica esiste uno spettro cl<strong>in</strong>ico di presentazione del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> molto ampio, con<br />
forme ad <strong>in</strong>teressamento <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale, extra-<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale o completamente as<strong>in</strong>tomatiche.<br />
Esiste uno spettro istologico del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia che può comprendere forme con danno mucosale molto<br />
modesto o assente (celiachia potenziale).<br />
Esistono ma<strong>la</strong>ttie associate <strong>la</strong> cui cl<strong>in</strong>ica non benefi cia usualmente del<strong>la</strong> dieta senza glut<strong>in</strong>e.<br />
Tutte queste condizioni vanno tenute sempre presenti per un’effi cace strategia di case fi nd<strong>in</strong>g.<br />
12
QUANDO SOSPETTARE LA CELIACHIA<br />
PRESENTAZIONE CLINICA<br />
NELL’ADULTO<br />
Maria Teresa Bardel<strong>la</strong><br />
Centro per <strong>la</strong> Prevenzione e Diagnosi del<strong>la</strong> Ma<strong>la</strong>ttia Celiaca, Dipartimento di Scienze Mediche,<br />
Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policl<strong>in</strong>ico, Mangiagalli e Reg<strong>in</strong>a Elena, Mi<strong>la</strong>no<br />
Perché pensare al<strong>la</strong><br />
celiachia <strong>in</strong> un soggetto<br />
adulto<br />
Perché:<br />
❚ è frequente (1 caso su 100);<br />
❚ può esordire a qualsiasi età, anche oltre i<br />
65 anni;<br />
❚ può presentare s<strong>in</strong>tomi e/o segni molto vari.<br />
Quando qu<strong>in</strong>di sospettare<br />
<strong>la</strong> celiachia <strong>in</strong> un soggetto<br />
adulto<br />
❚<br />
In presenza di diarrea persistente oltre le 3<br />
settimane, spesso notturna, steatorrea, meteorismo,<br />
dolori addom<strong>in</strong>ali, calo ponderale,<br />
soprattutto se si associano s<strong>in</strong>tomi/segni<br />
di carenze vitam<strong>in</strong>iche e di oligoelementi<br />
quali crampi e/o dolori musco<strong>la</strong>ri e ossei,<br />
tetania, edemi periferici: Spesso è identifi -<br />
cabile un fattore scatenante (parto, viaggio<br />
all’estero, <strong>in</strong>tervento chirurgico, situazione<br />
di stress). Non è <strong>in</strong>frequente che tali soggetti<br />
necessit<strong>in</strong>o ricovero ospedaliero e <strong>la</strong><br />
biopsia <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale può venir eseguita ancor<br />
prima dei test sierologici nell’ambito<br />
dell’iter diagnostico del ma<strong>la</strong>ssorbimento.<br />
Attualmente circa un terzo dei soggetti ce-<br />
❚<br />
liaci adulti esordiscono <strong>in</strong> tal modo e di<br />
solito rispondono rapidamente ed effi cacemente<br />
al<strong>la</strong> dieta priva di glut<strong>in</strong>e: peraltro,<br />
i soggetti di oltre 50 anni con una risposta<br />
al<strong>la</strong> dieta non soddisfacente devono essere<br />
accuratamente monitorati nel sospetto di<br />
una possibile complicanza (sprue refrattaria,<br />
l<strong>in</strong>foma <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale).<br />
In presenza di s<strong>in</strong>tomi/segni più aspecifi ci,<br />
che durano nel tempo e non riconoscono<br />
una causa evidente. Tra i disturbi gastroenterici<br />
da segna<strong>la</strong>re:<br />
– dispepsia – ricordiamo che il 30-40%<br />
dei celiaci <strong>la</strong>menta dispepsia e che nei<br />
dispeptici celiachia è presente nell’1,4-<br />
5,9% dei casi, mentre <strong>la</strong> gastroscopia è<br />
negativa <strong>in</strong> più del 40% dei casi. Sul<strong>la</strong><br />
base di questi dati ci sembra ragionevole<br />
suggerire che di fronte ad un paziente<br />
con s<strong>in</strong>tomi dispeptici e con età <strong>in</strong>feriore<br />
a 45 anni, senza segni di al<strong>la</strong>rme, soprattutto<br />
se femm<strong>in</strong>a, il medico richieda lo<br />
screen<strong>in</strong>g sierologico per celiachia prima<br />
di una eventuale endoscopia, mentre il<br />
prelievo di biopsie duodenali dovrebbe<br />
essere eseguito di rout<strong>in</strong>e, a completamento<br />
dell’esame, nei soggetti con età<br />
maggiore di 45 anni o che comunque<br />
sono sottoposti ad endoscopia del tratto<br />
gastroenterico superiore e presentano<br />
aspetto endoscopico normale;<br />
13
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
– s<strong>in</strong>tomi tipo <strong>in</strong>test<strong>in</strong>o irritabile (IBS) – <strong>la</strong><br />
prevalenza di celiachia varia dallo 0 al<br />
32% nei diversi studi pubblicati. Non<br />
c’è accordo circa l’utilità dello screen<strong>in</strong>g<br />
sierologico nei soggetti con IBS<br />
ma poiché il rapporto costo-benefi cio<br />
sembra essere accettabile per prevalenze<br />
<strong>in</strong>torno all’1%, le l<strong>in</strong>ee guida <strong>in</strong>glesi<br />
lo suggeriscono.<br />
Tra i s<strong>in</strong>tomi/segni non gastroenterici da<br />
segna<strong>la</strong>re:<br />
– Anemia da carenza di ferro non rispondente<br />
a terapia orale – sicuramente il<br />
s<strong>in</strong>tomo extra<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale più frequente<br />
<strong>in</strong> assoluto. Nel<strong>la</strong> casistica personale,<br />
composta da circa 2000 celiaci, anemia<br />
era presente al<strong>la</strong> diagnosi nel 50%<br />
dei casi, ipoferrit<strong>in</strong>emia nel 70% e nel<br />
20% dei casi l’anemia era l’unico s<strong>in</strong>tomo<br />
presente. D’altro canto studi condotti<br />
nei soggetti anemici evidenziavano una<br />
prevalenza di celiachia variabile dal 6<br />
al 14%, <strong>in</strong> soggetti senza alcun s<strong>in</strong>tomo<br />
gastroenterico.<br />
Pertanto nell’iter diagnostico dell’anemia<br />
da carenza di ferro, anche nelle<br />
donne mestruate, il dosaggio degli anticorpi<br />
specifi ci per <strong>la</strong> celiachia riveste un<br />
ruolo primario; ricordiamo <strong>in</strong>oltre che,<br />
essendo contemp<strong>la</strong>to nell’iter diagnostico<br />
dell’anemia sideropenica l’esame<br />
endoscopico, questo dovrebbe essere<br />
completato da biopsie gastriche e duodenali<br />
quando eseguito per tale <strong>in</strong>dicazione.<br />
– Anemia macrocitica – da carenza di<br />
acido folico o di vitam<strong>in</strong>a B12.<br />
– Ipertransam<strong>in</strong>asemia – nei soggetti con<br />
ipertransam<strong>in</strong>asemia non virus o alcool<br />
corre<strong>la</strong>ta (<strong>in</strong> Italia circa il 10-15% delle<br />
ipertransam<strong>in</strong>asemie sono criptogeniche)<br />
è stata riscontrata celiachia <strong>in</strong> circa<br />
il 9% dei casi e pertanto lo screen<strong>in</strong>g<br />
sierologico per celiachia è da considerare<br />
tra gli esami di primo livello nell’iter<br />
diagnostico. In questi soggetti è preferibile<br />
richiedere il dosaggio degli anticorpi<br />
antiendomisio, perché più specifi ci<br />
rispetto agli anticorpi antitransglutam<strong>in</strong>asi.<br />
– Osteoporosi – molte possono essere le<br />
cause di osteoporosi ma <strong>in</strong> presenza di<br />
un iperparatiroidismo secondario o <strong>in</strong><br />
caso di osteoporosi <strong>in</strong> giovane età o<br />
non rispondente ad adeguata terapia<br />
di supporto, a maggior ragione se associata<br />
a disturbi <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali o ad anemia,<br />
potrebbe essere utile ricercare anche<br />
una sottostante celiachia. In questi casi<br />
<strong>la</strong> dieta priva di glut<strong>in</strong>e è di enorme benefi<br />
cio anche per il problema osseo e<br />
anche nei soggetti anziani.<br />
– Magrezza e/o ipostaturismo, disturbi<br />
neurologici quali pol<strong>in</strong>europatie o<br />
atassia o epilessia con calcifi cazioni<br />
cerebrali, problemi ostetrico-g<strong>in</strong>ecologici<br />
quali menarca tardivo o menopausa<br />
precoce o aborti ripetuti, possono tutti<br />
essere <strong>in</strong>dice di celiachia e vanno tenuti<br />
presenti <strong>in</strong> tutti quei casi per i quali non<br />
si <strong>in</strong>dividua una causa soddisfacente e<br />
di conseguenza una terapia adeguata.<br />
Attualmente quelli sopra citati sono i s<strong>in</strong>tomi<br />
di più frequente riscontro, per i quali si pone<br />
diagnosi di celiachia <strong>in</strong> oltre il 50% dei casi.<br />
La risposta al<strong>la</strong> dieta senza glut<strong>in</strong>e è mediamente<br />
soddisfacente anche se talora i disturbi<br />
non si risolvono completamente pur essendosi<br />
negativizzata <strong>la</strong> sierologia specifi ca e mostrando<br />
l’istologia un netto miglioramento dei villi<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali.<br />
Un cenno a parte meritano i familiari di soggetti<br />
celiaci, <strong>la</strong> dermatite erpetiforme e altre<br />
patologie autoimmuni che si sa essere associate<br />
al<strong>la</strong> celiachia con una frequenza superiore<br />
all’atteso.<br />
I parenti di I grado dei soggetti celiaci devono<br />
essere considerati “a rischio” <strong>in</strong> quanto <strong>la</strong><br />
prevalenza del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia è attorno al 10% e<br />
arriva anche al 30% nei fratelli HLA identici.<br />
14
QUANDO SOSPETTARE LA CELIACHIA PRESENTAZIONE CLINICA NELL’ADULTO<br />
Al momento viene consigliato lo screen<strong>in</strong>g nei<br />
familiari di I grado, s<strong>in</strong>tomatici e non.<br />
La dermatite erpetiforme è <strong>in</strong> pratica da considerare<br />
<strong>la</strong> celiachia del<strong>la</strong> cute. È una patologia<br />
caratterizzata da lesioni simmetriche eritematopapulose<br />
localizzate sulle superfi ci estensorie<br />
degli arti, capo, glutei, dorso, estremamente<br />
prurig<strong>in</strong>ose e rispondenti al<strong>la</strong> dieta priva di<br />
glut<strong>in</strong>e. La biopsia cutanea è <strong>in</strong>dispensabile<br />
per <strong>la</strong> diagnosi e <strong>in</strong> oltre l’80% dei casi è presente<br />
anche alterazione dei villi <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali.<br />
Altre patologie associate al<strong>la</strong> celiachia sono<br />
il diabete di tipo 1, le tiroiditi autoimmuni, il<br />
defi cit di IgA, <strong>la</strong> s<strong>in</strong>drome di Down e di Turner,<br />
le patologie epatiche autoimmuni, l’alopecia<br />
aerata, <strong>la</strong> psoriasi e <strong>la</strong> vitilig<strong>in</strong>e, <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia di<br />
Sjogren. Se l’associazione sia da considerare<br />
una complicanza del<strong>la</strong> celiachia o piuttosto<br />
un evento legato al comune substrato genetico<br />
delle patologie implicate non è ancora del<br />
tutto chiarito.<br />
L’American Gastroenterological Association<br />
nel 2006 ha consigliato il dosaggio degli anticorpi<br />
specifi ci nei soggetti s<strong>in</strong>tomatici appartenenti<br />
ai gruppi a rischio.<br />
Bibliografia di riferimento<br />
Di Sabat<strong>in</strong>o A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet<br />
2009;373:1480-93.<br />
AGA Institute Medical Position Statement on the Diagnosis<br />
and Management of Celiac Disease. Gastroenterology<br />
2006;131:1977-80.<br />
Thomas HJ, Ahmad T, Rajaguru C, Barnardo M,<br />
Warren BF, Jewell DP. Contribution of histological,<br />
serological, and genetic factors to the cl<strong>in</strong>ical heterogeneity<br />
of adult-onset coeliac disease. Scand J Gastroenterol.<br />
2009;10:1-8.<br />
KEY MESSAGES<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
La celiachia è frequente anche nell’adulto e nell’anziano.<br />
Le manifestazioni cl<strong>in</strong>iche possono essere molto varie, <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali e non <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali.<br />
In caso di s<strong>in</strong>tomi/segni cronici, senza riconosciuta adeguata eziologia, pensare anche al<strong>la</strong> celiachia.<br />
Lo screen<strong>in</strong>g sierologico è <strong>in</strong>dicato nei familiari di I grado e, per i gruppi “a rischio”, nei soggetti<br />
s<strong>in</strong>tomatici.<br />
15
LA DIAGNOSI<br />
LA SIEROLOGIA: UTILITÀ<br />
E SIGNIFICATO DEI TEST ANTICORPALI<br />
Umberto Volta<br />
Dipartimento di Medic<strong>in</strong>a Cl<strong>in</strong>ica, Azienda Ospedaliera-Universitaria di Bologna,<br />
Presidente dei Consulenti Scientifi ci Nazionali dell’<strong>Associazione</strong> <strong>Italiana</strong> Celiachia (AIC)<br />
L’impiego dei test sierologici ha segnato una<br />
svolta decisiva nel<strong>la</strong> diagnostica del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia<br />
<strong>celiaca</strong>, consentendo di identifi care i gruppi di<br />
pazienti a rischio e di <strong>in</strong>crementare il numero<br />
delle diagnosi. Il ruolo degli anticorpi non è<br />
quello di sostituirsi al<strong>la</strong> biopsia <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale, ma<br />
di identifi care i soggetti con sospetta celiachia<br />
da confermare con l’<strong>in</strong>dag<strong>in</strong>e istologica 1 .<br />
I marker sierici di celiachia comprendono un<br />
ampio spettro di anticorpi, alcuni dei quali come<br />
gli anticorpi antireticol<strong>in</strong>a R1 (R1-ARA) e gli anticorpi<br />
antigliad<strong>in</strong>a (AGA) sono test ormai superati<br />
e conservano solo poche <strong>in</strong>dicazioni sul piano<br />
pratico, altri come gli anticorpi antiendomisio<br />
(EmA) ed antitransglutam<strong>in</strong>asi tissutale (anti-tTG)<br />
sono test altamente predittivi ed utilizzati nell’uso<br />
di rout<strong>in</strong>e, ed altri ancora come gli anticorpi<br />
diretti verso i peptidi deamidati di gliad<strong>in</strong>a (DGP-<br />
AGA) sono test di recente <strong>in</strong>troduzione con ottime<br />
prospettive per il futuro del<strong>la</strong> diagnostica<br />
sierologica del<strong>la</strong> celiachia (Tab. I) 2 . Gli anticorpi<br />
appartengono al<strong>la</strong> c<strong>la</strong>sse IgA ed IgG, ma <strong>in</strong><br />
<strong>generale</strong> so<strong>la</strong>mente gli anticorpi di c<strong>la</strong>sse IgA<br />
possono essere considerati marker altamente<br />
sensibili e specifi ci per l’<strong>in</strong>tolleranza al glut<strong>in</strong>e.<br />
L’impiego dei marker di c<strong>la</strong>sse IgG è spesso<br />
fuorviante a causa dell’elevata percentuale di<br />
falsi positivi ed il loro uso dovrebbe essere limitato<br />
ai pazienti con defi cit di IgA, condizione<br />
strettamente associata al<strong>la</strong> celiachia 3 .<br />
Gli R 1<br />
-ARA di c<strong>la</strong>sse IgA meritano solo un piccolo<br />
cenno dal momento che, pur mostrando<br />
una specifi cità del 100% per <strong>la</strong> celiachia, sono<br />
positivi <strong>in</strong> meno del 50% dei celiaci. In virtù del<strong>la</strong><br />
loro specifi cità assoluta, il loro riscontro casuale<br />
durante <strong>la</strong> ricerca per autoanticorpi non organo<br />
specifi ci consente di identifi care casi <strong>in</strong>aspettati<br />
di celiachia.<br />
Gli AGA di c<strong>la</strong>sse IgA, ricercati sia <strong>in</strong> immunofl<br />
uorescenza <strong>in</strong>diretta (IFL) che <strong>in</strong> ELISA, mostrano<br />
una sensibilità del 73% ed una specifi cità<br />
dell’87% per <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>. Falsi positivi<br />
vengono ritrovati <strong>in</strong> una elevata percentuale di<br />
pazienti con ma<strong>la</strong>ttie gastro<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali ed anche<br />
<strong>in</strong> controlli sani. La loro importanza per <strong>la</strong><br />
diagnostica del<strong>la</strong> celiachia è dim<strong>in</strong>uita dopo<br />
l’identifi cazione degli EmA ed anti-tTG. Peraltro,<br />
gli AGA sono ancora il test più utile per lo<br />
screen<strong>in</strong>g del<strong>la</strong> celiachia nel<strong>la</strong> prima <strong>in</strong>fanzia,<br />
ove <strong>la</strong> loro sensibilità (97%) sovrasta quel<strong>la</strong> di<br />
EmA ed anti-tTG (83%).<br />
Al momento i due test più validi per <strong>la</strong> diagnostica<br />
sierologica del<strong>la</strong> celiachia sono gli<br />
EmA e gli anti-tTG. Gli EmA IgA, ricercati <strong>in</strong><br />
IFL <strong>in</strong>diretta, consentono di identifi care il 94%<br />
dei celiaci con una specifi cità praticamente assoluta.<br />
Positività fl uttuanti sono stati descritte <strong>in</strong><br />
parenti di primo grado di celiaci ed <strong>in</strong> pazienti<br />
con diabete mellito autoimmune. Gli EmA sono<br />
considerati il “gold standard” sierologico del<strong>la</strong><br />
celiachia nei <strong>la</strong>boratori di riferimento, mentre<br />
risultati deludenti sono frequenti nei <strong>la</strong>boratori<br />
senza esperienza per <strong>la</strong> lettura dei test <strong>in</strong> IFL.<br />
La sensibilità degli anti-tTG di c<strong>la</strong>sse IgA, ricer-<br />
16
LA DIAGNOSI. LA SIEROLOGIA: UTILITÀ E SIGNIFICATO DEI TEST ANTICORPALI<br />
Tabel<strong>la</strong> I. Confronto fra i marker sierologici per <strong>la</strong> diagnosi di celiachia.<br />
Anti-tTG<br />
IgA<br />
CARATTERISTICHE DIAGNOSTICHE<br />
Sensibilità Specificità Val.<br />
pred.+<br />
Val.<br />
pred.-<br />
CARATTERISTICHE TECNICHE<br />
Riproducibilità Disponibilità Metodica<br />
97% 91% 91% 97% Elevata Illimitata ELISA<br />
(automatizzata)<br />
EmA IgA 94% 100% 100% 94% Medio-bassa<br />
↑ variabilità<br />
<strong>in</strong>terobserver<br />
Limitata<br />
Carenza<br />
substrati<br />
IFL <strong>in</strong>diretta<br />
(manuale)<br />
AGA IgA 73% 87% 84% 77% Elevata Illimitata ELISA<br />
(automatizzata)<br />
DGP-AGA<br />
IgA<br />
DGP-AGA<br />
IgG<br />
Anti-act<strong>in</strong>a<br />
IgA<br />
84% 90% 89% 85% Elevata Illimitata ELISA<br />
(automatizzata)<br />
84% 99% 98% 87% Elevata Illimitata ELISA<br />
(automatizzata)<br />
30% 99% 99% 56% Bassa<br />
↑ variabilità<br />
<strong>in</strong>terobserver<br />
Illimitata<br />
IFL<br />
(manuale)<br />
Anti-tTG: anticorpi antitransglutam<strong>in</strong>asi; EmA: antiendomisio; AGA: antigliad<strong>in</strong>a; DGP-AGA: anti peptidi deamidati di<br />
gliad<strong>in</strong>a.<br />
cati <strong>in</strong> ELISA, è più elevata di quel<strong>la</strong> degli EmA<br />
(97 vs. 94%), mentre <strong>la</strong> specifi cità è sicuramente<br />
<strong>in</strong>feriore (91 vs. 100%). I falsi positivi per gli<br />
anti-tTG, che di solito presentano bassi valori di<br />
attività anticorpale (<strong>in</strong>feriori a 2 volte il valore<br />
soglia), vengono ritrovati <strong>in</strong> pazienti con allergia<br />
alimentare, giardiasi, <strong>in</strong>fezioni <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali<br />
virali e batteriche, morbo di Crohn, rettocolite<br />
ulcerosa e patologia epatica cronica. In aggiunta<br />
al<strong>la</strong> metodica ELISA, è stato messo a punto<br />
un test radioimmunologico per <strong>la</strong> ricerca degli<br />
anti-tTG, ma, anche se tale metodo consente<br />
di ottenere ottimi risultati, il suo impiego deve<br />
essere scoraggiato perché disponibile solo <strong>in</strong><br />
pochi <strong>la</strong>boratori di ricerca. Il confronto fra EmA<br />
e anti-tTG mostra chiaramente che, sebbene il<br />
primo test sia più specifi co, il secondo deve<br />
essere utilizzato come esame di prima scelta<br />
per lo screen<strong>in</strong>g del<strong>la</strong> celiachia per <strong>la</strong> più elevata<br />
sensibilità, riproducibilità e disponibilità di<br />
substrato. Nel<strong>la</strong> maggior parte dei <strong>la</strong>boratori<br />
gli EmA vengono attualmente utilizzati come<br />
test di conferma per i casi positivi per gli antitTG<br />
(Fig. 1). Sono anche disponibili test rapidi,<br />
eseguiti su goccia di sangue, per <strong>la</strong> ricerca<br />
degli anti-tTG. L’accuratezza diagnostica dei test<br />
rapidi è <strong>in</strong>dubbiamente <strong>in</strong>feriore a quel<strong>la</strong> dei<br />
marker sierologici tradizionali, per cui il risultato<br />
di questi test dovrebbe essere sempre control<strong>la</strong>to<br />
con <strong>la</strong> ricerca degli anti-tTG <strong>in</strong> ELISA.<br />
La diagnostica sierologica del<strong>la</strong> celiachia si è<br />
arricchita recentemente di un nuovo <strong>in</strong>teressante<br />
marcatore, rappresentato dai DGP-AGA 2 . La<br />
sensibilità di questo test è pari all’84% sia per gli<br />
anticorpi di c<strong>la</strong>sse IgA che IgG, ma il dato più<br />
<strong>in</strong>teressante è <strong>in</strong>dubbiamente l’elevata specifi cità<br />
<strong>in</strong> partico<strong>la</strong>re per <strong>la</strong> c<strong>la</strong>sse IgG (99%). Il confronto<br />
fra questo nuovo anticorpo ed i test tradizionali ha<br />
mostrato che i DGP-AGA hanno un’accuratezza<br />
diagnostica marcatamente più elevata di quel<strong>la</strong><br />
dei tradizionali AGA; <strong>in</strong>oltre, sebbene i DGP-AGA<br />
mostr<strong>in</strong>o una sensibilità <strong>in</strong>feriore rispetto agli EmA<br />
e agli anti-tTG, <strong>la</strong> loro specifi cità per <strong>la</strong> c<strong>la</strong>sse<br />
IgG, è così elevata da raggiungere quel<strong>la</strong> degli<br />
EmA IgA e da superare quel<strong>la</strong> degli anti-tTG<br />
IgA. Può essere prospettata pertanto una futura<br />
17
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
POS.<br />
POS.<br />
EmA IgA<br />
BIOPSIA<br />
INTESTINALE<br />
ANTI-tTG IgA<br />
NEG.<br />
NEG. *<br />
ETÀ < 2 ANNI<br />
POS.<br />
AGA IgA<br />
BIOPSIA<br />
INTESTINALE<br />
NEG.<br />
*<br />
Se valore anti-tTG < 0,5 AU, dosaggio IgA totali sieriche,<br />
se defi cit di IgA (IgA < 5 mg/dl), dosaggio antitTG<br />
IgG e, <strong>in</strong> caso di positività, biopsia <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale.<br />
Figura 1. Protocollo attualmente impiegato nel<strong>la</strong><br />
rout<strong>in</strong>e diagnostica del<strong>la</strong> celiachia.<br />
strategia anticorpale basata sul<strong>la</strong> determ<strong>in</strong>azione<br />
comb<strong>in</strong>ata di anti-tTG IgA e DGP-AGA IgG. In<br />
questo modo i DGP-AGA IgG consentirebbero<br />
non solo di confermare <strong>la</strong> specificità degli anti-tTG<br />
(9% di falsi positivi), ma anche di identifi care <strong>la</strong><br />
presenza di celiachia nei pazienti con defi cit di<br />
IgA. Inoltre, i DGP-AGA di c<strong>la</strong>sse IgG si sono<br />
rive<strong>la</strong>ti un eccellente marcatore anticorpale per<br />
identifi care i celiaci al di sotto dei due anni di<br />
età. La strategia anticorpale basata sul<strong>la</strong> ricerca<br />
comb<strong>in</strong>ata di anti-tTG IgA e DGP-AGA di c<strong>la</strong>sse<br />
IgG consentirebbe di ridurre il numero dei test necessari<br />
per lo screen<strong>in</strong>g sierologico di celiachia,<br />
elim<strong>in</strong>ando <strong>in</strong> un sol colpo <strong>la</strong> necessità per EmA<br />
IgA, anti-tTG IgG ed AGA IgA (Fig. 2).<br />
Un altro test con <strong>in</strong>dicazioni peraltro limitate<br />
nel<strong>la</strong> diagnostica sierologia del<strong>la</strong> celiachia è<br />
rappresentato dagli anticorpi antiact<strong>in</strong>a di c<strong>la</strong>sse<br />
IgA, ricercati <strong>in</strong> IFL 4 . Gli anticorpi antiact<strong>in</strong>a,<br />
sono risultati positivi nel 50% circa dei celiaci<br />
con severo danno del<strong>la</strong> mucosa <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale e solo<br />
nel 10% dei pazienti con celiachia con lesioni<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali m<strong>in</strong>ime (sensibilità media 30%), ma<br />
sono dotati di elevata specifi cità per <strong>la</strong> celiachia.<br />
La ricerca degli anticorpi antiact<strong>in</strong>a può essere<br />
effettuata anche con <strong>la</strong> metodica ELISA, con<br />
<strong>la</strong> quale si <strong>in</strong>crementa <strong>la</strong> sensibilità del test a<br />
scapito del<strong>la</strong> specifi cità (40% di falsi positivi).<br />
Sebbene gli anticorpi antiact<strong>in</strong>a di c<strong>la</strong>sse IgA<br />
non possano sostituirsi agli EmA e agli anti-tTG<br />
come test di screen<strong>in</strong>g per <strong>la</strong> celiachia a causa<br />
del<strong>la</strong> loro assai bassa sensibilità, il loro riscontro<br />
<strong>in</strong> soggetti che non possono essere sottoposti<br />
al<strong>la</strong> biopsia <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale per una severa contro<strong>in</strong>dicazione<br />
(cardiopatia ischemica severa, gravi<br />
coagulopatie, <strong>in</strong>suffi cienza respiratoria, ecc.)<br />
può essere considerato un ulteriore elemento a<br />
supporto del<strong>la</strong> esistenza di un severo danno dei<br />
villi <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali compatibile con una condizione<br />
di ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>.<br />
Per quanto riguarda i marker di c<strong>la</strong>sse IgG,<br />
esclusi i DGP-AGA che, come già detto si sono<br />
rive<strong>la</strong>ti un test estremamente specifi co per <strong>la</strong><br />
celiachia, questi anticorpi sono di limitata utilità<br />
a causa dell’elevato numero di falsi positivi non<br />
solo <strong>in</strong> pazienti con altre patologie <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali ed<br />
autoimmuni, ma anche <strong>in</strong> controlli sani (<strong>la</strong> loro<br />
specifi cità oscil<strong>la</strong> fra il 60 e l’80%). In <strong>generale</strong>,<br />
comunque, tutti i marker di c<strong>la</strong>sse IgG (AGA,<br />
EmA, anti-tTG, DGP-AGA) sono utili per identifi<br />
care <strong>la</strong> celiachia associata a defi cit totale di<br />
IgA, verifi cato mediante dosaggio delle IgA totali<br />
sieriche (< 5 mg/dl) o sospettabile quando gli<br />
anti-tTG IgA hanno un valore < 0,5 AU.<br />
In conclusione, quali anticorpi devono essere<br />
utilizzati nello screen<strong>in</strong>g del<strong>la</strong> celiachia Fermo<br />
restando che è importante anche <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i di<br />
rapporto costo-benefi cio evitare l’esecuzione di<br />
test ripetitivi, gli anti-tTG IgA rappresentano il test<br />
di prima scelta non solo per <strong>la</strong> loro più elevata<br />
sensibilità, ma anche soprattutto per <strong>la</strong> loro più<br />
elevata riproducibilità <strong>in</strong> tutti i <strong>la</strong>boratori. Gli EmA<br />
IgA dovrebbero essere impiegati come test di<br />
conferma nei casi positivi per anti-tTG, data <strong>la</strong><br />
loro elevata specifi cità. Gli AGA IgA dovrebbero<br />
essere ricercati solo nei bamb<strong>in</strong>i sotto i 2<br />
anni di età, perché <strong>la</strong> loro ricerca è <strong>in</strong>utile e<br />
talvolta fuorviante nei bamb<strong>in</strong>i più grandi e negli<br />
18
LA DIAGNOSI. LA SIEROLOGIA: UTILITÀ E SIGNIFICATO DEI TEST ANTICORPALI<br />
ATTUALE STRATEGIA ANTICORPALE<br />
(EVIDENCE-BASED)<br />
Anti-tTG IgA<br />
FUTURA STRATEGIA ANTICORPALE<br />
(IPOTESI DI LAVORO)<br />
Anti-tTG IgA<br />
EmA IgA * anti-tTG IgG ** AGA IgA *** DGP-AGA IgG #<br />
* #<br />
conferma specifi cità dei casi anti-tTG IgA+ conferma specifi cità dei casi anti-tTG IgA+<br />
** #<br />
identifi ca <strong>la</strong> celiachia nel defi cit di IgA identifi ca <strong>la</strong> celiachia nel defi cit di IgA<br />
*** #<br />
identifi ca <strong>la</strong> celiachia <strong>in</strong> età < 2 anni identifi ca <strong>la</strong> celiachia <strong>in</strong> età < 2 anni<br />
L’aggiunta dei DGP-AGA IgG (se ne sarà confermata <strong>la</strong> validità su <strong>la</strong>rga sca<strong>la</strong>) agli anti-tTG IgA nel<strong>la</strong> rout<strong>in</strong>e del<strong>la</strong><br />
diagnostica sierologica per <strong>la</strong> celiachia consentirebbe di fatto di elim<strong>in</strong>are <strong>la</strong> necessità del<strong>la</strong> ricerca di EmA IgA,<br />
anti-tTG IgG ed AGA IgA.<br />
Anti-tTG: antitransglutam<strong>in</strong>asi, EmA: antiendomisio, DGP-AGA: anti peptidi deamidati.<br />
Figura 2. Confronto fra <strong>la</strong> strategia anticorpale attuale e quel<strong>la</strong> ipotizzabile <strong>in</strong> un prossimo futuro per <strong>la</strong><br />
diagnostica sierologica del<strong>la</strong> celiachia.<br />
adulti. L’<strong>in</strong>dicazione al<strong>la</strong> determ<strong>in</strong>azione degli<br />
anti-tTG IgG deve essere rivolta esclusivamente<br />
ai pazienti con defi cit di IgA. È importante sottol<strong>in</strong>eare<br />
che i DGP-AGA di c<strong>la</strong>sse IgG sembrano<br />
essere un mezzo promettente per lo screen<strong>in</strong>g<br />
anticorpale del<strong>la</strong> celiachia, ma <strong>la</strong> validità di<br />
questo test deve ancora essere confermata su<br />
grandi serie di pazienti.<br />
Un ultimo importante messaggio da applicare<br />
nel<strong>la</strong> pratica ambu<strong>la</strong>toriale è che, se esiste un<br />
motivato sospetto cl<strong>in</strong>ico di celiachia, fondato<br />
ad esempio sul<strong>la</strong> presenza di una evidente s<strong>in</strong>drome<br />
da ma<strong>la</strong>ssorbimento, bisogna procedere<br />
con <strong>la</strong> biopsia <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale anche <strong>in</strong> presenza di<br />
negatività dei marcatori anticorpali di celiachia,<br />
dal momento che una percentuale, anche se<br />
m<strong>in</strong>ima, di pazienti con celiachia presenta una<br />
sierologia del tutto negativa.<br />
Bibliografia<br />
1<br />
Volta U. Autoanticorpi nel<strong>la</strong> celiachia: marcatori<br />
di ma<strong>la</strong>ttia e di patologia autoimmune associata.<br />
Ligand Assay 2003;8:89-97.<br />
2<br />
Volta U, Granito A, Fior<strong>in</strong>i E, Parisi C, Piscaglia M,<br />
Pappas G, et al. Usefulness of antibodies to deamidated<br />
gliad<strong>in</strong> peptides <strong>in</strong> celiac disease diagnosis<br />
and follow-up. Dig Dis Sci 2008;53:1582-8.<br />
3<br />
Korponay-Szabo IR, Dahlbom I, Lauri<strong>la</strong> K, Kosk<strong>in</strong>en<br />
S, Woolley N, Partanen J, et al. Elevation<br />
of IgG antibodies aga<strong>in</strong>st tissue transglutam<strong>in</strong>ase<br />
as a diagnostic tool for coeliac disease <strong>in</strong> selective<br />
IgA defi ciency. Gut 2003;52:1567-71.<br />
4<br />
Granito A, Muratori P, Cassani F, Pappas G,<br />
Muratori L, Agost<strong>in</strong>elli D, et al. Anti-act<strong>in</strong> IgA<br />
antibodies <strong>in</strong> severe coeliac disease. Cl<strong>in</strong> Exp<br />
Immunol 2004;137:386-92.<br />
KEY MESSAGES<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
Screen<strong>in</strong>g anticorpale per celiachia per identifi care i pazienti da sottoporre a biopsia duodenale.<br />
Anticorpi antitranglutam<strong>in</strong>asi di c<strong>la</strong>sse IgA come test di prima scelta per <strong>la</strong> loro più elevata sensibilità<br />
rispetto a tutti gli altri marcatori anticorpali ed anticorpi antiendomisio di c<strong>la</strong>sse IgA per confermare <strong>la</strong><br />
specifi cità del<strong>la</strong> positività per anticorpi antitransglutam<strong>in</strong>asi.<br />
Anticorpi antitransglutam<strong>in</strong>asi di c<strong>la</strong>sse IgG utili per identifi care <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> nei soggetti con<br />
defi cit di IgA.<br />
Solo il 3% dei pazienti con celiachia ha una sierologia completamente negativa.<br />
19
LA DIAGNOSI<br />
GENETICA DELLA CELIACHIA<br />
Luigi Greco, Maria Crist<strong>in</strong>a Mazzilli *<br />
Laboratorio Europeo per lo Studio delle Ma<strong>la</strong>ttie Indotte da Alimenti (ELFID),<br />
Dipartimento di Pediatria, Università “Federico II” di Napoli<br />
Il contributo del<strong>la</strong> genetica<br />
La celiachia è una ma<strong>la</strong>ttia multifattoriale con<br />
forte componente genetica. Ciò è dimostrato dal<br />
fatto che <strong>la</strong> concordanza tra gemelli monozigoti<br />
è superiore all’85%. Viceversa <strong>la</strong> concordanza<br />
tra gemelli dizigoti (20%) non è signifi cativamente<br />
diversa da quel<strong>la</strong> osservata <strong>in</strong> fratelli non<br />
gemelli; ciò suggerisce una moderata partecipazione<br />
di fattori ambientali (fatta eccezione per<br />
il glut<strong>in</strong>e) nel<strong>la</strong> genesi del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia 1 .<br />
La suscettibilità al<strong>la</strong> celiachia è determ<strong>in</strong>ata<br />
<strong>in</strong> gran parte da molecole di c<strong>la</strong>sse II del<br />
complesso maggiore di istocompatibilità, <strong>in</strong><br />
partico<strong>la</strong>re dagli antigeni HLA-DQ2 e HLA-<br />
DQ8. Le molecole HLA-DQ sono glicoprote<strong>in</strong>e<br />
del<strong>la</strong> membrana cellu<strong>la</strong>re codifi cate dai geni<br />
HLA-DQA1 (catena α) e HLA-DQB1 (catena<br />
β), localizzati nel<strong>la</strong> regione cromosomica<br />
6p21.3. La peculiarità degli eterodimeri DQ2<br />
(DQA1*05-DQB1*02) e DQ8 (DQA1*03-<br />
DQB1*0302) che ne spiega l’associazione<br />
con <strong>la</strong> celiachia è che si legano a peptidi del<strong>la</strong><br />
gliad<strong>in</strong>a, deamidati dal<strong>la</strong> transglutam<strong>in</strong>asi<br />
tissutale, formando così un complesso HLA-antigene<br />
che può essere riconosciuto dai recettori<br />
dei l<strong>in</strong>fociti T CD4+ nel<strong>la</strong> mucosa <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale.<br />
Ciò determ<strong>in</strong>a attivazione dei l<strong>in</strong>fociti con successivo<br />
ri<strong>la</strong>scio di citoch<strong>in</strong>e pro-<strong>in</strong>fi ammatorie<br />
responsabili delle lesioni istologiche 2 . L’eterodimero<br />
DQ2, presente <strong>in</strong> Italia nel 80-90%<br />
dei celiaci, viene per lo più ereditato <strong>in</strong> cis <strong>in</strong><br />
blocco aplotipico con DRB1*03 mentre <strong>in</strong> un<br />
terzo circa di casi i due geni che codifi cano<br />
per le catene DQ2 α e β si trovano <strong>in</strong> trans su<br />
due aplotipi diversi, di solito DQA1*05 con<br />
DRB1*11 e DQB1*02 con DRB1*07 3 . Un<br />
importante effetto dose gene è stato suggerito<br />
da studi effettuati nel Nord Europa; questi hanno<br />
mostrato che <strong>in</strong>dividui con doppia dose di<br />
DQ2 hanno rischio più elevato di sviluppare<br />
<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia, poiché viene raddoppiata <strong>la</strong> capacità<br />
dell’HLA di riconoscere peptidi specifi ci<br />
del<strong>la</strong> gliad<strong>in</strong>a e di stimo<strong>la</strong>re cellule T gliad<strong>in</strong>o-specifi<br />
che 4 . Studi condotti nel<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione<br />
italiana hanno pure consentito di defi nire<br />
le comb<strong>in</strong>azioni HLA che nei pazienti celiaci<br />
sono associate ad un rischio maggiore di presentare<br />
<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia. In partico<strong>la</strong>re sono risultati<br />
essere a maggiore rischio i soggetti con due<br />
dosi DQ2 e, <strong>in</strong> misura progressivamente m<strong>in</strong>ore,<br />
quelli che hanno 1 copia dell’eterodimero<br />
o soltanto l’allele DQB1*02 <strong>in</strong> assenza di<br />
DQA1*05 5 6 . Quasi tutti i pazienti (5-10%)<br />
non portatori del DQ2 presentano l’eterodimero<br />
DQ8. Esiste, <strong>in</strong>fi ne, un 5-8% di celiaci<br />
che non esprime né il DQ2 né il DQ8, ma <strong>la</strong><br />
maggior parte di questi presenta una metà dell’eterodimero<br />
DQ2, più spesso il DQB1*02 <strong>in</strong><br />
l<strong>in</strong>kage disequilibrium con DRB1*07.<br />
La tipizzazione HLA ha un valore predittivo negativo<br />
pressoché assoluto ma un basso valore<br />
20
LA DIAGNOSI. GENETICA DELLA CELIACHIA<br />
predittivo positivo: pertanto se sia il DQ2 che<br />
il DQ8 sono assenti non vi è quasi nessuna<br />
possibilità di sviluppare <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia; viceversa,<br />
se sono presenti, <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia è possibile, ma<br />
va ricordato che il 30-35% del<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione<br />
<strong>generale</strong> e il 60-70% dei familiari di primo<br />
grado hanno questi antigeni senza avere <strong>la</strong><br />
ma<strong>la</strong>ttia. Infatti l’HLA spiega soltanto il 30-40%<br />
del rischio genetico.<br />
Un aspetto importante è cercare di chiarire<br />
quali sono quelle condizioni <strong>in</strong> cui <strong>la</strong> tipizzazione<br />
HLA può essere uno strumento utile nel<strong>la</strong><br />
diagnosi di celiachia. Sicuramente nei casi<br />
<strong>in</strong> cui abbiamo pattern sierologici e/o istologici<br />
ambigui; quando non è disponibile una<br />
biopsia digiunale, e soprattutto nell’ambito di<br />
una strategia di screen<strong>in</strong>g per <strong>in</strong>dividui as<strong>in</strong>tomatici<br />
ma che appartengono a “gruppi a<br />
rischio” quali soggetti con s<strong>in</strong>drome di Turner,<br />
s<strong>in</strong>drome di Down, s<strong>in</strong>drome di Williams e familiari<br />
di primo grado di celiaci. In questi casi<br />
l’assenza del DQ2 e DQ8 rende <strong>la</strong> celiachia<br />
altamente improbabile, per cui l’analisi HLA<br />
contribuisce a defi nire una popo<strong>la</strong>zione che<br />
non ha più bisogno di eseguire test sierologici<br />
nel tempo.<br />
Identificazione<br />
dei soggetti a rischio<br />
Un aspetto altamente <strong>in</strong>novativo è rappresentato<br />
dal<strong>la</strong> possibilità di poter e<strong>la</strong>borare, attraverso<br />
<strong>la</strong> tipizzazione HLA-DQ, una stratifi cazione del<br />
rischio genetico <strong>in</strong> modo da <strong>in</strong>dividuare, soprattutto<br />
nelle categorie già a rischio, quei soggetti<br />
che hanno il più alto rischio di amma<strong>la</strong>rsi. In uno<br />
studio recente 5 è stato dimostrato che il rischio<br />
genetico associato all’HLA-DQ2 non è lo stesso<br />
per tutti i pazienti, proponendo di stratifi care i<br />
celiaci <strong>in</strong> 5 c<strong>la</strong>ssi di rischio, <strong>in</strong> base al tipo di<br />
DQ, otteniamo così le seguenti c<strong>la</strong>ssi di rischio<br />
di avere <strong>la</strong> celiachia nel<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione <strong>generale</strong>:<br />
gruppo 1 (G1) con due copie del DQ2<br />
(rischio = 21%); G2 con una copia del DQ2<br />
costruita <strong>in</strong> trans tra i due alleli (rischio = 17%);<br />
G3 con una so<strong>la</strong> copia del DQ2 (rischio = 6%);<br />
G4 con DQ8 (rischio = 5%); G5 con altri tipi di<br />
DQ (rischio = 0,06%). Al<strong>la</strong> luce di questi risultati,<br />
abbiamo recentemente condotto uno studio sui<br />
familiari di primo grado di celiaci con l’obiettivo<br />
di ottimizzare le <strong>in</strong>formazioni date dal<strong>la</strong> tipizzazione<br />
HLA creando una stratifi cazione per c<strong>la</strong>ssi<br />
di rischio: il familiare di primo grado DQ2 positivo<br />
ha un rischio di circa il 20% di sviluppare<br />
<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia. Tale rischio supera il 20% nei casi<br />
con 2 copie del DQ2; si dimezza nei casi con<br />
una so<strong>la</strong> copia del DQ2; non avere il DQ2 ma<br />
il DQ8 porta il rischio dal 10 al 4% 7 .<br />
È possibile <strong>in</strong> questo modo identifi care i familiari<br />
di primo grado di celiaci ad alto rischio<br />
s<strong>in</strong> dal<strong>la</strong> nascita e pensare ad eventuali strategie<br />
preventive.<br />
Quali possibili strategie<br />
Una volta identifi cati gli <strong>in</strong>dividui con il più alto<br />
rischio di ma<strong>la</strong>ttia, l’obiettivo è quello di adottare<br />
misure atte a prevenire, per quanto possibile, i<br />
danni del<strong>la</strong> celiachia non diagnosticata.<br />
Ma cosa è l’HLA<br />
La complessità e il polimorfi smo del<strong>la</strong> regione<br />
genetica dell’HLA ha reso così <strong>in</strong><strong>in</strong>telligibile <strong>la</strong><br />
nomenc<strong>la</strong>tura dell’HLA che <strong>la</strong> maggioranza<br />
dei pazienti, e dei medici, semplicemente rifi u-<br />
ta di leggere i risultati delle <strong>in</strong>dag<strong>in</strong>i.<br />
Invece si tratta di un sistema abbastanza semplice.<br />
Permettete un divertissement<br />
La cellu<strong>la</strong> ha bisogno, <strong>in</strong> mezzo ai milioni di molecole<br />
che vanno a bussare sul<strong>la</strong> sua superfi cie,<br />
di dist<strong>in</strong>guere bene gli amici dai nemici: ha imparato<br />
<strong>in</strong>fatti ad identifi care i nemici, catturarli<br />
tra due sent<strong>in</strong>elle e presentarli ai terribili l<strong>in</strong>fociti<br />
capaci di attivare una battaglia contro di loro.<br />
Le cellule esposte agli antigeni (esterni, ma anche<br />
<strong>in</strong>terni) hanno migliaia di queste coppie di<br />
sent<strong>in</strong>elle sul<strong>la</strong> loro superfi cie.<br />
21
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
Ogni coppia è formata da due molecole: per<br />
par condicio una <strong>la</strong> chiamiamo “Caporale<br />
Pepp<strong>in</strong>o” (DQB1*02) e l’altra <strong>la</strong> denom<strong>in</strong>iamo<br />
“Soldatessa Carme<strong>la</strong>” (DQA1*05), questa<br />
coppia si chiama DQ2. Pepp<strong>in</strong>o e Carme<strong>la</strong><br />
stanno stretti stretti a guardare cosa accade<br />
<strong>in</strong>torno al<strong>la</strong> cellu<strong>la</strong>, con le braccia <strong>in</strong> alto:<br />
appena riconoscono un antigene estraneo o<br />
potenzialmente pericoloso, lo catturano con le<br />
braccia e lo str<strong>in</strong>gono formando un cerchio,<br />
<strong>in</strong>castrandolo bene <strong>in</strong> modo che non si muova.<br />
Con <strong>la</strong> preda catturata chiamano i gendarmi,<br />
i T-Cell Receptors, presenti sul terribile l<strong>in</strong>focita<br />
(<strong>la</strong> prigione) e gli consegnano l’antigene ostile,<br />
<strong>in</strong> modo che il l<strong>in</strong>focita possa provvedere al<strong>la</strong><br />
distruzione del nemico ed al<strong>la</strong> attivazione delle<br />
misure militari (immunità <strong>in</strong>dotta ed Infi ammazione)<br />
per combattere l’assalto del nemico.<br />
Siccome abbiamo due coppie di ciascun<br />
gene, ogni cellu<strong>la</strong> può avere diverse comb<strong>in</strong>azioni<br />
di Pepp<strong>in</strong>o-Carme<strong>la</strong>: ci possono essere<br />
due coppie uguali (doppio DQ2) oppure<br />
una so<strong>la</strong> coppia Pepp<strong>in</strong>o-Carme<strong>la</strong> sullo stesso<br />
cromosoma (DQ2 <strong>in</strong> cis), o ancora Pepp<strong>in</strong>o<br />
sta su di un cromosoma e Carme<strong>la</strong> sta sul cromosoma<br />
opposto: fanno il salto e formano <strong>la</strong><br />
coppia DQ2 <strong>in</strong> trans.<br />
Ora il mondo non è tutto “Napoli”: c’è un’altra<br />
coppia di sent<strong>in</strong>elle HLA capace di identifi<br />
care i peptidi del<strong>la</strong> gliad<strong>in</strong>a. Si tratta di Vito<br />
(DQB1*0302) e Lucia (DQA1*0301), che<br />
fanno <strong>la</strong> coppia DQ8, hanno meno abilità dei<br />
primi due, ma possono fare lo stesso <strong>la</strong>voro.<br />
Tutte le altre coppie di HLA (varie dec<strong>in</strong>e) non<br />
sono capaci di identifi care effi cacemente i<br />
peptidi delle gliad<strong>in</strong>e, per questo senza almeno<br />
una di queste coppie di sent<strong>in</strong>elle non è<br />
possibile sviluppare <strong>la</strong> reazione avversa che<br />
porta al<strong>la</strong> celiachia.<br />
Il rischio genetico dell’HLA è legato al<strong>la</strong> presenza<br />
di queste coppie di sent<strong>in</strong>elle.<br />
Proviamo a vedere:<br />
PRIMA<br />
MOLECOLA<br />
SECONDA<br />
MOLECOLA<br />
COPPIA<br />
RISCHIO NELLA<br />
POPOLAZIONE<br />
RISCHIO<br />
NEI<br />
FAMILIARI<br />
Pepp<strong>in</strong>o e Carme<strong>la</strong> Pepp<strong>in</strong>o e Carme<strong>la</strong> DQ2-DQ2 20% 28%<br />
Pepp<strong>in</strong>o e Carme<strong>la</strong> Altre coppie DQ2 <strong>in</strong> cis 6% 8%<br />
Pepp<strong>in</strong>o e Giusepp<strong>in</strong>a Ton<strong>in</strong>o e Carme<strong>la</strong> DQ2<br />
<strong>in</strong> trans<br />
17% 24%<br />
Vito e Lucia Altre coppie DQ8 5% 7%<br />
Altre coppie Altre coppie ~0,6% < 0,01%<br />
Altri geni non-HLA<br />
nel<strong>la</strong> celiachia<br />
Da 15 anni stiamo ricercando geni associati<br />
al<strong>la</strong> celiachia, oltre a quelli HLA. Questi <strong>in</strong>fatti<br />
non spiegano più del 40% del<strong>la</strong> ereditarietà<br />
del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia e non sono alterati nel celiaco,<br />
ma sono semplicemente le molecole più adatte<br />
a riconoscere i peptidi delle gliad<strong>in</strong>e.<br />
Abbiamo utilizzato tutte le procedure “up-todate”<br />
con risultati per lo più frustranti. Infatti<br />
è ormai chiaro che i celiaci non hanno geni<br />
che producono prote<strong>in</strong>e difettose o mancanti,<br />
come nelle ma<strong>la</strong>ttie ereditarie mendeliane,<br />
bensì hanno un profi lo genomico, com-<br />
22
LA DIAGNOSI. GENETICA DELLA CELIACHIA<br />
posto da geni “normali” ma con procedure<br />
di rego<strong>la</strong>zione e funzione che portano a<br />
reazione avversa verso un comune antigene<br />
alimentare 8 .<br />
In pratica dec<strong>in</strong>e, cent<strong>in</strong>aia di geni che sono<br />
co<strong>in</strong>volti nel riconoscimento degli antigeni e<br />
nel<strong>la</strong> risposta immunitaria, hanno alcuni polimorfi<br />
smi di un s<strong>in</strong>golo nucleotide che non cambiano<br />
<strong>la</strong> struttura del prodotto proteico, ma ne<br />
<strong>in</strong>dirizzano funzione e rego<strong>la</strong>zione verso una<br />
risposta eccessiva o anoma<strong>la</strong> ad un comune<br />
antigene. Dunque non c’è il gene “del<strong>la</strong><br />
celiachia” bensì molteplici polimorfi smi che<br />
compongono il popolo dei celiaci, <strong>in</strong> modo<br />
simile, con <strong>la</strong> dovuta sca<strong>la</strong> di proporzioni, a<br />
quelli che dist<strong>in</strong>guono un giapponese da un<br />
<strong>in</strong>diano.<br />
Dunque non si tratta più di fare “<strong>la</strong> caccia al<br />
gene” bensì di identifi care quelle reti di <strong>la</strong>voro<br />
(pathways) che identifi cano attività specifi che<br />
di cellule e molecole.<br />
Attualmente, specie per i grandi progressi fatti<br />
dopo <strong>la</strong> pubblicazione dell’<strong>in</strong>tera sequenza<br />
del Genoma Umano e dei suoi polimorfi smi,<br />
sono stati identifi cati, mediante studi di associazione,<br />
20 geni associati al fenotipo “celiachia”<br />
9 .<br />
Tali geni possiamo raggrupparli <strong>in</strong> 5 grandi<br />
c<strong>la</strong>ssi:<br />
1.<br />
2.<br />
3.<br />
4.<br />
5.<br />
geni del<strong>la</strong> differenziazione delle cellule T:<br />
IL2, IL21, IL18RAP, IL12A;<br />
geni del “signal<strong>in</strong>g” dell’attivazione immunitaria:<br />
SH2B3, TAGAP, CTLA4, PTPN2,<br />
ICOS;<br />
geni dell’immunità e del TNF “signal<strong>in</strong>g”:<br />
TNFAIP3, TNFSF14;<br />
geni delle citoch<strong>in</strong>e: CCR1, CCR3;<br />
geni dei compartimenti cellu<strong>la</strong>ri: LPP, RGS1,<br />
SCHIP1, REL, KIAA1109, CUTL1, VIL2.<br />
Essi spiegano soltanto il 3-4% dell’ereditabilità<br />
del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>, e considerato che i geni<br />
HLA contribuiscono per 40% circa, nuovi geni<br />
e conseguentemente nuove regioni genomiche<br />
dovranno essere ancora esplorate.<br />
Parte dei geni fi nora identifi cati sono co<strong>in</strong>volti<br />
<strong>in</strong> altre patologie autoimmuni: IL2, IL21<br />
e SH2B3 comuni a celiachia e diabete di<br />
tipo I, IL18RAP e PTPN2 con <strong>la</strong> <strong>celiaca</strong> e <strong>la</strong><br />
ma<strong>la</strong>ttia di Crohn, confermando l’ipotesi di<br />
pathways comuni. L’obiettivo è quello di identifi<br />
care tutti i geni responsabili del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia e<br />
i polimorfi smi più frequenti nei soggetti celiaci<br />
rispetto ai non celiaci. Gli alleli così identifi -<br />
cati verranno impiegati nel<strong>la</strong> genesi di un modello<br />
di rischio genetico per <strong>la</strong> celiachia, che<br />
<strong>in</strong>clude geni non-HLA, <strong>in</strong> grado di aumentare<br />
le possibilità di identifi cazione di soggetti ad<br />
alto rischio genetico di ma<strong>la</strong>ttia.<br />
Studi successivi mireranno al<strong>la</strong> defi nizione del<br />
loro ruolo causale e del contributo al fenotipo<br />
“celiachia” di questi nuovi geni, cercando anche<br />
di identifi care reti comuni ove siano co<strong>in</strong>volti<br />
<strong>la</strong> maggior parte di essi.<br />
Bibliografia<br />
1<br />
Greco L, Rom<strong>in</strong>o R, Coto I, Di Cosmo N, Percopo<br />
S, Maglio M, et al. The fi rst <strong>la</strong>rge popu<strong>la</strong>tion-based<br />
tw<strong>in</strong> study of coeliac disease. Gut<br />
2002;50:624-8.<br />
2<br />
van Heel DA, Hunt K, Greco L, Wijmenga C.<br />
Genetics <strong>in</strong> coeliac disease. Best Pract Res Cl<strong>in</strong><br />
Gastroentero. 2005;19:323-39.<br />
3<br />
Karell K, Louka AS, Moodie SJ, Ascher H, Clot<br />
F, Greco L, et al. HLA types <strong>in</strong> celiac disease<br />
patients not carry<strong>in</strong>g the DQA1*05-DQB1*02<br />
(DQ2) heterodimer: results from the European<br />
Genetics Cluster on Celiac Disease. Hum Immunol<br />
2003;64:469-77.<br />
4<br />
Vader W, Stepniak D, Kooy Y, Mear<strong>in</strong> L, Thompson<br />
A, van Rood JJ, et al. The HLA-DQ2 gene<br />
dose effect <strong>in</strong> celiac disease is directly re<strong>la</strong>ted<br />
to the magnitude and breadth of gluten-specifi<br />
c T cell response. Proc Natl Acad Sci USA<br />
2003;100:12390-5.<br />
5<br />
Margaritte-Jeann<strong>in</strong> P, Babron MC, Bourgey M,<br />
Louka AS, Clot F, Percopo S, et al. HLA-DQ re<strong>la</strong>tive<br />
risks for coeliac disease <strong>in</strong> European popu<strong>la</strong>tions: a<br />
study of the European Genetics Cluster on Coeliac<br />
Disease. Tissue Antigens 2004;63:562-7.<br />
6<br />
Megiorni F, Mora B, Bonamico M, Barbato<br />
M, Nenna R, Maiel<strong>la</strong> G, et al. HLA-DQ and<br />
23
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
risk gradient for celiac disease. Hum Immunol<br />
2009;70:55-9.<br />
7<br />
Bourgey M, Calcagno G, T<strong>in</strong>to N, Gennarelli<br />
D, Margaritte-Jeann<strong>in</strong> P, Greco L, et al. HLA<br />
re<strong>la</strong>ted genetic risk for coeliac disease. Gut<br />
2007;56:1054-9.<br />
8<br />
Greco L, Corazza G, Babron MC, Clot F,<br />
Fulchignoni-Lataud MC, Percopo S, et al. Genome<br />
search <strong>in</strong> celiac disease. Am J Hum Genet<br />
1998;62:669-75.<br />
9<br />
Hunt KA, Zhernakova A, Turner G, Heap GAR,<br />
Franke L, Bru<strong>in</strong>enberg M, et al. Novel celiac disease<br />
genetic determ<strong>in</strong>ants re<strong>la</strong>ted to the immune<br />
response. Nat Genet 2008;40:395-402.<br />
KEY MESSAGES<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
La celiachia è una ma<strong>la</strong>ttia multifattoriale con forte componente genetica, più di tante altre ma<strong>la</strong>ttie<br />
autoimmuni. Il rischio di un familiare di primo grado di un paziente è del 10% (circa 10 volte maggiore<br />
di quello del<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione <strong>generale</strong>).<br />
Nel<strong>la</strong> celiachia è obbligatoria <strong>la</strong> presenza di specifi ci aplotipi dell’HLA di c<strong>la</strong>sse II (il DQ2 ed il<br />
DQ8), senza i quali non esiste ma<strong>la</strong>ttia. Ma questi aplotipi spiegano circa il 40% del<strong>la</strong> ereditarietà<br />
del<strong>la</strong> celiachia. Essi sono anche presenti nel 40% del<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione <strong>generale</strong>.<br />
Un <strong>in</strong>dividuo che ha il DQ2 o il DQ8 ha circa il 2% di rischio di celiachia, ma se ha già un familiare<br />
affetto tale rischio sale a circa il 20%.<br />
Avere il DQ2 su entrambe gli alleli <strong>in</strong>nalza il rischio di ma<strong>la</strong>ttia fi no al 28% <strong>in</strong> un familiare di celiaco.<br />
Oltre all’HLA vi sono varie dec<strong>in</strong>e di geni co<strong>in</strong>volti nel complesso profi lo del<strong>la</strong> <strong>in</strong>tolleranza al glut<strong>in</strong>e.<br />
HLA sconosciuto, nessun caso familiare:<br />
HLA DQ2 e DQ8 assenti:<br />
HLA DQ2 o DQ8 presenti:<br />
Parenti di primo grado, HLA sconosciuto:<br />
Parenti di primo grado, HLA DQ2 e DQ8 assenti:<br />
Parenti di primo grado, HLA DQ2 o DQ8 presenti:<br />
1% di rischio<br />
≈0% di rischio<br />
2,2% di rischio<br />
10% di rischio<br />
≈0% di rischio<br />
20% di rischio<br />
24
LA DIAGNOSI<br />
LA BIOPSIA DUODENALE:<br />
È ANCORA IL “GOLD STANDARD”<br />
PER LA DIAGNOSI DI CELIACHIA<br />
V<strong>in</strong>cenzo Vil<strong>la</strong>nacci, Stefania Manenti, Emma Drera<br />
2° Servizio di Anatomia ed Istologia Patologica, Spedali Civili, Brescia<br />
La valutazione morfologica del<strong>la</strong> biopsia duodenale<br />
ha rappresentato e rappresenta, ancora<br />
oggi, un presidio fondamentale nel<strong>la</strong> diagnostica<br />
del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> (MC) tuttavia,<br />
<strong>in</strong> questi ultimi anni, al<strong>la</strong> luce di una serie di<br />
nuove acquisizioni soprattutto nel campo del<strong>la</strong><br />
patogenesi e del<strong>la</strong> diagnostica sierologica<br />
del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia si è cercato di <strong>in</strong>trodurre sempre<br />
di più il concetto di “multidiscipl<strong>in</strong>arietà”<br />
vale a dire l’esistenza di un team, basato su<br />
una stretta col<strong>la</strong>borazione tra gastroenterologo<br />
pediatra o dell’adulto, endoscopista, patologo<br />
e <strong>la</strong>boratorista <strong>in</strong> cui l’elemento catalizzatore<br />
deve essere rappresentato dal cl<strong>in</strong>ico l’unico<br />
che al<strong>la</strong> fi ne dell’iter diagnostico ha il dovere<br />
di emettere <strong>la</strong> diagnosi di MC. Con questa<br />
premessa si potrebbe pensare ad una riduzione<br />
dell’importanza del<strong>la</strong> biopsia ritenuta ancora<br />
fi no a poco tempo fa il “gold standard”<br />
nel<strong>la</strong> diagnosi del<strong>la</strong> MC 1 . In realtà non crediamo<br />
sia così, <strong>in</strong> quanto il ruolo del patologo<br />
“il medico che il paziente non vede mai“ è<br />
quello di fornire una valutazione precisa, del<strong>la</strong><br />
situazione del<strong>la</strong> mucosa <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale, valutazione<br />
che non deve dare adito a dubbi ma essere<br />
sicura e riproducibile ovunque. Di seguito procederemo<br />
ad esam<strong>in</strong>are alcuni aspetti del<strong>la</strong><br />
diagnosi istopatologia del<strong>la</strong> MC <strong>in</strong> modo che<br />
il lettore abbia chiaro <strong>in</strong> mente come si procede,<br />
cosa bisogna dare al patologo e anche<br />
cosa ricevere <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i diagnostici.<br />
Da questo punto di vista per permettere al patologo<br />
di “partire” con il piede giusto è necessario<br />
che:<br />
a.<br />
b.<br />
c.<br />
siano fornite adeguate notizie cl<strong>in</strong>iche e <strong>la</strong>boratoristiche<br />
(vedi scheda <strong>in</strong>formativa per<br />
gentile concessione prof. U. Volta);<br />
sia effettuato un adeguato numero di biopsie<br />
duodenali almeno 4: 2 nel duodeno<br />
distale e 2 nel duodeno prossimale;<br />
i prelievi bioptici siano correttamente orientati.<br />
L’orientamento è defi nito come il posizionamento<br />
delle biopsie <strong>in</strong> modo da evidenziare i<br />
diversi strati del<strong>la</strong> parete <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale. Per ottenere<br />
delle biopsie orientate, si possono utilizzare<br />
dei fi ltri di acetato di cellulosa sui quali l’endoscopista<br />
colloca i prelievi bioptici lungo una<br />
l<strong>in</strong>ea retta. La Figura 1 mostra un esempio di<br />
come debbano essere correttamente posizionate<br />
le biopsie. Nel <strong>la</strong>boratorio di anatomia<br />
patologica, i tecnici <strong>in</strong>cludono il fi ltro e le biopsie<br />
<strong>in</strong>viate dall’endoscopista, con una semplice<br />
rotazione di 90°. Le sezioni tagliate verranno<br />
colorate con ematossil<strong>in</strong>a-eos<strong>in</strong>a e se necessario<br />
vengono effettuate ulteriori sezioni per <strong>la</strong><br />
valutazione immunoistochimica dei l<strong>in</strong>fociti T. Il<br />
risultato fi nale è mostrato nel<strong>la</strong> Figura 2.<br />
25
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
SCHEDA INFORMATIVA PER IL PATOLOGO<br />
Nome ________________________ Cognome _________________________________ Data di nascita __________________<br />
Dieta: libera £ aglut<strong>in</strong>ata £<br />
Sospetto Cl<strong>in</strong>ico: elevato £ moderato £ basso £<br />
Specificare i s<strong>in</strong>tomi o le patologie associate che hanno motivato l’esecuzione dell’esame<br />
_____________________________________________________________________________________________________________________________<br />
Sierologia: Ema IgA _______________ Anti-tTG IgA ______________ AGA IgA anti-tTG IgG _______________<br />
(riportare i titoli anticorpali ed i valori di normalità)<br />
Specificare se vi è deficit selettivo di IgA<br />
_____________________________________________________________________________________________________________________________<br />
Genetica (se disponibile): DQA1* 05 pres. £ ass. £<br />
DQB1* 02 pres. £ ass. £<br />
DQB1*0302 pres. £ ass. £<br />
Figura 1. Posizionamento delle biopsie su fi ltri di acetato di cellulosa.<br />
26
LA DIAGNOSI. LA BIOPSIA DUODENALE: È ANCORA IL “GOLD STANDARD” PER LA DIAGNOSI DI CELIACHIA<br />
A<br />
B<br />
Figura 2. Biopsia orientata H&E x 40 (A) Colorazione immunoistochimica per CD3 (B).<br />
Una volta superato il problema metodologico<br />
di approccio al<strong>la</strong> biopsia duodenale passiamo<br />
all’aspetto più propriamente morfologico.<br />
Valutazione del<strong>la</strong> mucosa<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale<br />
La valutazione istologica del<strong>la</strong> mucosa <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale<br />
permette di:<br />
a. diagnosticare o escludere <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>;<br />
b. graduare <strong>la</strong> severità del danno;<br />
c. identifi care le possibili complicanze del<strong>la</strong><br />
ma<strong>la</strong>ttia.<br />
Per una precisa valutazione istologica del<strong>la</strong><br />
mucosa duodenale all’anatomo-patologo è richiesta<br />
<strong>la</strong> descrizione di ognuno degli elementi<br />
morfologici qui sotto elencati che devono<br />
essere riportati nel referto istologico:<br />
❚ villi: aspetto e rapporto tra l’altezza dei villi<br />
e quel<strong>la</strong> delle cripte (normale 3/1 o più);<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
numero dei l<strong>in</strong>fociti <strong>in</strong>traepiteliali: conta<br />
che dovrebbe essere sempre associata al<strong>la</strong><br />
valutazione immunoistochimica con il CD3<br />
(si considera normale, il rapporto di 25 l<strong>in</strong>fociti<br />
per 100 cellule epiteliali) 2 ;<br />
cripte ghiando<strong>la</strong>ri: valutare un’eventuale<br />
aspetto iperp<strong>la</strong>stico-rigenerativo, evidenziato<br />
dall’<strong>in</strong>cremento dell’<strong>in</strong>dice mitotico e<br />
dal<strong>la</strong> riduzione dell’attività mucipara;<br />
<strong>la</strong>m<strong>in</strong>a propria: valutare tipologia ed entità<br />
dell’<strong>in</strong>fi ltrato <strong>in</strong>fi ammatorio.<br />
Per <strong>la</strong> diagnosi rout<strong>in</strong>aria del<strong>la</strong> Ma<strong>la</strong>ttia Celiaca,<br />
vengono utilizzate due pr<strong>in</strong>cipali c<strong>la</strong>ssifi cazioni:<br />
<strong>la</strong> c<strong>la</strong>ssifi cazione di Marsh e <strong>la</strong> c<strong>la</strong>ssifi -<br />
cazione di Marsh modifi cata da Oberhuber.<br />
C<strong>la</strong>ssificazione di Marsh<br />
La c<strong>la</strong>ssifi cazione di Marsh 3 identifi ca tre dist<strong>in</strong>te<br />
entità:<br />
1. tipo 1 o <strong>in</strong>filtrativa, villi normali ma <strong>in</strong>cre-<br />
27
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
2.<br />
3.<br />
mento patologico del numero dei l<strong>in</strong>fociti<br />
<strong>in</strong>traepiteliali (> 25/100 cellule epiteliali);<br />
tipo 2 o iperp<strong>la</strong>stica, <strong>in</strong> cui all’<strong>in</strong>cremento<br />
del numero dei l<strong>in</strong>fociti <strong>in</strong>traepiteliali si<br />
associa anche un’iperp<strong>la</strong>sia delle cripte<br />
ghiando<strong>la</strong>ri;<br />
tipo 3 o distruttiva <strong>in</strong> cui all’<strong>in</strong>cremento del<br />
numero dei l<strong>in</strong>fociti <strong>in</strong>traepiteliali ed al<strong>la</strong><br />
iperp<strong>la</strong>sia delle cripte ghiando<strong>la</strong>ri, si associa<br />
un’atrofi a dei villi di grado variabile.<br />
C<strong>la</strong>ssificazione di Marsh<br />
modificata da Oberhuber<br />
Oberhuber et al. 4 hanno proposto una modifi<br />
ca al<strong>la</strong> c<strong>la</strong>ssifi cazione di Marsh proponendo<br />
che <strong>la</strong> lesione di tipo 3 o distruttiva venga ulteriormente<br />
suddivisa <strong>in</strong> tre sottogruppi, <strong>in</strong> base<br />
all’entità dell’atrofi a:<br />
1.<br />
2.<br />
3.<br />
IIIA con atrofia di grado lieve;<br />
IIIB con atrofia di grado moderato;<br />
IIIC con atrofia di grado severo.<br />
C<strong>la</strong>ssificazione Corazza-<br />
Vil<strong>la</strong>nacci<br />
Recentemente è stata proposta una nuova versione<br />
del<strong>la</strong> c<strong>la</strong>ssifi cazione istologica, con lo<br />
scopo di semplifi care ed uniformare il <strong>la</strong>voro<br />
degli anatomo-patologi e di facilitare il rapporto<br />
tra patologi e cl<strong>in</strong>ici; <strong>in</strong> questa nuova<br />
proposta nota come: c<strong>la</strong>ssificazione Coraz-<br />
za-Vil<strong>la</strong>nacci 5 6 le lesioni che caratterizzano<br />
<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> sono state divise <strong>in</strong> due categorie:<br />
non-atrofiche (grado A) e atrofiche<br />
(grado B) e quest’ultima è stata ulteriormente<br />
suddivisa <strong>in</strong> grado B1, nel<strong>la</strong> quale il rapporto<br />
villo/cripta è m<strong>in</strong>ore di 3/1, con villi ancora<br />
<strong>in</strong>dividuabili, e grado B2 <strong>in</strong> cui i villi non sono<br />
più <strong>in</strong>dividuabili. La Tabel<strong>la</strong> I mostra i due sistemi<br />
c<strong>la</strong>ssifi cativi comparati . La Figura 3 uno<br />
schema istologico riassuntivo (Tab. I).<br />
Il problema più importante oggi nel<strong>la</strong> diagnosi<br />
del<strong>la</strong> celiachia sono le lesioni <strong>in</strong>iziali<br />
vale a dire villi normali ma con <strong>in</strong>cremento<br />
patologico dei l<strong>in</strong>fociti T <strong>in</strong>traepiteliali; tale<br />
problematica è opportunamente segna<strong>la</strong>ta<br />
nell’ottima review di Brown et al. 7 <strong>in</strong> cui <strong>la</strong><br />
Tabel<strong>la</strong> II riassuntiva, di seguito riportata,<br />
evidenzia che al di là del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong><br />
esistono tutta una serie di condizioni patologiche<br />
che morfologicamente hanno lo stesso<br />
aspetto del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> nelle sue fasi<br />
<strong>in</strong>iziali, vale a dire villi architetturalmente normali<br />
ma con <strong>in</strong>cremento patologico degli IELs<br />
(> 25/100 cellule epiteliali). Tali condizioni<br />
vanno dall’ipersensibilità ad altri fattori alimentari<br />
ad <strong>in</strong>fezioni all’impiego di farmaci ad<br />
immunodefi cienze e, non ultime, ma<strong>la</strong>ttie <strong>in</strong>fi<br />
ammatorie croniche <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali (MICI) o coliti,<br />
quali l<strong>in</strong>focitica e col<strong>la</strong>genosica. La domanda<br />
che ci si pone qu<strong>in</strong>di è: come si può discrim<strong>in</strong>are<br />
tra diverse condizioni patologiche <strong>in</strong> cui<br />
Tabel<strong>la</strong> I. Comparazione dei due sistemi c<strong>la</strong>ssifi cativi.<br />
Tipo 1<br />
Tipo 2<br />
Tipo 3a<br />
Tipo 3b<br />
Tipo 3c<br />
CLASSIFICAZIONE<br />
DI MARSH-OBERHUBER<br />
CLASSIFICAZIONE<br />
DI CORAZZA-VILLANACCI<br />
Grado A<br />
Grado B1<br />
Grado B2<br />
28
LA DIAGNOSI. LA BIOPSIA DUODENALE: È ANCORA IL “GOLD STANDARD” PER LA DIAGNOSI DI CELIACHIA<br />
il dato morfologico è sostanzialmente sovrapponibile<br />
Fondamentale, a questo punto, è<br />
una corretta valutazione cl<strong>in</strong>ica al<strong>la</strong> luce dei<br />
dati istologici e di <strong>la</strong>boratorio. Non dimenti-<br />
Grado A<br />
Grado B1<br />
Grado B2<br />
Figura 3. Schema istologico riassuntivo.<br />
29
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
Tabel<strong>la</strong> II. Causes of proximal small <strong>in</strong>test<strong>in</strong>al<br />
<strong>in</strong>traepithelial lymphocytosis with normal villus<br />
architecture * .<br />
❚ Gluten sensitivity **<br />
❚ Nongluten food hypersensitivity (eg, cereals,<br />
cow’s milk, soy products, fi sh, rice and<br />
chicken)<br />
❚ Infections (eg, viral enteritis, Giardia, Cryptosporidia,<br />
Helicobacter pylori) **<br />
❚ Bacterial overgrowth<br />
❚ Drugs (eg, NSAIDS) **<br />
❚ Immune dysrtregu<strong>la</strong>tion (eg, Hashimoto thyroiditis,<br />
rheumatoid arthritis, SLE, autoimmune<br />
enteropathy) **<br />
❚ Immune defi ciency (eg, IgA defi ciency, CVID)<br />
❚ Infl ammatory bowel disease<br />
❚ Lymphocytic and col<strong>la</strong>genous colitis<br />
*<br />
NSAIDs <strong>in</strong>dicates nonsteroidal anti-<strong>in</strong>fl ammatory<br />
drugs; SLE, systemic lupus erythematosus; IgA, immunoglobul<strong>in</strong><br />
A; and CVID, common variable immunodefi<br />
ciency. ** Most common associations.<br />
refrattaria <strong>in</strong> cui il patologo può segna<strong>la</strong>rne <strong>la</strong><br />
possibilità quando osserva che rispetto al<strong>la</strong><br />
condizione normale <strong>in</strong> cui il l<strong>in</strong>fociti T risultano<br />
CD3 e CD8 positivi <strong>in</strong> questa condizione risulta<br />
negativa l’espressione del CD8 nei l<strong>in</strong>fociti<br />
<strong>in</strong>traepiteliali.<br />
Digiuno ileite ulcerativa<br />
È una complicanza rara e seria del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia<br />
<strong>celiaca</strong> che si caratterizza per <strong>la</strong> presenza<br />
di ulcere multiple del piccolo <strong>in</strong>test<strong>in</strong>o, che<br />
portano a peggioramento dei s<strong>in</strong>tomi di ma<strong>la</strong>ssorbimento,<br />
dolore addom<strong>in</strong>ale, ostruzione,<br />
emorragia e perforazione con possibile<br />
peritonite.<br />
L<strong>in</strong>foma<br />
Il l<strong>in</strong>foma enteropatico si caratterizza per <strong>la</strong><br />
presenza di una neop<strong>la</strong>sia costituita da grandi<br />
cellule l<strong>in</strong>foidi, che formano <strong>in</strong>fi ltrati nel<strong>la</strong> sottomucosa<br />
e nel<strong>la</strong> musco<strong>la</strong>re propria, e che esprimono<br />
il seguente fenotipo: CD3+ CD4- CD8-<br />
chiamo che una diagnosi di celiachia è un<br />
“marker” che rimane per tutta <strong>la</strong> vita con ovvie<br />
ricadute terapeutiche e comportamentali.<br />
Complicanze obiettivabili<br />
istologicamente<br />
Sprue col<strong>la</strong>gena-celiachia<br />
refrattaria<br />
La sprue col<strong>la</strong>gena è diagnosticata istologicamente<br />
e si caratterizza per <strong>la</strong> presenza di<br />
una spessa banda di col<strong>la</strong>gene sottoepiteliale,<br />
meglio evidenziata con <strong>la</strong> colorazione tricromica.<br />
Si manifesta cl<strong>in</strong>icamente con una non-responsività<br />
al<strong>la</strong> dieta aglut<strong>in</strong>ata <strong>in</strong> un paziente<br />
<strong>in</strong>izialmente responder. La prognosi è frequentemente<br />
severa e può portare all’<strong>in</strong>sorgenza<br />
di una digiunoileite ulcerativa o di un l<strong>in</strong>foma.<br />
Sullo stesso piano sono le forme di celiachia<br />
La diagnosi differenziale<br />
La diagnosi differenziale va posta con le seguenti<br />
entità:<br />
❚ parassitarie (Giardia <strong>la</strong>mblia, Criptosporidium,<br />
Microsporidium);<br />
❚ <strong>in</strong>fettive (ma<strong>la</strong>ttia di Whipple);<br />
❚ virali (citomegalovirus, Herpes virus);<br />
❚ idiopatiche (morbo di Crohn);<br />
❚ neop<strong>la</strong>stiche.<br />
Tre condizioni meritano partico<strong>la</strong>re menzione:<br />
1. forme di così detta “enterite autoimmune”<br />
possibile <strong>in</strong> bamb<strong>in</strong>i con defi cit immunologici<br />
(immunodefi cienza comune variabile,<br />
agammaglobul<strong>in</strong>emia X corre<strong>la</strong>ta) <strong>in</strong> cui <strong>la</strong><br />
biopsia <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale può essere totalmente<br />
sovrapponibile al quadro del<strong>la</strong> celiachia;<br />
2. danno da farmaci, esistono sempre più<br />
numerose evidenze <strong>in</strong> letteratura che l’impiego<br />
soprattutto di farmaci anti<strong>in</strong>fi amma-<br />
30
LA DIAGNOSI. LA BIOPSIA DUODENALE: È ANCORA IL “GOLD STANDARD” PER LA DIAGNOSI DI CELIACHIA<br />
3.<br />
tori non-steroidei (NSAID) sia <strong>in</strong> grado di<br />
provocare alterazioni morfologiche <strong>in</strong> tutto<br />
e per tutto sovrapponibili a quelle del<strong>la</strong> celiachia;<br />
<strong>la</strong> possibilità che <strong>la</strong> concomitante <strong>in</strong>fezione<br />
da Helicobacter pylori nello stomaco<br />
possa determ<strong>in</strong>are un quadro morfologico<br />
sovrapponibile a quello delle lesioni <strong>in</strong>iziali<br />
del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> 8 .<br />
Al term<strong>in</strong>e di questa carrel<strong>la</strong>ta sugli aspetti anatomo<br />
patologici del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> e del<br />
rapporto con il cl<strong>in</strong>ico appare evidente quanto<br />
si possa ricevere <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i diagnostici dal patologo<br />
e naturalmente dare una risposta al<strong>la</strong><br />
domanda <strong>in</strong>iziale nel titolo ossia SÌ <strong>la</strong> biopsia<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale ha ancora un ruolo fondamentale<br />
nel<strong>la</strong> diagnostica del<strong>la</strong> MC nell’ambito di una<br />
stretto rapporto tra differenti specialisti ossia di<br />
un multidiscipl<strong>in</strong>ary team coord<strong>in</strong>ato dal cl<strong>in</strong>ico.<br />
Bibliografia<br />
1<br />
Antonioli DA. Celiac disease: a progress report.<br />
Mod Pathol 2003;16:342-6.<br />
2<br />
Hayat M, Cairns A, Dixon MF, O’Mahony S.<br />
Quantitation of <strong>in</strong>traepithelial lymphocytes <strong>in</strong> hu-<br />
man duodenum: what is normal J Cl<strong>in</strong> Pathol<br />
2002;55:393-4.<br />
3<br />
Marsh MN. Gra<strong>in</strong>s of truth: evolutionary<br />
changes <strong>in</strong> small <strong>in</strong>test<strong>in</strong>al mucosa <strong>in</strong> response<br />
to environmental antigen challenge. Gut<br />
1990;31:111-4.<br />
4<br />
Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The<br />
histopathology of coeliac disease: time for a<br />
standardized report scheme for pathologists. Eur<br />
J Gastroenterol Hepatol 1999;11:1185-94.<br />
5<br />
Corazza GR, Vil<strong>la</strong>nacci V. Coeliac Disease.Some<br />
considerations on the histological c<strong>la</strong>ssifi cation.<br />
Journal of Cl<strong>in</strong>ical Pathol 2005;58:573-4.<br />
6<br />
Corazza GR, Vil<strong>la</strong>nacci V, Zambelli C, Milione<br />
M, Lu<strong>in</strong>etti O, V<strong>in</strong>digni C, et al. Comparison of<br />
the <strong>in</strong>terobserver reproducibility with different histologic<br />
criteria used <strong>in</strong> celiac disease. Cl<strong>in</strong> Gastroenterol<br />
Hepatol 2007;5:838-43.<br />
7<br />
Brown I, M<strong>in</strong>o-Kenudson M, Deshpande V,<br />
Lauwers GY. Intraepithelial lymphocytosis<br />
<strong>in</strong> architecturally preserved proximal small<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>al mucosa. Arch Pathol Lab Med<br />
2006;130:1020-5.<br />
8<br />
Dickson BC, Streutker CJ, Chetty R. Coeliac disease:<br />
an update for pathologists. J Cl<strong>in</strong> Pathol<br />
2006;10:1008-16.<br />
KEY MESSAGES<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
La diagnosi di ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> deve essere considerato il frutto del <strong>la</strong>voro di un multidiscipl<strong>in</strong>ary<br />
team.<br />
L’elemento coord<strong>in</strong>atore del multidiscipl<strong>in</strong>ary team è il gastroenterologo, l’unico che al<strong>la</strong> fi ne, sul<strong>la</strong><br />
base dei risultati emessi dai differenti specialisti, pone <strong>la</strong> diagnosi di ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>.<br />
L’istologia rimane un supporto fondamentale del<strong>la</strong> diagnosi ma non è da considerarsi il “gold standard”<br />
rappresentato da un cl<strong>in</strong>ico degno di questo nome.<br />
L’istologia permette l’<strong>in</strong>dividuazione di lesioni <strong>in</strong>iziali come pure di complicanze non obiettivabili<br />
cl<strong>in</strong>icamente, come pure di escludere o confermare altre condizioni patologiche.<br />
31
LA STRATEGIA DI “CASE FINDING”<br />
IN MEDICINA GENERALE<br />
DOVE CERCARE LA CELIACHIA<br />
Alberto Bozzani<br />
SIMG Area Gastroenterologica Nazionale, ASL Monza e Brianza<br />
Introduzione<br />
La celiachia o morbo celiaco o sprue (MC)<br />
ha una prevalenza attesa di oltre lo 0,6% <strong>in</strong><br />
Italia – fi no a 7 casi tra gli assistiti di ciascun<br />
medico di medic<strong>in</strong>a <strong>generale</strong> (MMG) – e una<br />
prevalenza rilevata di recente nel<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione<br />
assistita di <strong>in</strong> un campione signifi cativo<br />
di MMG <strong>in</strong> Italia (Health Search) dello<br />
0,32%. Eppure rientra ancora oggi nell’elenco<br />
del M<strong>in</strong>istero del<strong>la</strong> Salute tra le “patologie<br />
rare” con decreto 279 del 18 maggio 2001<br />
(codice di esenzione RI0060) al<strong>la</strong> pari ad<br />
esempio con l’aca<strong>la</strong>sia e <strong>la</strong> co<strong>la</strong>ngite sclerosante,<br />
mentre ad esempio <strong>la</strong> colite ulcerosa,<br />
con una prevalenza <strong>in</strong>feriore allo 0,1%<br />
(1 caso circa per ogni MMG), ha <strong>la</strong> dignità<br />
di patologia riconosciuta con un codice di<br />
esenzione specifi co.<br />
Il messaggio sublim<strong>in</strong>ale, che arrivava qu<strong>in</strong>di<br />
al MMG fi no a pochissimi anni fa nel nostro<br />
Paese, era che <strong>la</strong> celiachia è una patologia<br />
rara che va ricercata solo tra i pazienti che si<br />
<strong>la</strong>mentano per i s<strong>in</strong>tomi tipici di deperimento<br />
organico e ma<strong>la</strong>ssorbimento non diagnosticato<br />
<strong>in</strong> altro modo. Se non fosse stato per il<br />
notevole impegno educativo verso i colleghi<br />
delle società scientifi che specialistiche e del<strong>la</strong><br />
medic<strong>in</strong>a <strong>generale</strong>, delle associazioni come<br />
<strong>la</strong> AIC, oltre che del<strong>la</strong> pubblicistica medica,<br />
non avremmo assistito negli ultimi 3 o 4 anni<br />
al<strong>la</strong> emersione di tanti casi diagnosticati (fi no<br />
al raddoppio del<strong>la</strong> prevalenza <strong>in</strong> alcune casistiche)<br />
per una patologia di cui si suggeriva<br />
che ci fossero 7 casi da diagnosticare per ciascuno<br />
già noto.<br />
Tuttavia anche <strong>in</strong> un recente sondaggio il 78%<br />
dei pazienti celiaci pensano che il proprio medico<br />
di famiglia non abbia ancora le necessarie<br />
conoscenze sul<strong>la</strong> patologia, a com<strong>in</strong>ciare dal<strong>la</strong><br />
familiarità con le varie forme atipiche, <strong>la</strong>tenti e<br />
silenti fi no al<strong>la</strong> gestione del<strong>la</strong> dieta e si rivolgono<br />
ad altri professionisti per il counsell<strong>in</strong>g.<br />
Riconoscere <strong>la</strong> celiachia<br />
al primo livello di cura<br />
È stato il <strong>la</strong>voro del gruppo friu<strong>la</strong>no di Berti e<br />
Del<strong>la</strong> Vedova pochi anni fa a richiamare l’attenzione<br />
sul<strong>la</strong> celiachia <strong>in</strong> Italia 1 e ad <strong>in</strong>dicare<br />
<strong>la</strong> validità e il costo effi cacia di una strategia<br />
di case fi nd<strong>in</strong>g al primo livello di cure alternativa<br />
sia al tradizionale opportunismo legato al<br />
s<strong>in</strong>tomo non risolto, sia ad una costosa strategia<br />
di screen<strong>in</strong>g di popo<strong>la</strong>zione. La strategia<br />
si basava sul<strong>la</strong> ricerca degli anticorpi anti transglutam<strong>in</strong>asi<br />
IgA (h-tTG IgA) e ha consentito di<br />
<strong>in</strong>dividuare una prevalenza di celiachia del<br />
2,08% nel<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione studiata, selezionata<br />
per <strong>la</strong> presenza di una o più condizioni di<br />
aumentato rischio.<br />
32
LA STRATEGIA DI “CASE FINDING” IN MEDICINA GENERALE. DOVE CERCARE LA CELIACHIA<br />
In realtà i primi a muoversi <strong>in</strong> questa direzione<br />
erano stati gli <strong>in</strong>glesi di Banbury 2 al<strong>la</strong> fi ne<br />
degli anni 90 con ottimi risultati, usando come<br />
test di screen<strong>in</strong>g gli anticorpi anti-endomisio<br />
(EMA) e ottenendo il 3% di positività al<strong>la</strong> biopsia<br />
duodenale su 1000 pazienti testati a rischio<br />
elevato.<br />
Chi si è mosso <strong>in</strong>vece <strong>in</strong> Italia recentemente<br />
nel<strong>la</strong> direzione dello screen<strong>in</strong>g del<strong>la</strong> <strong>in</strong>tera<br />
popo<strong>la</strong>zione <strong>in</strong> una regione come <strong>la</strong> Liguria,<br />
considerata a bassa prevalenza 3 , è arrivato a<br />
diagnosticare <strong>la</strong> celiachia con l’utilizzo sia dei<br />
h-tTG IgA che degli EMA e successiva biopsia<br />
duodenale nell’1% del<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione studiata<br />
Quale test è più <strong>in</strong>dicato<br />
La valutazione dei vari test diagnostici è affrontata<br />
<strong>in</strong> altra parte di questa pubblicazione, ma<br />
di seguito, <strong>in</strong> maniera s<strong>in</strong>tetica, riassumiamo<br />
ciò che è <strong>in</strong>dispensabile sapere per eseguire<br />
uno screen<strong>in</strong>g o il “case fi nd<strong>in</strong>g”.<br />
Il primo test per <strong>la</strong> celiachia, gli anticorpi antigliad<strong>in</strong>a<br />
(AGA IgA metodica ELISA) risale agli<br />
anni ’80 ed ha una sensibilità e specifi cità <strong>in</strong>feriori<br />
a 90%. Oggi dovrebbe essere utilizzato<br />
solo per i bamb<strong>in</strong>i, mentre nell’adulto è superfl<br />
uo se non fuorviante <strong>in</strong> caso di positività e<br />
contemporanea negatività degli altri test.<br />
Al<strong>la</strong> fi ne degli anni ’90 sono stati <strong>in</strong>trodotti gli<br />
EMA IgA con una sensibilità del 95% e soprattutto<br />
una specifi cità vic<strong>in</strong>o al 100% e poco<br />
dopo gli anticorpi antitransglutam<strong>in</strong>asi (h-tTG<br />
IgA) oggi preferiti nello screen<strong>in</strong>g per una sensibilità<br />
leggermente superiore e una specifi cità<br />
quasi simile. È importante conoscere il livello<br />
di IgA del soggetto <strong>in</strong>dagato perché sotto una<br />
certa soglia (può essere frequente nel<strong>la</strong> celiachia<br />
il defi cit IgA) occorre cercare <strong>la</strong> componente<br />
IgG di tali anticorpi.<br />
Ultimamente si è defi nito un ruolo per <strong>la</strong> ricerca<br />
degli HLA DQ2/DQ8, che sono <strong>in</strong>dicati solo<br />
per escludere defi nitivamente <strong>la</strong> diagnosi nei<br />
soggetti negativi allo screen<strong>in</strong>g ma con un forte<br />
sospetto per s<strong>in</strong>tomi o familiarità.<br />
Opportunismo, screen<strong>in</strong>g<br />
o “case f<strong>in</strong>d<strong>in</strong>g”<br />
Il semplice opportunismo, vale a dire l’attesa di<br />
arrivare ad una eventuale diagnosi al<strong>la</strong> fi ne di<br />
un complesso iter diagnostico <strong>in</strong>nescato dal<strong>la</strong><br />
presentazione da parte del paziente di s<strong>in</strong>tomi<br />
apertamente suggestivi (deperimento organico,<br />
ma<strong>la</strong>ssorbimento manifesto, s<strong>in</strong>tomi gastro<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali),<br />
pur essendo utile, non determ<strong>in</strong>a un risultato<br />
evidente dal punto di vista epidemiologico per<br />
una patologia nel<strong>la</strong> quale oltre 2/3 dei casi<br />
sono atipici o comunque as<strong>in</strong>tomatici.<br />
Lo screen<strong>in</strong>g di tutta una popo<strong>la</strong>zione con un<br />
test sierologico (il più <strong>in</strong>dicato sarebbe l’h-tTG<br />
IgA) risulta piuttosto costoso, soprattutto nelle<br />
popo<strong>la</strong>zioni a bassa prevalenza come <strong>la</strong> nostra,<br />
anche se il dato del<strong>la</strong> prevalenza attesa dell’1% 3<br />
lo potrebbe rendere applicabile <strong>in</strong> aree dove si<br />
<strong>in</strong>tende fare un <strong>in</strong>vestimento fi nalizzato.<br />
La via che <strong>in</strong>vece si sta affermando è quel<strong>la</strong><br />
del “case fi nd<strong>in</strong>g” al primo livello di cura: <strong>la</strong><br />
medic<strong>in</strong>a <strong>generale</strong> ha il vantaggio di essere posizionata<br />
<strong>in</strong> modo assai favorevole per questa attività,<br />
potendo valutare longitud<strong>in</strong>almente tutta <strong>la</strong><br />
popo<strong>la</strong>zione assistita avendo già come proprio<br />
compito istituzionale una raccolta sistematica di<br />
dati cl<strong>in</strong>ici che possono rilevare <strong>la</strong> presenza di<br />
una o più delle condizioni associate a rischio<br />
più elevato per ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> (Tab. I).<br />
Oltre ai s<strong>in</strong>tomi tipici di ma<strong>la</strong>ssorbimento, diarrea<br />
cronica, colon irritabile, deperimento organico<br />
e astenia cronica lo screen<strong>in</strong>g sistematico delle<br />
condizioni associate più frequenti come l’anemia<br />
sideropenia o macrocitica, l’ipertransam<strong>in</strong>asemia<br />
non spiegata, l’osteopenia e l’osteoporosi,<br />
le connettiviti potrebbe anche essere suffi ciente,<br />
comunque è utile consultare <strong>la</strong> tabel<strong>la</strong> per memorizzare<br />
anche le forme più rare. Può essere<br />
<strong>in</strong>teressante conoscere che tra i pazienti con s<strong>in</strong>tomi<br />
di <strong>in</strong>test<strong>in</strong>o irritabile, soprattutto con diarrea,<br />
ma anche con stipsi, vi è secondo una recente<br />
metanalisi una <strong>in</strong>cidenza di MC 4 volte superiore<br />
al<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione normale, tra i dispeptici<br />
2 volte superiore, e <strong>in</strong> un recente studio 4 si<br />
33
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
Tabel<strong>la</strong> I. Le condizioni a rischio aumentato per celiachia nell’adulto.<br />
1) Familiarità per celiachia, pregressa diagnosi non confermata, familiarità per patologia<br />
autoimmune<br />
2) Deperimento organico (BMI < 18,5 per pazienti di età superiore ai 18 anni)<br />
3) Dermatite erpetiforme<br />
4) Colon irritabile (criteri di Roma III)<br />
5) Diarrea cronica/ma<strong>la</strong>ssorbimento<br />
6) Astenia cronica<br />
7) L<strong>in</strong>foma non-Hodgk<strong>in</strong> <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale<br />
8) Anemia cronica con emoglob<strong>in</strong>a < 11,5 per le donne; < 12,0 per i maschi<br />
9) Osteopenia osteoporosi<br />
10) Ipertransam<strong>in</strong>asemia non spiegata (ALT > 60); cirrosi biliare primitiva e co<strong>la</strong>ngite sclerosante<br />
11) Epilessia resistente al trattamento farmacologico o con calcifi cazioni <strong>in</strong>tracraniche. Atassia<br />
12) Psoriasi, vitilig<strong>in</strong>e<br />
13) Diabete tipo 1<br />
14) Ma<strong>la</strong>ttie autoimmuni: tiroidite di Hashimoto; morbo di Graves; morbo di Addison<br />
15) Connettiviti (una delle seguenti: s<strong>in</strong>drome di Sjogren, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide,<br />
polimiosite, sclerodermia)<br />
16) Ma<strong>la</strong>ttie cromosomiche (una delle seguenti: s<strong>in</strong>drome di Down; s<strong>in</strong>drome di Turner<br />
17) Afte ricorrenti, stomatite aftosa<br />
18) Infertilità e/o aborti multipli, menopausa precoce<br />
19) Artralgie ricorrenti o croniche (più di sei mesi)<br />
20) Defi cit di IgA<br />
21) Cardiomiopatia di<strong>la</strong>tativa<br />
afferma che, sorprendentemente, tra gli anziani<br />
<strong>la</strong> prevalenza è quasi 2,5 volte quel<strong>la</strong> attesa<br />
nel<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione <strong>generale</strong>.<br />
Una buona parte dei software attualmente <strong>in</strong><br />
uso per <strong>la</strong> gestione del<strong>la</strong> cartel<strong>la</strong> cl<strong>in</strong>ica <strong>in</strong> Medic<strong>in</strong>a<br />
Generale è <strong>in</strong> grado non solo di raccogliere<br />
ma anche di analizzare i dati riguardanti<br />
le condizioni cl<strong>in</strong>iche di rischio aumentato.<br />
Alcuni software (tra cui il più diffuso <strong>in</strong> Italia,<br />
Millew<strong>in</strong>) sono anche <strong>in</strong> grado di creare un algoritmo<br />
che possa supportare un audit cl<strong>in</strong>ico<br />
su questo tema tra MMG di un’area omogenea<br />
e di generare un avviso automatico (fl ash)<br />
all’<strong>in</strong>terno del<strong>la</strong> s<strong>in</strong>go<strong>la</strong> cartel<strong>la</strong> che segnali<br />
l’opportunità di richiedere l’h-tTG IgA a quel<br />
paziente. Si tratta di una tecnica chiamata<br />
“suspect case-fi nd<strong>in</strong>g” che prevede una identifi<br />
cazione retrospettiva dei casi a rischio nelle<br />
cartelle cl<strong>in</strong>iche che è già stata applicata con<br />
successo <strong>in</strong> Italia <strong>in</strong> gruppi spontanei di netaudit.<br />
Con questo tipo di approccio potremmo<br />
aspettarci di selezionare circa il 22% del<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione,<br />
prevalentemente femm<strong>in</strong>ile (Tab. II),<br />
una popo<strong>la</strong>zione sul<strong>la</strong> quale oggi <strong>la</strong> celiachia<br />
è ricercata con test sierologici <strong>in</strong> meno dell’8%<br />
dei casi (Tab. III).<br />
Un nuovo compito<br />
per il medico di medic<strong>in</strong>a<br />
<strong>generale</strong><br />
La celiachia è una patologia che è emblematica<br />
dei nuovi compiti del MMG che per <strong>la</strong><br />
sua posizione peculiare nel Sistema Sanitario<br />
34
LA STRATEGIA DI “CASE FINDING” IN MEDICINA GENERALE. DOVE CERCARE LA CELIACHIA<br />
Tabel<strong>la</strong> II. Prevalenza del<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione con almeno una diagnosi condizione di rischio aumentato<br />
per <strong>la</strong> celiachia al 31/12/2008: distribuzione per fasce d’età e sesso (dati Health Search).<br />
FASCE D’ETÀ<br />
F<br />
SESSO<br />
M<br />
TOTALE<br />
N % N % N %<br />
15-24 5793 16,18% 3425 8,74% 9218 12,29%<br />
25-34 11.382 21,36% 5058 9,64% 16.440 15,54%<br />
35-44 16.332 23,67% 6819 10,23% 23.151 17,07%<br />
45-54 19.170 30,59% 6702 11,09% 25.872 21,01%<br />
55-64 21.432 38,93% 6861 13,03% 28.293 26,27%<br />
65-74 21.451 43,82% 6769 15,91% 28.220 30,84%<br />
75-84 18.527 45,32% 5964 21,35% 24.491 35,59%<br />
85 > = 7665 39,80% 2269 24,71% 9934 34,93%<br />
Totale 121.752 31,63% 43867 12,49% 165.619 22,50%<br />
Tabel<strong>la</strong> III. Popo<strong>la</strong>zione con almeno una diagnosi a rischio aumentato per celiachia e almeno un accertamento<br />
Ab antigliad<strong>in</strong>a, Ab antiendomisio, Ab antitransglutam<strong>in</strong>asi al 31/12/2008: distribuzione<br />
per fasce d’età e sesso (dati Health Search).<br />
FASCE D’ETÀ<br />
F<br />
SESSO<br />
M<br />
TOTALE<br />
N % N % N %<br />
15-24 823 14,21% 442 12,91% 1265 13,72%<br />
25-34 1779 15,63% 533 10,54% 2312 14,06%<br />
35-44 2405 14,73% 614 9,00% 3019 13,04%<br />
45-54 2156 11,25% 480 7,16% 2636 10,19%<br />
55-64 1336 6,23% 305 4,45% 1641 5,80%<br />
65-74 949 4,42% 224 3,31% 1173 4,16%<br />
75-84 478 2,58% 102 1,71% 580 2,37%<br />
85 > = 81 1,06% 29 1,28% 110 1,11%<br />
Totale 10.007 8,22% 2729 6,22% 12.736 7,69%<br />
35
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
Nazionale viene chiamato a farsi carico del<strong>la</strong><br />
diagnosi precoce e del<strong>la</strong> co-gestione con lo<br />
specialista delle patologie (come questa) di<br />
rilevanza epidemiologica e sociale. Questo<br />
compito non si esaurisce <strong>in</strong> pochi mesi, ma nel<br />
corso di una <strong>in</strong>tera vita professionale, seguendo<br />
longitud<strong>in</strong>almente una fascia signifi cativa<br />
di assistiti si potrà mano a mano <strong>in</strong>dividuare le<br />
condizioni a rischio, siano esse cardiovasco<strong>la</strong>ri,<br />
genetiche, neop<strong>la</strong>stiche o <strong>in</strong>fettive tenendo<br />
conto dei vari dati <strong>in</strong> suo possesso, del<strong>la</strong><br />
prevalenza attesa e di quel<strong>la</strong> reale nel<strong>la</strong> sua<br />
popo<strong>la</strong>zione, attraverso una attività di attivo<br />
“case fi nd<strong>in</strong>g”.<br />
Ma questa capacità potrebbe ancora non essere<br />
suffi ciente, perché <strong>la</strong> vic<strong>in</strong>anza del MMG<br />
al paziente può essere molto utile anche al<br />
paziente già diagnosticato che verrà guidato<br />
con un counsell<strong>in</strong>g <strong>in</strong>formato <strong>in</strong> maniera coord<strong>in</strong>ata<br />
con il centro specialistico. Pensiamo<br />
ad esempio all’importanza che il paziente sia<br />
consapevole del corretto follow-up del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia,<br />
del<strong>la</strong> compliance al<strong>la</strong> dieta e ai controlli<br />
programmati, monitorati con il dosaggio dell’h-tTG<br />
IgA, e al<strong>la</strong> prevenzione delle complicanze,<br />
e perfi no del<strong>la</strong> appropriatezza del<strong>la</strong><br />
dieta: il fatto che sia senza glut<strong>in</strong>e non garantisce<br />
che sia <strong>in</strong>vece squilibrata, ipercalorica<br />
o iperlipidica, contribuendo all’aumento del<br />
rischio cardiovasco<strong>la</strong>re. Pensiamo anche al<br />
counsell<strong>in</strong>g dei pazienti s<strong>in</strong>tomatici ma risultati<br />
negativi o dubbi da ritestare perché possibili<br />
forme <strong>la</strong>tenti, a quelli con positività parziali o<br />
discutibili (ad esempio solo agli AGA o alle<br />
ricerca di IgG anti glut<strong>in</strong>e o frumento oggi disponibili<br />
sul mercato).<br />
Bibliografia<br />
1<br />
Berti I, Del<strong>la</strong> Vedova R, Paduano R, Devetta M,<br />
Caradonna M, Vil<strong>la</strong>nacci V, et al. Celiac disease<br />
<strong>in</strong> primary care: evaluation of a case-fi nd<strong>in</strong>g<br />
strategy. Dig Liver Dis 2006;38:461-7.<br />
2<br />
H<strong>in</strong> H, Bird G, Fisher P, Mahy N, Jewell D. Coeliac<br />
disease <strong>in</strong> primary care: case fi nd<strong>in</strong>g study.<br />
BMJ 1999;318:164-7.<br />
3<br />
Menardo G, Brizzo<strong>la</strong>ra R, Bonassi S, Marchetti<br />
A, Dante GL, Pistone C, et al. Popu<strong>la</strong>tion screen<strong>in</strong>g<br />
for celiac disease <strong>in</strong> a low prevalence area <strong>in</strong><br />
Italy. Scand J Gastroenterol 2006;41:1414-20.<br />
4<br />
Vilppu<strong>la</strong> A, Coll<strong>in</strong> P, Mäki M, Valve R, Luostar<strong>in</strong>en<br />
M, Krekelä I, et al., Undetected coeliac disease<br />
<strong>in</strong> the elderly: a biopsy-proven popu<strong>la</strong>tion-based<br />
study. Dig Liv Dis 2008;40:809-13.<br />
KEY MESSAGES<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
Il medico di medic<strong>in</strong>a <strong>generale</strong> che ha raccolto <strong>in</strong> maniera <strong>in</strong>formatizzata e strutturata i dati cl<strong>in</strong>ici dei<br />
suoi pazienti può con l’aiuto del software <strong>in</strong>dividuare <strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione a rischio aumentato di celiachia<br />
(atteso circa il 20%).<br />
A tale popo<strong>la</strong>zione di assistiti a rischio maggiore può prescrivere <strong>la</strong> ricerca degli anticorpi antitransglutam<strong>in</strong>asi<br />
IgA e il dosaggio delle IgA totali (atteso 2-4% di positivi).<br />
I positivi al test vanno <strong>in</strong>viati al centro di riferimento per gli approfondimenti diagnostici, ai negativi<br />
con defi cit di IgA va prescritta <strong>la</strong> ricerca di anticorpi antitransglutam<strong>in</strong>asi di tipo IgG.<br />
36
IL PROTOCOLLO PER LA DIAGNOSI<br />
COME INCREMENTARE<br />
E VERIFICARE LE DIAGNOSI<br />
Antonio Ca<strong>la</strong>brò<br />
Centro di Riferimento Regionale Celiachia dell’Adulto, Dipartimento di Specialità Medico-Chirurgiche,<br />
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Careggi, Firenze<br />
Da quanto esposto nei capitoli precedenti,<br />
appare evidente che <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>, nonostante<br />
l’impegno profuso negli ultimi anni<br />
dall’<strong>Associazione</strong> <strong>Italiana</strong> Celiachia (AIC), è<br />
purtroppo ancora marcatamente sotto-diagnosticata.<br />
Attraverso studi di screen<strong>in</strong>g condotti<br />
non soltanto <strong>in</strong> Italia ma anche <strong>in</strong> vari paesi<br />
occidentali, è stato <strong>in</strong>fatti stimato che per ogni<br />
caso di celiachia noto, ne esistono almeno<br />
altri 6 o 7 ancora non diagnosticati. Considerata<br />
l’elevata morbidità ed i costi diretti e<br />
<strong>in</strong>diretti generati dal mancato riconoscimento<br />
del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia, obiettivo prioritario è senza<br />
dubbio quello di <strong>in</strong>crementare il numero delle<br />
diagnosi, soprattutto delle diagnosi precoci,<br />
<strong>in</strong> grado di prevenire <strong>la</strong> maggior parte delle<br />
complicanze.<br />
Una questione che viene costantemente sollevata<br />
a questo proposito è se sia opportuno<br />
o meno attuare uno screen<strong>in</strong>g di massa del<strong>la</strong><br />
celiachia. Anche se <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia possiede molti<br />
dei requisiti richiesti dall’Organizzazione Mondiale<br />
del<strong>la</strong> Sanità perché possa essere attuato<br />
uno screen<strong>in</strong>g (elevata prevalenza nel<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione<br />
<strong>generale</strong>, disponibilità di un test diagnostico<br />
accurato e poco costoso, esistenza di<br />
una terapia effi cace …), è op<strong>in</strong>ione unanime<br />
che questo non sia fattibile, se non altro per il<br />
fatto che <strong>la</strong> celiachia può <strong>in</strong>sorgere anche da<br />
adulti: un soggetto risultato negativo ad uno<br />
screen<strong>in</strong>g <strong>in</strong>iziale, potrebbe divenire celiaco<br />
successivamente, vanifi cando qu<strong>in</strong>di l’utilità<br />
del<strong>la</strong> prima <strong>in</strong>dag<strong>in</strong>e. Più razionale appare <strong>in</strong>vece<br />
una strategia di “case fi nd<strong>in</strong>g”, improntata<br />
al<strong>la</strong> ricerca attiva del<strong>la</strong> celiachia nei soggetti<br />
a rischio (parenti di primo grado, diabetici di<br />
tipo 1, pazienti con anemia ferropriva …). Un<br />
argomento sollevato dai più dubbiosi è l’utilità<br />
del<strong>la</strong> diagnosi <strong>in</strong> celiaci silenti o addirittura affetti<br />
da celiachia potenziale: l’utilità del<strong>la</strong> dieta,<br />
tuttavia, è stata dimostrata anche <strong>in</strong> questo<br />
caso, se non altro nel migliorare il frequente<br />
quadro di osteopenia/osteoporosi.<br />
Non meno importante dell’<strong>in</strong>cremento delle<br />
diagnosi appare evitare le diagnosi sbagliate,<br />
purtroppo sempre più frequenti: queste, oltre a<br />
tradursi <strong>in</strong> un signifi cativo <strong>in</strong>cremento del<strong>la</strong> spesa<br />
sanitaria, “condannano” il paziente ad un<br />
trattamento dietetico <strong>in</strong>giustifi cato, spesso <strong>in</strong>effi<br />
cace o addirittura dannoso (rischio di squilibri<br />
nutrizionali). Purtroppo, anche se <strong>la</strong> possibilità<br />
di certifi cazione del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> è ristretta<br />
ai presidi diagnostici ed ai centri di riferimento<br />
regionali riconosciuti dal m<strong>in</strong>istero, non<br />
sono previsti strumenti per il controllo sistematico<br />
delle diagnosi.<br />
Cosa è necessario allora fare per <strong>in</strong>crementare<br />
le diagnosi e limitare il rischio di errori A<br />
nostro avviso occorre <strong>in</strong>nanzitutto che il medico<br />
di medic<strong>in</strong>a <strong>generale</strong> divenga consapevole<br />
dell’elevata frequenza del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia. Una<br />
volta acquisite le conoscenze di base re<strong>la</strong>tive<br />
37
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
alle molteplici modalità di presentazione cl<strong>in</strong>ica<br />
del<strong>la</strong> celiachia, <strong>in</strong> presenza di un fondato<br />
sospetto è suffi ciente, a nostro avviso, seguire<br />
le l<strong>in</strong>ee guida suggerite dal Comitato Scientifi<br />
co Nazionale AIC: si tratta di un protocollo<br />
estremamente semplice, basato su pochi test<br />
essenziali, applicabile su tutto il territorio nazionale<br />
ma al tempo stesso <strong>in</strong> grado di identifi<br />
care il maggior numero di pazienti celiaci<br />
e di ridurre signifi cativamente le diagnosi errate.<br />
In s<strong>in</strong>tesi, esso prevede tre diversi percorsi<br />
diagnostici a seconda che ci si ritrovi di<br />
fronte ad un forte sospetto cl<strong>in</strong>ico di celiachia<br />
(ma<strong>la</strong>ssorbimento franco con diarrea e calo<br />
ponderale), a pazienti con bassa probabilità<br />
di ma<strong>la</strong>ttia (casi mono-paucis<strong>in</strong>tomatici) o a<br />
parenti di I grado di celiaci: per i dettagli<br />
re<strong>la</strong>tivi ai tre diversi percorsi si rimanda al<br />
documento pubblicato sul<strong>la</strong> G.U. 7 Febbraio<br />
2008, n. 32.<br />
In <strong>generale</strong>, per quanto riguarda <strong>la</strong> diagnosi,<br />
i saggi di I livello da utilizzare sono i marker<br />
anticorpali e <strong>la</strong> biopsia <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale (Tab. I). La<br />
diagnosi di celiachia dovrebbe sempre passare<br />
attraverso queste due <strong>in</strong>dag<strong>in</strong>i perché, se è<br />
vero che <strong>la</strong> biopsia <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale rimane il “gold<br />
standard”, <strong>la</strong> sierologia è altrettanto importante<br />
sia <strong>in</strong> funzione del<strong>la</strong> conferma diagnostica<br />
che del successivo follow-up.<br />
Il test anticorpale suggerito è rappresentato dal<br />
dosaggio degli anticorpi anti-transglutam<strong>in</strong>asi<br />
Tabel<strong>la</strong> I. Saggi di I livello per <strong>la</strong> diagnosi di<br />
celiachia.<br />
ANTICORPI *<br />
A. anti tTG umana di c<strong>la</strong>sse IgA<br />
(IgG nei defi cit di IgA)<br />
BIOPSIA DUODENALE<br />
C<strong>la</strong>ssifi cazione di Marsh modifi cata da Oberhuber,<br />
da <strong>in</strong>quadrare nel contesto cl<strong>in</strong>ico, anticorpale e<br />
genetico<br />
*<br />
EmA come test di conferma da eseguirsi <strong>in</strong> Centri di<br />
riferimento nei casi dubbi; AGA da ricercarsi solo nei<br />
bamb<strong>in</strong>i con età m<strong>in</strong>ore di 2 anni.<br />
tissutale (tTG) di c<strong>la</strong>sse IgA. Poiché il 2-4% circa<br />
dei soggetti con defi cit selettivo di IgA (IgA<br />
sieriche < 5 mg/dl) sono affetti da celiachia,<br />
si raccomanda <strong>in</strong> questi casi il dosaggio degli<br />
anti-tTG di c<strong>la</strong>sse IgG. Quest’ultimo è consigliato<br />
anche nel caso <strong>in</strong> cui il valore degli anti-tTG<br />
di c<strong>la</strong>sse IgA sia molto vic<strong>in</strong>o allo 0: valori di<br />
anti-tTG IgA <strong>in</strong>feriori a 1 è <strong>in</strong>fatti molto probabile<br />
che rifl ettano un defi cit selettivo di IgA non<br />
altrimenti noto. La scelta degli anticorpi antitTG<br />
quale test di screen<strong>in</strong>g, <strong>in</strong> alternativa al<strong>la</strong><br />
determ<strong>in</strong>azione degli anticorpi antiendomisio<br />
(EmA) mediante immunofl uorescenza, è legata<br />
al fatto che <strong>la</strong> lettura al microscopio di questi<br />
ultimi è soggetta ad una non trascurabile variabilità<br />
<strong>in</strong>ter-obsevers, con evidenti problemi di<br />
attendibilità e riproducibilità. Poiché il dosaggio<br />
degli anticorpi anti-tTG può fornire risultati<br />
falsamente positivi <strong>in</strong> pazienti con giardiasi,<br />
ma<strong>la</strong>ttie <strong>in</strong>fi ammatorie croniche <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali e<br />
autoimmuni (specifi cità lievemente <strong>in</strong>feriore a<br />
quel<strong>la</strong> degli EmA), nei casi dubbi è comunque<br />
consigliabile <strong>la</strong> determ<strong>in</strong>azione degli EmA<br />
come test di conferma.<br />
Infi ne, il protocollo non prevede l’utilizzo degli<br />
anticorpi anti-gliad<strong>in</strong>a (AGA), <strong>in</strong> considerazione<br />
del<strong>la</strong> loro scarsa sensibilità e specifi cità. Il<br />
loro dosaggio è tuttavia ancora consigliabile,<br />
<strong>in</strong> aggiunta al<strong>la</strong> ricerca degli anti-tTG, nei bamb<strong>in</strong>i<br />
di età <strong>in</strong>feriore ai due anni, dal momento<br />
che <strong>la</strong> risposta anticorpale verso <strong>la</strong> gliad<strong>in</strong>a è<br />
cronologicamente <strong>la</strong> prima a comparire dopo<br />
l’<strong>in</strong>troduzione del glut<strong>in</strong>e.<br />
In caso di positività dei marker sierologici, è<br />
poi necessario eseguire una esofagogastroduodenoscopia<br />
con biopsie multiple nel<strong>la</strong> II-<br />
III porzione duodenale. Le lesioni istologiche<br />
vengono abitualmente graduate utilizzando <strong>la</strong><br />
c<strong>la</strong>ssifi cazione di Marsh modifi cata da Oberhuber.<br />
Occorre notare, a questo proposito<br />
che <strong>la</strong> maggior parte delle diagnosi sbagliate<br />
sono legate al rilievo di un aumento dei l<strong>in</strong>fociti<br />
<strong>in</strong>traepiteliali (grado 1 di Marsh). Questo<br />
elemento è stato per un certo periodo ritenuto<br />
patognomonico del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>; attualmente<br />
è però noto che un aumento dei l<strong>in</strong>fociti<br />
38
IL PROTOCOLLO PER LA DIAGNOSI. COME INCREMENTARE E VERIFICARE LE DIAGNOSI<br />
<strong>in</strong>traepiteliali (> 25/100 enterociti) può essere<br />
presente <strong>in</strong> numerose altre patologie, quali<br />
allergia alimentare, giardiasi, s. da sovraccrescita<br />
batterica <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale, immunodefi cienza<br />
comune variabile, <strong>in</strong>fezione da Helicobacter<br />
pylori e perfi no nel<strong>la</strong> mucosa <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale di<br />
soggetti autistici. Un aumento iso<strong>la</strong>to di questo<br />
tipo di cellule, deve pertanto essere valutato<br />
nel contesto più <strong>generale</strong> del quadro cl<strong>in</strong>ico e<br />
genetico del soggetto esam<strong>in</strong>ato.<br />
Infi ne, appare superfl uo ricordare, essendo<br />
stato anche questo tema trattato <strong>in</strong> precedenza,<br />
che l’<strong>in</strong>dag<strong>in</strong>e genetica HLA rappresenta<br />
un test di secondo livello, da eseguirsi soltanto<br />
<strong>in</strong> casi dubbi e volto soprattutto ad escludere<br />
(nei pazienti DQ2 e DQ8 negativi) più che a<br />
confermare una diagnosi di celiachia.<br />
Bibliografia di riferimento<br />
Auricchio S, Ca<strong>la</strong>brò A, Cardi E, Castel<strong>la</strong>zzi<br />
AM, De V<strong>in</strong>cenzi M, Fagioli P, et al. Documento<br />
di <strong>in</strong>quadramento per <strong>la</strong> diagnosi ed il monitoraggio<br />
del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> e re<strong>la</strong>tive complicanze.<br />
Gazz. Uff. 7 febbraio 2008, n. 32, pp. 3-9.<br />
Hill PG, Forsyth JM, Semeraro D, Holmes GK. IgA<br />
antibodies to human tissue transglutam<strong>in</strong>ase: audit<br />
of rout<strong>in</strong>e practice confi rms high diagnostic accuracy.<br />
Scand J Gastroenterol 2004;39:1078-82.<br />
Cataldo F, Mar<strong>in</strong>o V, Bottaro G, Greco P, Ventura<br />
A. Celiac disease and selective immunoglobul<strong>in</strong> A<br />
defi ciency. J Pediatr 1997;131:306-8.<br />
Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology<br />
of coeliac disease: time for a standardized<br />
report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol<br />
Hepatol 1999;11:1185-94.<br />
KEY MESSAGES<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
La celiachia è ancora oggi marcatamente sotto-diagnosticata.<br />
Il numero di diagnosi errate è purtroppo ancora elevato.<br />
Al fi ne di <strong>in</strong>crementare il numero di diagnosi è necessario che il medico di base impari a conoscere<br />
le molteplici modalità di presentazione cl<strong>in</strong>ica del<strong>la</strong> celiachia.<br />
Dal punto di vista sierologico è suffi ciente il dosaggio degli anticorpi anti-tTG di c<strong>la</strong>sse IgA (IgG <strong>in</strong><br />
caso di defi cit selettivo di IgA); il dosaggio degli EmA è comunque consigliato nei casi dubbi, considerata<br />
<strong>la</strong> loro maggiore specifi cità.<br />
La biopsia <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale rimane il “gold standard” del<strong>la</strong> celiachia.<br />
L’analisi genetica HLA, ai fi ni del<strong>la</strong> diagnosi rappresenta un esame di II livello, volto più ad escludere<br />
(nei soggetti DQ2 e DQ8 negativi) più che a confermare <strong>la</strong> diagnosi di celiachia.<br />
39
IL PROTOCOLLO PER IL FOLLOW-UP<br />
TIMING E MODALITÀ DEI CONTROLLI<br />
Umberto Volta<br />
Dipartimento di Medic<strong>in</strong>a Cl<strong>in</strong>ica, Azienda Ospedaliera-Universitaria di Bologna, Presidente dei Consulenti<br />
Scientifi ci Nazionali dell’<strong>Associazione</strong> <strong>Italiana</strong> Celiachia (AIC)<br />
F<strong>in</strong>o a pochi anni fa non esistevano regole precise<br />
per il monitoraggio del<strong>la</strong> celiachia. Alcuni<br />
centri (soprattutto quelli pediatrici) eseguivano<br />
controlli molto ravvic<strong>in</strong>ati (anche ogni 3 mesi)<br />
che talvolta creavano disagio e problemi psicologici<br />
ai pazienti ed alle loro famiglie, altri<br />
(soprattutto gli ambu<strong>la</strong>tori per <strong>la</strong> celiachia<br />
dell’adulto) non effettuavano alcun follow-up.<br />
L’<strong>in</strong>dicazione ad eseguire periodici controlli<br />
nei pazienti celiaci viene dal<strong>la</strong> letteratura che<br />
sottol<strong>in</strong>ea <strong>la</strong> possibilità di <strong>in</strong>sorgenza di patologie<br />
associate e di complicanze neop<strong>la</strong>stiche<br />
e non, soprattutto nei soggetti che non rispettano<br />
correttamente <strong>la</strong> dieta o sono stati diagnosticati<br />
<strong>in</strong> età avanzata 1 . Il protocollo del<br />
follow-up del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>, pubblicato sul<br />
supplemento del<strong>la</strong> G.U. dello Stato italiano <strong>in</strong><br />
data 7 febbraio 2008, ha fatto chiarezza sul<strong>la</strong><br />
necessità di predisporre controlli periodici<br />
per seguire il celiaco dopo <strong>la</strong> diagnosi.<br />
Scopi pr<strong>in</strong>cipali del follow-up sono:<br />
a. <strong>la</strong> verifi ca di una stretta aderenza al<strong>la</strong> dieta<br />
aglut<strong>in</strong>ata, che tenga conto anche delle <strong>in</strong>troduzioni<br />
<strong>in</strong>volontarie di glut<strong>in</strong>e per scarsa<br />
od errata <strong>in</strong>formazione del paziente sulle<br />
misure dietetiche;<br />
b. l’identifi cazione di patologie autoimmuni<br />
associate, <strong>in</strong> modo partico<strong>la</strong>re <strong>la</strong> tiroidite<br />
autoimmune di Hashimoto sia <strong>in</strong> forma cl<strong>in</strong>ica<br />
che subcl<strong>in</strong>ica (con positività iso<strong>la</strong>ta per<br />
anticorpi antitiroidei, presenti fi no al 25%<br />
dei celiaci) 2 ;<br />
c. lo sviluppo di alterazioni metaboliche (dislipidemia,<br />
iperglicemia, steatoepatite non<br />
alcoolica), <strong>in</strong> partico<strong>la</strong>re nei soggetti che<br />
aumentano signifi cativamente di peso con<br />
<strong>la</strong> dieta senza glut<strong>in</strong>e sia <strong>in</strong> re<strong>la</strong>zione al<br />
miglioramento del<strong>la</strong> funzione assorbente <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale<br />
che al ricco contenuto lipidico dei<br />
prodotti dietoterapeutici 3 ;<br />
d. <strong>la</strong> diagnosi precoce dell’<strong>in</strong>sorgenza di complicanze<br />
(ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> refrattaria, digiunoileite<br />
ulcerativa, sprue col<strong>la</strong>genosica,<br />
l<strong>in</strong>foma <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale, adenocarc<strong>in</strong>oma dell’<strong>in</strong>test<strong>in</strong>o<br />
tenue), <strong>in</strong> partico<strong>la</strong>re negli adulti<br />
diagnosticati dopo i 50 anni con ricaduta<br />
positiva sulle prospettive prognostiche grazie<br />
ad una tempestiva terapia medica o a<br />
un rapido trattamento chirurgico 1 .<br />
Per quanto riguarda il tim<strong>in</strong>g del monitoraggio<br />
si suggerisce di eseguire un primo controllo a<br />
6 mesi dal<strong>la</strong> diagnosi e successivamente ogni<br />
1-2 anni presso un centro di riferimento per <strong>la</strong><br />
ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>. In tale occasione tutti i celiaci<br />
dovranno sottoporsi a visita medica con un’accurata<br />
<strong>in</strong>tervista dietetica ed ad esami bioumorali<br />
per verifi care il normale assorbimento<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale (emocromo, assetto marziale con<br />
o senza fo<strong>la</strong>temia). Per il monitoraggio del<strong>la</strong><br />
compliance al<strong>la</strong> dieta aglut<strong>in</strong>ata si consiglia <strong>la</strong><br />
determ<strong>in</strong>azione degli anticorpi anti transglutam<strong>in</strong>asi<br />
tissutale (anti-tTG) di c<strong>la</strong>sse IgA (di c<strong>la</strong>s-<br />
40
IL PROTOCOLLO PER IL FOLLOW-UP: TIMING E MODALITÀ DEI CONTROLLI<br />
se IgG nei soggetti con defi cit selettivo di IgA).<br />
Un altro marcatore anticorpale promettente per<br />
control<strong>la</strong>re l’aderenza al<strong>la</strong> dieta sembra essere<br />
l’anticorpo diretto verso i peptidi deamidati di<br />
gliad<strong>in</strong>a (DGP-AGA) di c<strong>la</strong>sse IgG, utile a tal<br />
scopo sia nei soggetti con IgA sieriche normali<br />
che con defi cit di IgA. Per verifi care lo sviluppo<br />
di distiroidismo va eseguita <strong>la</strong> determ<strong>in</strong>azione<br />
del TSH e degli anticorpi anti tiroidei (anti-perossidasi<br />
ed anti-tireoglobul<strong>in</strong>a).<br />
Nei soggetti che al<strong>la</strong> visita medica presentano<br />
un marcato aumento ponderale è <strong>in</strong>dicata <strong>la</strong><br />
determ<strong>in</strong>azione di esami bioumorali nell’ambito<br />
metabolico (colesterolo, HDL, trigliceridi,<br />
glicemia). Si suggerisce di eseguire anche <strong>la</strong><br />
determ<strong>in</strong>azione delle transam<strong>in</strong>asi <strong>in</strong> quanto il<br />
celiaco a dieta aglut<strong>in</strong>ata può sviluppare una<br />
steatoepatite non alcoolica. Le cause di tali<br />
alterazioni vanno soprattutto ricercate, come<br />
già detto, nel<strong>la</strong> migliorata funzione assorbente<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale dopo dieta e nel<strong>la</strong> stessa dieta<br />
aglut<strong>in</strong>ata, sbi<strong>la</strong>nciata <strong>in</strong> senso iperlipidico.<br />
Partico<strong>la</strong>rmente utili per prevenire e correggere<br />
queste alterazioni metaboliche si sono rive<strong>la</strong>ti<br />
i corsi di educazione alimentare, predisposti<br />
<strong>in</strong> alcuni centri di riferimento <strong>in</strong> col<strong>la</strong>borazione<br />
con i servizi di dietetica cl<strong>in</strong>ica.<br />
Inoltre, nei casi <strong>in</strong> cui è già stata accertata<br />
al<strong>la</strong> diagnosi o si sospetta l’<strong>in</strong>sorgenza di patologia<br />
autoimmune associata al<strong>la</strong> celiachia è<br />
opportuna <strong>la</strong> ricerca degli autoanticorpi organo<br />
e non organo specifi ci (anticorpi anti <strong>in</strong>su<strong>la</strong><br />
pancreatica – ICA, anti acido glutammico decarbossi<strong>la</strong>si<br />
– GAD, anti surrene, anti cellule<br />
parietali gastriche, anticorpi anti muscolo liscio<br />
– SMA, anti mitocondrio – AMA, anti microsomi<br />
di fegato e rene – LKM, anti nucleo – ANA,<br />
anti antigeni nucleari estraibili – ENA). È noto<br />
che il rischio di patologia autoimmune associata<br />
aumenta <strong>in</strong> rapporto al numero di anni<br />
trascorsi dal celiaco a dieta libera.<br />
Fra gli esami strumentali del follow-up del<strong>la</strong><br />
celiachia un posto di primo piano spetta al<strong>la</strong><br />
biopsia duodenale <strong>in</strong> corso di esofagogastroduodenoscopia.<br />
Pur non essendo più tale<br />
esame <strong>in</strong>dispensabile per <strong>la</strong> conferma diagnostica<br />
dal momento che anche per l’adulto,<br />
così come già stabilito da tempo per il<br />
bamb<strong>in</strong>o, il miglioramento cl<strong>in</strong>ico e <strong>la</strong> negativizzazione<br />
degli anticorpi sono criteri più che<br />
suffi cienti per confermare <strong>la</strong> diagnosi, l’<strong>in</strong>dicazione<br />
al controllo istologico andrà posta<br />
<strong>in</strong> tutti quei casi <strong>in</strong> cui rimangono <strong>in</strong>certezze<br />
sul<strong>la</strong> diagnosi, sul<strong>la</strong> compliance al<strong>la</strong> dieta o<br />
sul<strong>la</strong> risposta al<strong>la</strong> sottrazione del glut<strong>in</strong>e dal<strong>la</strong><br />
dieta 4 . Pertanto, il tim<strong>in</strong>g e <strong>la</strong> necessità del<br />
controllo bioptico andranno decisi <strong>in</strong> funzione<br />
del s<strong>in</strong>golo caso, tenendo presente che<br />
nel dubbio è sempre meglio procedere a tale<br />
accertamento.<br />
La densitometria ossea, se patologica al<strong>la</strong> diagnosi,<br />
va programmata ogni 18 mesi. È nota<br />
<strong>la</strong> maggior rilevanza di tale problema negli<br />
adulti, anche se sono riportati casi di severa<br />
osteopenia ed osteoporosi anche <strong>in</strong> età pediatrica,<br />
ove <strong>in</strong> genere <strong>la</strong> dieta aglut<strong>in</strong>ata porta a<br />
signifi cativi miglioramenti entro il primo anno<br />
di esclusione del glut<strong>in</strong>e dal<strong>la</strong> dieta 5 .<br />
L’ecografi a addom<strong>in</strong>ale e tiroidea andranno<br />
eseguite solo se cl<strong>in</strong>icamente opportuno, così<br />
come, limitatamente agli adulti, sono <strong>in</strong>dicate,<br />
<strong>in</strong> caso di sospetta complicanza neop<strong>la</strong>stica<br />
(<strong>in</strong> partico<strong>la</strong>re l<strong>in</strong>foma <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale) o non neop<strong>la</strong>stica<br />
(digiunoileite ulcerativa, sprue col<strong>la</strong>genosica,<br />
ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> refrattaria), <strong>in</strong>dag<strong>in</strong>i<br />
strumentali “vecchie” e “nuove” fra cui l’rx<br />
clisma (o pasto frazionato) del tenue, l’enteroscopia,<br />
<strong>la</strong> videocapsu<strong>la</strong>, <strong>la</strong> tomografi a assiale<br />
computerizzata ad alta risoluzione.<br />
Per quanto riguarda le consulenze specialistiche,<br />
non bisogna esitare a ricorrervi se subentrano<br />
problemi cl<strong>in</strong>ici rilevanti. Infatti, anche<br />
se è ampiamente documentato che oltre<br />
l’80% dei celiaci non presenterà altri problemi<br />
al di fuori dell’<strong>in</strong>teressamento <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale, i restanti<br />
casi possono <strong>la</strong>mentare problematiche<br />
neurologiche, psicologiche, reumatologiche,<br />
odontostomatologiche, cardiologiche ed immunologiche,<br />
che andranno <strong>in</strong>quadrate con le<br />
re<strong>la</strong>tive consulenze da parte di esperti di questi<br />
settori. Per far fronte al disagio psicologico,<br />
presentato da una percentuale non <strong>in</strong>differente<br />
41
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
di celiaci (compresa fra il 10 ed il 20%), l’AIC<br />
si è attivata per creare una rete di psicologi<br />
con esperienza nelle problematiche psicologiche<br />
del<strong>la</strong> celiachia, <strong>in</strong> grado di coprire tutto il<br />
territorio nazionale. In alcuni centri di riferimento<br />
ed <strong>in</strong> alcune sedi regionali dell’AIC è già<br />
attivo un servizio di consulenza da parte di<br />
uno psicologo dedicato per questa <strong>in</strong>tolleranza<br />
alimentare.<br />
I criteri che hanno ispirato il protocollo per il<br />
follow-up, pubblicato sul<strong>la</strong> G.U. del 7 febbraio<br />
2008, sono stati <strong>la</strong> semplicità e l’<strong>in</strong>clusione<br />
degli esami strettamente necessari al fi ne<br />
di contenere anche <strong>la</strong> spesa sanitaria, senza<br />
peraltro venire meno all’esigenza di un attento<br />
monitoraggio del<strong>la</strong> celiachia.<br />
In conclusione, questo protocollo ribadisce <strong>la</strong><br />
necessità di eseguire un follow-up del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia<br />
<strong>celiaca</strong>, suggerendone <strong>la</strong> tempistica e le<br />
modalità e fornendo ai celiaci quelle <strong>in</strong>dicazioni<br />
da tempo richieste al fi ne di poter affrontare<br />
con maggiore serenità il “dopo diagnosi”.<br />
Bibliografia<br />
1<br />
Corrao G, Corazza GR, Bagnardi V, Brusco G,<br />
Ciacci C, Cottone M, et al. Mortality <strong>in</strong> patients<br />
with coeliac disease and their re<strong>la</strong>tives: a cohort<br />
study. Lancet 2001;358:356-1.<br />
2<br />
Sategna-Guidetti C, Volta U, Ciacci C, Usai P,<br />
Carl<strong>in</strong>o A, De Franceschi L, et al. Prevalence of<br />
thyroid disorders <strong>in</strong> untreated adult celiac disease<br />
patients and effect of gluten withdrawal:<br />
an Italian multicenter study. Am J Gastroenterol<br />
2001;96:751-7.<br />
3<br />
Kupper C. Dietary guidel<strong>in</strong>es and implementation<br />
for celiac disease. Gastroenterology<br />
2005;128(4 Suppl 1):S121-7.<br />
4<br />
National Institutes of Health. Consensus Development,<br />
Conference Statement on Celiac<br />
Disease, June 28-30 2004. Gastroenterology<br />
2005;128(4 Suppl 1):S1-9.<br />
5<br />
Zanchi C, Di Leo G, Ronfani L, Martelossi S, Not<br />
T, Ventura A. Bone metabolism <strong>in</strong> celiac disease.<br />
J. Pediatr. 2008;153:262-5.<br />
KEY MESSAGES<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
Dopo <strong>la</strong> diagnosi i celiaci devono sottoporsi a periodiche visite con <strong>in</strong>tervista dietetica presso i centri<br />
di riferimento per <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>.<br />
È utile effettuare un primo controllo a 6 mesi dal<strong>la</strong> diagnosi e successivamente ogni 12-24 mesi.<br />
Il follow-up del<strong>la</strong> celiachia si propone di verifi care <strong>la</strong> compliance al<strong>la</strong> dieta aglut<strong>in</strong>ata, <strong>la</strong> comparsa<br />
di patologie autoimmuni associate, il possibile sviluppo di alterazioni metaboliche e l’eventuale <strong>in</strong>sorgenza<br />
di complicanze (<strong>in</strong> partico<strong>la</strong>re ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> refrattaria e l<strong>in</strong>foma).<br />
42
LE COMPLICANZE NEOPLASTICHE<br />
E NON NEOPLASTICHE<br />
QUANDO SOSPETTARLE<br />
E COME DIAGNOSTICARLE<br />
G<strong>in</strong>o Roberto Corazza, Antonio Di Sabat<strong>in</strong>o, Laura Rovedatti, Francesca Vidali<br />
Cl<strong>in</strong>ica Medica I, Centro per lo Studio e <strong>la</strong> Cura del<strong>la</strong> Ma<strong>la</strong>ttia Celiaca, Fondazione IRCCS Policl<strong>in</strong>ico<br />
S. Matteo, Università di Pavia<br />
È noto che mentre <strong>la</strong> mortalità dei celiaci diagnosticati<br />
<strong>in</strong> età pediatrica e da allora <strong>in</strong> rigoroso<br />
trattamento dietetico è uguale a quel<strong>la</strong><br />
del<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione <strong>generale</strong>, nei celiaci diagnosticati<br />
<strong>in</strong> età adulta tale mortalità risulta<br />
raddoppiata ed aumenta di 6 volte nel caso<br />
di frequenti trasgressioni dietetiche. L’aumentata<br />
mortalità è sostenuta dall’<strong>in</strong>sorgenza di complicanze<br />
preneop<strong>la</strong>stiche (ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> refrattaria,<br />
digiunoileite ulcerativa), neop<strong>la</strong>stiche<br />
(l<strong>in</strong>foma <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale, tumori epiteliali) e non neop<strong>la</strong>stiche<br />
(iposplenismo, sprue col<strong>la</strong>genosica).<br />
La prolungata esposizione al glut<strong>in</strong>e, dovuta<br />
ad una dieta aglut<strong>in</strong>ata poco rigorosa e/o ad<br />
una diagnosi tardiva, rappresenta il fattore che<br />
maggiormente condiziona lo sviluppo di tali<br />
complicanze. Esse vanno sospettate nel caso<br />
di una mancata risposta cl<strong>in</strong>ica ed istologica<br />
al<strong>la</strong> dieta o quando, nonostante una dieta rigorosa,<br />
ricompaiono s<strong>in</strong>tomi quali dolori addom<strong>in</strong>ali,<br />
febbre, diarrea, emorragie, anemia. In<br />
questi casi bisogna, <strong>in</strong>nanzitutto, rivalutare <strong>la</strong><br />
diagnosi <strong>in</strong>iziale di ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> per essere<br />
sicuri che il paziente sia affetto da enteropatia<br />
e che essa sia glut<strong>in</strong>e dipendente; successivamente,<br />
bisogna assicurarsi che il paziente segua<br />
una dieta rigorosa. Chiariti questi aspetti,<br />
l’esecuzione di una gastroduodenoscopia con<br />
biopsia duodenale è assolutamente <strong>in</strong>dispensabile<br />
nel caso di una mancata risposta cl<strong>in</strong>ica<br />
al<strong>la</strong> dieta aglut<strong>in</strong>ata. La normalità o meno del<strong>la</strong><br />
biopsia di controllo ci dirà se siamo di fronte<br />
ad una mancata o ritardata risposta cl<strong>in</strong>ica o<br />
ad una refrattarietà sia cl<strong>in</strong>ica che istologica.<br />
Nel primo caso è verosimile che i s<strong>in</strong>tomi siano<br />
mantenuti da situazioni frequentemente concomitanti,<br />
quali l’<strong>in</strong>tolleranza al <strong>la</strong>ttosio, l’<strong>in</strong>test<strong>in</strong>o<br />
irritabile, o <strong>la</strong> colite microscopica. Nel<br />
secondo caso, dovranno essere considerate<br />
quelle complicanze a prognosi sfavorevole<br />
che condizionano <strong>la</strong> refrattarietà al<strong>la</strong> dieta. Va<br />
tenuto presente, tuttavia, che <strong>la</strong> refrattarietà è<br />
nel<strong>la</strong> maggior parte dei casi solo apparente,<br />
cioè dovuta ad una <strong>in</strong>suffi ciente adesione al<strong>la</strong><br />
dieta aglut<strong>in</strong>ata. Pertanto è stato recentemente<br />
proposto un questionario basato su quattro<br />
semplici domande che potrebbe rappresentare<br />
<strong>in</strong> mani esperte uno strumento affi dabile per<br />
verifi care <strong>la</strong> compliance al<strong>la</strong> dieta.<br />
La ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> refrattaria è da sospettare<br />
nel caso di perdita del<strong>la</strong> capacità di rispondere<br />
cl<strong>in</strong>icamente ed istologicamente al<strong>la</strong> dieta<br />
aglut<strong>in</strong>ata <strong>in</strong> un paziente con una diagnosi<br />
sicura di ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>, nel quale cioè era<br />
stata documentata una regressione delle lesioni<br />
dopo dieta aglut<strong>in</strong>ata. Dal punto di vista<br />
istologico, <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> refrattaria è caratterizzata<br />
da atrofi a totale dei villi, iperp<strong>la</strong>sia<br />
delle cripte, moderato <strong>in</strong>fi ltrato l<strong>in</strong>focitario<br />
del<strong>la</strong> <strong>la</strong>m<strong>in</strong>a propria e marcato <strong>in</strong>cremento del<br />
43
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
numero dei l<strong>in</strong>fociti <strong>in</strong>traepiteliali. Ad oggi è<br />
possibile dist<strong>in</strong>guere due forme di ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong><br />
refrattaria (Tab. I).<br />
La digiunoileite ulcerativa è una grave ma rara<br />
complicanza del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>. È caratterizzata<br />
da ulcere trasversali dell’<strong>in</strong>test<strong>in</strong>o tenue<br />
a cui consegue una retrazione cicatriziale<br />
frequentemente causa di stenosi del tratto colpito.<br />
Istologicamente le lesioni presentano un<br />
<strong>in</strong>fi ltrato <strong>in</strong>fi ammatorio aspecifi co ed un’atrofi a<br />
dei villi di grado variabile. La mortalità supera<br />
il 70% ed è dovuta ad occlusioni <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali,<br />
perforazioni ed emorragie.<br />
Il l<strong>in</strong>foma <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale (Fig. 1) è <strong>la</strong> complicanza<br />
più rilevante per frequenza e gravità. Si tratta<br />
di un l<strong>in</strong>foma a cellule T associato ad enteropatia,<br />
ad alto grado, che <strong>in</strong>sorge spesso tra<br />
<strong>la</strong> qu<strong>in</strong>ta e <strong>la</strong> settima decade di vita. Il quadro<br />
cl<strong>in</strong>ico, nel<strong>la</strong> maggior parte dei casi, è caratterizzato<br />
da dolore addom<strong>in</strong>ale, calo ponde-<br />
Figura 1. Caratteristiche istologiche del l<strong>in</strong>foma a<br />
cellule T associato ad enteropatia. Cellule l<strong>in</strong>fomatose<br />
di medie-grandi dimensioni con nuclei rotondi<br />
o poliedrici, nucleoli evidenti ed abbondante citop<strong>la</strong>sma.<br />
Tra le cellule tumorali è presente un marcato<br />
<strong>in</strong>fi ltrato eos<strong>in</strong>ofi lo. Colorazione con ematossil<strong>in</strong>aeos<strong>in</strong>a.<br />
Tabel<strong>la</strong> I. C<strong>la</strong>ssifi cazione del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> refrattaria.<br />
TIPO I<br />
TIPO II<br />
Atrofi a dei villi non responsiva al<strong>la</strong> terapia Sì Sì<br />
<strong>Associazione</strong> con ma<strong>la</strong>ttie autoimmuni Sì No<br />
Fenotipo aberrante dei l<strong>in</strong>fociti T ≤ 10% dei LIE > 50% dei LIE<br />
Riarrangiamento clonale del gene del TCR-γ + ++<br />
Anormalità cromosomiche No Sì<br />
Omozigosi per HLA-DQ2 Infrequente Comune<br />
<strong>Associazione</strong> con <strong>la</strong> digiunoileite ulcerativa Rara Comune<br />
Responsivo agli immunosoppressori<br />
(steroidi, budesonide, azatiopr<strong>in</strong>a, tacrolimus, <strong>in</strong>fl iximab)<br />
Rischio di sviluppare l<strong>in</strong>foma a cellule T associato<br />
ad enteropatia<br />
Tasso di mortalità<br />
LIE = l<strong>in</strong>fociti <strong>in</strong>traepiteliali; TCR = T-cell receptor.<br />
Sì<br />
Basso<br />
Leggermente<br />
aumentato<br />
No<br />
37-60% nei<br />
successivi 5 anni<br />
Sopravvivenza<br />
a 5 anni < 50%<br />
44
LE COMPLICANZE NEOPLASTICHE E NON NEOPLASTICHE. QUANDO SOSPETTARLE E COME DIAGNOSTICARLE<br />
rale, febbre e diarrea; <strong>in</strong> altri casi l’esordio è<br />
acuto con occlusione o perforazione <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale.<br />
I l<strong>in</strong>fociti <strong>in</strong>traepiteliali nel l<strong>in</strong>foma a cellule<br />
T associato ad enteropatia presentano sia<br />
un fenotipo aberrante sia un riarrangiamento<br />
monoclonale a carico dei geni codifi canti <strong>la</strong><br />
catena γ del recettore per l’antigene presente<br />
sui l<strong>in</strong>fociti T. Poiché tali caratteristiche si ritrovano<br />
anche nel<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> refrattaria<br />
e nel<strong>la</strong> digiunoileite ulcerativa, e poiché gli<br />
aspetti cl<strong>in</strong>ici di quest’ultima sono simili a quelli<br />
del l<strong>in</strong>foma a cellule T associato ad enteropatia,<br />
si ritiene che queste tre complicanze rappresent<strong>in</strong>o<br />
momenti diversi di un unico spettro<br />
evolutivo a prognosi <strong>in</strong>fausta. I pazienti con<br />
ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> complicata non rispondono<br />
al<strong>la</strong> so<strong>la</strong> dieta aglut<strong>in</strong>ata e solo una picco<strong>la</strong><br />
percentuale risponde al trattamento con steroidi<br />
o immunosoppressori. Nel caso del l<strong>in</strong>foma<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale sono stati tentati numerosi approcci<br />
chemioterapici o basati sull’impiego di cellule<br />
stam<strong>in</strong>ali, ma con scarso successo.<br />
Altre complicanze neop<strong>la</strong>stiche del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia<br />
<strong>celiaca</strong> sono il carc<strong>in</strong>oma a cellule squamose<br />
del far<strong>in</strong>ge e dell’esofago e l’adenocarc<strong>in</strong>oma<br />
del tenue. Il primo si presenta con disfagia,<br />
anemia o sangu<strong>in</strong>amenti e può essere diagnosticato<br />
mediante prelievo bioptico <strong>in</strong> corso di<br />
endoscopia. Questo tumore epiteliale non presenta<br />
caratteristiche istopatologiche differenti<br />
dai tumori epiteliali sporadici delle medesime<br />
sedi. Il secondo è considerato un tumore raro<br />
e rappresenta circa l’1% di tutti gli adenocarc<strong>in</strong>omi<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali. Esiste una stretta associazione<br />
tra questo tipo di neop<strong>la</strong>sia ed una ma<strong>la</strong>ttia<br />
<strong>celiaca</strong> di lunga durata, <strong>in</strong> partico<strong>la</strong>re <strong>la</strong>ddove<br />
persiste una mucosa piatta all’esame istologico<br />
nonostante <strong>la</strong> dieta aglut<strong>in</strong>ata. Nei pazienti celiaci<br />
è stato dimostrato un rischio 40-80 volte<br />
più alto rispetto al<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione <strong>generale</strong> di<br />
sviluppare adenocarc<strong>in</strong>omi del tenue. Il pr<strong>in</strong>cipale<br />
meccanismo patogenetico sembra essere<br />
l’aumentata permeabilità <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale ai carc<strong>in</strong>ogeni,<br />
dovuta al danno mucosale proprio<br />
del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>. Esso si manifesta con<br />
anemia associata a sangu<strong>in</strong>amento <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale<br />
macroscopico od occulto, calo ponderale,<br />
dolore addom<strong>in</strong>ale, e spesso si complica con<br />
occlusione <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale. Le caratteristiche macro<br />
e microscopiche di questi adenocarc<strong>in</strong>omi non<br />
sono differenti da quelle dei tumori del grosso<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>o. Il trattamento, <strong>la</strong>ddove possibile, è<br />
chirurgico e <strong>la</strong> prognosi è legata al<strong>la</strong> presenza<br />
di co<strong>in</strong>volgimento l<strong>in</strong>fonodale al<strong>la</strong> diagnosi.<br />
Nel sospetto di complicanze neop<strong>la</strong>stiche o<br />
preneop<strong>la</strong>stiche del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> è perentoria<br />
l’esecuzione di <strong>in</strong>dag<strong>in</strong>i strumentali mirate<br />
al<strong>la</strong> visualizzazione dell’<strong>in</strong>tero <strong>in</strong>test<strong>in</strong>o. Uno<br />
strumento che permette sia di osservare direttamente<br />
le lesioni sia di consentire prelievi bioptici<br />
<strong>in</strong> corrispondenza dei tratti distali dell’<strong>in</strong>test<strong>in</strong>o<br />
tenue è l’enteroscopia “a doppio pallone”. La<br />
videocapsu<strong>la</strong> endoscopica permette di visualizzare<br />
l’<strong>in</strong>test<strong>in</strong>o tenue <strong>in</strong> tutta <strong>la</strong> sua lunghezza,<br />
raggiungendo aree <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali <strong>in</strong>accessibili alle<br />
tradizionali manovre endoscopiche. Essa dà<br />
perciò <strong>in</strong>formazioni più dettagliate su estensione<br />
e numero delle lesioni e, pur non consentendo<br />
prelievi bioptici, rappresenta un’<strong>in</strong>dag<strong>in</strong>e propedeutica<br />
all’enteroscopia. Il clisma del tenue,<br />
<strong>in</strong>vece, permette di <strong>in</strong>dividuare le stenosi, evidenza<br />
<strong>in</strong>diretta delle ulcerazioni.<br />
Complicanze non neop<strong>la</strong>stiche del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia<br />
<strong>celiaca</strong> sono l’iposplenismo (con o senza<br />
atrofi a del<strong>la</strong> milza) e <strong>la</strong> sprue col<strong>la</strong>genosica.<br />
L’iposplenismo, potenzialmente responsabile<br />
di <strong>in</strong>fezioni a decorso fatale, non complica<br />
<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> dell’<strong>in</strong>fanzia, e nell’adulto<br />
<strong>la</strong> sua <strong>in</strong>cidenza è direttamente corre<strong>la</strong>ta con<br />
l’età al<strong>la</strong> diagnosi, cioè con <strong>la</strong> durata del<strong>la</strong><br />
pre-esposizione al glut<strong>in</strong>e. In pazienti celiaci<br />
adulti sono stati riscontrati un rischio di sepsi<br />
pneumococcica e una mortalità per cause <strong>in</strong>fettive<br />
signifi cativamente aumentati. Ciò porta<br />
a concludere che nei celiaci adulti l’iposplenismo<br />
dovrebbe essere sempre ricercato e che<br />
pazienti iposplenici vengano sottoposti a vacc<strong>in</strong>azione<br />
antipneumococcica. Un test semplice<br />
e poco costoso, <strong>in</strong>dicativo di ipofunzione splenica,<br />
consiste nel conteggio delle pitted cells<br />
(globuli rossi con caratteristiche escavazioni di<br />
membrana) nel sangue periferico. Valori supe-<br />
45
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
riori al 4% sono diagnostici per ipofunzione<br />
splenica. La sprue col<strong>la</strong>genosica è caratterizzata<br />
dal<strong>la</strong> ricomparsa dei s<strong>in</strong>tomi gastro<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali,<br />
poiché <strong>la</strong> deposizione di spesse bande di<br />
col<strong>la</strong>gene sottoepiteliale ostaco<strong>la</strong> ulteriormente<br />
l’assorbimento dei nutrienti. La diagnosi è<br />
istologica, <strong>la</strong> prognosi severa e non esiste al<br />
momento un trattamento defi nitivo.<br />
In conclusione è importante ricordare che nel<strong>la</strong><br />
ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> <strong>la</strong> refrattarietà è il più delle<br />
volte “falsa”, cioè dovuta ad una scarsa o<br />
mancata aderenza al<strong>la</strong> dieta aglut<strong>in</strong>ata, che il<br />
medico di medic<strong>in</strong>a <strong>generale</strong> dovrebbe <strong>in</strong>dagare<br />
con un’anamnesi accurata. Poiché una<br />
scarsa compliance al<strong>la</strong> dieta priva di glut<strong>in</strong>e<br />
espone il paziente ad un elevato rischio di<br />
complicanze e qu<strong>in</strong>di ad una mortalità maggiore<br />
rispetto al<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione <strong>generale</strong>, è<br />
compito del medico accertarsi che il paziente<br />
segua attentamente <strong>la</strong> dieta. Tuttavia, qualora<br />
vi sia il sospetto di una “vera refrattarietà”, è<br />
importante che il paziente venga <strong>in</strong>dirizzato<br />
ad un centro di riferimento, al fi ne di formu<strong>la</strong>re<br />
una diagnosi precoce ed attuare tempestivamente<br />
un trattamento adeguato già nelle fasi<br />
<strong>in</strong>iziali delle complicanze.<br />
Bibliografia di riferimento<br />
Di Sabat<strong>in</strong>o A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet<br />
2009;373:1480-93.<br />
Meresse B, Ripoche J, Heyman M, Cerf-Bensussan<br />
N. Celiac disease: from oral tolerance to <strong>in</strong>test<strong>in</strong>al<br />
<strong>in</strong>fl ammation, autoimmunity and lymphomagenesis.<br />
Mucosal Immunol 2009;2:8-23.<br />
Rubio-Tapia A, Kelly DG, Lahr BD, Dogan A, Wu TT,<br />
Murray JA. Cl<strong>in</strong>ical stag<strong>in</strong>g and survival <strong>in</strong> refractory<br />
celiac disease: a s<strong>in</strong>gle center experience. Gastroenterology<br />
2009;136:99-107.<br />
Ludvigsson JF, Olén O, Bell M, Ekbom A, Montgomery<br />
SM. Coeliac disease and risk of sepsis. Gut<br />
2008;57:1074-80.<br />
Biagi F, Andrealli A, Bianchi PI, Marchese A, Klersy<br />
C, Corazza GR. A gluten-free diet score to evaluate<br />
dietary compliance <strong>in</strong> patients with coeliac disease.<br />
Br J Nutr 2009;102:882-7.<br />
KEY MESSAGES<br />
❚<br />
❚<br />
Nel<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> <strong>la</strong> refrattarietà è il più delle volte “falsa”, cioè dovuta ad una scarsa o mancata<br />
compliance al<strong>la</strong> dieta aglut<strong>in</strong>ata.<br />
L’elevata mortalità associata al<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> complicata sottol<strong>in</strong>ea l’importanza di una scrupolosa<br />
aderenza al<strong>la</strong> dieta e di una stretta col<strong>la</strong>borazione con lo specialista gastroenterologo.<br />
46
LA DIETA AGLUTINATA<br />
COME IMPOSTARLA<br />
E SEGUIRLA CORRETTAMENTE<br />
Basilio Ma<strong>la</strong>misura, Graziel<strong>la</strong> Guariso<br />
Centro di Riferimento Regionale Diagnosi e Follow-up del<strong>la</strong> Celiachia, ASL Salerno, U.O. di Pediatria,<br />
Ospedale Cava de’ Tirreni (SA)<br />
A tutt’oggi, nonostante i numerosi tentativi terapeutici<br />
<strong>in</strong> sperimentazione scientifi ca, il solo<br />
trattamento provato per <strong>la</strong> celiachia cont<strong>in</strong>ua<br />
ad essere <strong>la</strong> dieta permanente strettamente priva<br />
di glut<strong>in</strong>e. Non esiste <strong>in</strong>fatti una terapia farmacologica<br />
del<strong>la</strong> celiachia, anche se supporti<br />
farmacologici possono essere complementi<br />
utili per il trattamento di alcune manifestazioni<br />
cl<strong>in</strong>iche (importante carenza di ferro, ecc.).<br />
Varie sono le motivazioni per le quali il soggetto<br />
celiaco deve osservare attentamente <strong>la</strong> dieta<br />
aglut<strong>in</strong>ata. Il rischio di complicanze aumenta nei<br />
pazienti <strong>in</strong> cui viene ritardata <strong>la</strong> diagnosi e <strong>in</strong><br />
quelli <strong>in</strong> cui c’è una scarsa compliance dietetica.<br />
Il l<strong>in</strong>foma non-Hodgk<strong>in</strong> a localizzazione <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale<br />
è stato dimostrato essere <strong>la</strong> complicanza<br />
più severa <strong>in</strong> term<strong>in</strong>i prognostici 1 2 . Comorbilità<br />
(dim<strong>in</strong>uzione del<strong>la</strong> densità m<strong>in</strong>erale ossea, disord<strong>in</strong>i<br />
autoimmuni, <strong>in</strong>fertilità, iso<strong>la</strong>ta ipertransam<strong>in</strong>asemia)<br />
sono strettamente collegate al grado<br />
di ma<strong>la</strong>ssorbimento, al periodo di esposizione<br />
al glut<strong>in</strong>e e al<strong>la</strong> non corretta osservanza del<strong>la</strong><br />
dieta (assunzioni accidentali di glut<strong>in</strong>e).<br />
Dopo <strong>la</strong> diagnosi di celiachia è <strong>in</strong>dispensabile<br />
nel<strong>la</strong> presa <strong>in</strong> cura del paziente una esauriente<br />
<strong>in</strong>formazione sui pr<strong>in</strong>cipi su cui si basa l’alimentazione<br />
senza glut<strong>in</strong>e. In questo programma<br />
sono co<strong>in</strong>volti il personale medico e dietistico<br />
dei centri di diagnosi e i medici curanti<br />
(medico di medic<strong>in</strong>a <strong>generale</strong> e pediatra).<br />
L’impostazione del nuovo regime dietetico richiede<br />
conoscenza degli alimenti che <strong>in</strong> natura sono<br />
naturalmente privi di glut<strong>in</strong>e, dell’attuale legis<strong>la</strong>zione<br />
che rego<strong>la</strong> <strong>la</strong> distribuzione dei prodotti per<br />
celiaci da parte delle farmacie e degli esercizi<br />
commerciali e dei mezzi a disposizione per riconoscere<br />
le fonti nascoste di glut<strong>in</strong>e (etichettatura<br />
degli alimenti, prontuario degli alimenti curato<br />
dall’<strong>Associazione</strong> <strong>Italiana</strong> Celiachia (AIC), mappa<br />
delle ristorazioni pubbliche di cui il celiaco<br />
può servirsi) (www.celiachia.it).<br />
Nel<strong>la</strong> presa <strong>in</strong> cura del soggetto celiaco deve<br />
emergere come l’aderenza al<strong>la</strong> dieta aglut<strong>in</strong>ata<br />
comporti il raggiungimento di uno stato di salute<br />
e di benessere; deve pertanto essere dedicato<br />
ampio spazio al colloquio con il paziente e, nel<br />
caso di bamb<strong>in</strong>i e adolescenti, anche con <strong>la</strong><br />
famiglia e deve essere assicurato un adeguato<br />
supporto dietologico e psicologico.<br />
Quando il celiaco <strong>in</strong>traprende <strong>la</strong> dieta senza<br />
glut<strong>in</strong>e avverte <strong>in</strong>izialmente molta confusione su<br />
quali siano i cibi consentiti e quali vietati. Quello<br />
che andrà, <strong>in</strong>nanzitutto, sottol<strong>in</strong>eato è che i cibi<br />
senza glut<strong>in</strong>e sono molti più di quanti si riesca ad<br />
immag<strong>in</strong>are e comprendono, ad esempio, <strong>la</strong>tte<br />
e derivati, frutta e verdure fresche, frutta secca,<br />
carni <strong>in</strong> genere, uova, pesce, legumi, e, tra le<br />
far<strong>in</strong>e, il mais, il riso e il grano saraceno. I cibi<br />
che contengono glut<strong>in</strong>e sono <strong>in</strong>vece il pane, <strong>la</strong><br />
pasta e i prodotti da forno preparati con cereali<br />
vietati quali il frumento, <strong>la</strong> segale e l’orzo; va<br />
però ricordato che è possibile trovare il glut<strong>in</strong>e,<br />
47
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
sorprendentemente, anche <strong>in</strong> altri alimenti quali:<br />
condimenti già pronti, salse, mar<strong>in</strong>ate, zuppe<br />
o stuzzich<strong>in</strong>i sa<strong>la</strong>ti.<br />
Al momento del<strong>la</strong> diagnosi alcuni pazienti<br />
possono manifestare ansietà, paura, tristezza<br />
o irritazione per <strong>la</strong> nuova condizione e questo<br />
può determ<strong>in</strong>are una variabile aderenza al<strong>la</strong><br />
dieta, altri possono esprimere rammarico per<br />
il ritardo diagnostico nel<strong>la</strong> conv<strong>in</strong>zione, più o<br />
meno fondata, che questo possa compromettere<br />
un completo recupero del loro stato di salute.<br />
È molto importante considerare l’impatto<br />
emozionale e psicologico del<strong>la</strong> diagnosi per<br />
ogni s<strong>in</strong>golo paziente per valutare <strong>la</strong> sua disponibilità<br />
al cambiamento del regime alimentare.<br />
Coloro che hanno vagato a lungo al<strong>la</strong><br />
ricerca di una soluzione ai loro problemi saranno<br />
sollevati nel ricevere <strong>la</strong> diagnosi mentre<br />
quelli as<strong>in</strong>tomatici o con s<strong>in</strong>tomi lievi potranno<br />
sentirne maggiormente il peso ed essere più<br />
riluttanti a seguire un regime di stretta aderenza<br />
al<strong>la</strong> dieta aglut<strong>in</strong>ata 3 e possono richiedere<br />
controlli più ravvic<strong>in</strong>ati.<br />
Soprattutto <strong>in</strong> età adolescenziale l’accettazione<br />
del nuovo stile di vita può comportare<br />
problemi psicologici e re<strong>la</strong>zionali e <strong>in</strong>fl uire<br />
negativamente sullo sviluppo psicologico e<br />
sull’aderenza al<strong>la</strong> dieta aglut<strong>in</strong>ata. L’educazione<br />
dei pazienti, <strong>la</strong> stretta supervisione con un<br />
rego<strong>la</strong>re counsell<strong>in</strong>g nutrizionale e il mantenimento<br />
dell’aderenza al<strong>la</strong> dieta <strong>in</strong> occasione<br />
di viaggi o alimentazione fuori casa, sono cruciali<br />
per raggiungere <strong>la</strong> compliance. I pazienti<br />
devono essere <strong>in</strong>coraggiati a unirsi a gruppi<br />
di supporto al<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>, come l’AIC,<br />
poiché i soci sono più <strong>in</strong>formati e aderenti al<strong>la</strong><br />
loro dieta rispetto a quelli che non sono membri<br />
4 .<br />
L’educazione dei pazienti a mantenere una<br />
buona aderenza al<strong>la</strong> dieta è di grande importanza,<br />
perfi no <strong>in</strong> quelli più motivati, <strong>in</strong>sieme al<strong>la</strong><br />
raccomandazione, <strong>in</strong> <strong>generale</strong>, di evitare una<br />
eccessiva restrizione dell’assunzione di nutrienti.<br />
Un dietista esperto <strong>in</strong>segnerà al paziente (e<br />
al<strong>la</strong> sua famiglia) a “manipo<strong>la</strong>re” piuttosto che<br />
restr<strong>in</strong>gere <strong>la</strong> dieta. Al riguardo dei pasti consumati<br />
fuori casa o <strong>in</strong> viaggio occorrerà <strong>in</strong>vece<br />
consigliare, ove possibile, di affi darsi a locali<br />
<strong>in</strong>formati (possibilmente certifi cati dall’AIC e<br />
facenti parte del circuito: “Alimentazione fuori<br />
casa”) e comunque di abituarsi a par<strong>la</strong>re sempre<br />
con il personale di sa<strong>la</strong> e di cuc<strong>in</strong>a dei ristoranti<br />
per concordare le precauzioni da avere nel<strong>la</strong><br />
preparazione di un pasto senza glut<strong>in</strong>e.<br />
LE ETICHETTE AIUTANO MOLTO<br />
A COMPRENDERE QUALI SONO<br />
GLI INGREDIENTI AI QUALI IL CELIACO<br />
DEVE FARE ATTENZIONE<br />
SOSTANZE PERICOLOSE!!!<br />
❚ Frumento, orzo, segale, far<strong>in</strong>e di frumento, di<br />
orzo e di segale<br />
❚ Amido, amido di frumento, amido di “cereali”<br />
non specifi cati<br />
❚ Malto (d’orzo)<br />
SOSTANZE NON PERICOLOSE<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
Far<strong>in</strong>a ed amido di riso, di mais, di soia, di patate,<br />
di castagne, di miglio, di grano saraceno<br />
Maltosio, maltitolo, maltodestr<strong>in</strong>e<br />
Glutammato ed additivi vari<br />
Semi di guar, carrube, carragenani<br />
CEREALI, FARINE,<br />
AMIDI SENZA<br />
GLUTINE<br />
Patata<br />
Mais<br />
Riso<br />
Miglio<br />
Qu<strong>in</strong>oa<br />
Sorgo<br />
Teff<br />
Amaranto<br />
Legumi<br />
Lup<strong>in</strong>o<br />
Grano saraceno<br />
Guar<br />
Xanthano<br />
CEREALI, FARINE,<br />
AMIDI CON<br />
GLUTINE<br />
Orzo<br />
Segale<br />
Frumento<br />
Farro<br />
Kamut<br />
Spelta<br />
Malto<br />
Seitan<br />
Couscous<br />
Crusca<br />
Bulgur<br />
Avena *<br />
*<br />
Per quanto riguarda l’avena, le evidenze sperimentali<br />
<strong>in</strong>dicano che <strong>la</strong> stragrande maggioranza dei celiaci<br />
può tollerar<strong>la</strong>, tuttavia si preferisce, precauzionalmente,<br />
non <strong>in</strong>cluder<strong>la</strong> nel<strong>la</strong> dieta priva di glut<strong>in</strong>e soprattutto per<br />
il rischio di contam<strong>in</strong>azione e <strong>la</strong> dimostrazione di soggetti<br />
celiaci sensibili all’avena 5-7 .<br />
48
LA DIETA AGLUTINATA. COME IMPOSTARLA E SEGUIRLA CORRETTAMENTE<br />
Cuc<strong>in</strong>are e mangiare senza glut<strong>in</strong>e è divenuto<br />
più semplice negli ultimi anni per il cont<strong>in</strong>uo aumento<br />
del numero e per il miglioramento del<strong>la</strong><br />
qualità dei prodotti senza glut<strong>in</strong>e disponibili sul<br />
mercato. Oggi è possibile acquistare alimenti<br />
già pronti sia sa<strong>la</strong>ti che dolci. La disponibilità<br />
di cibi “sicuri” senza glut<strong>in</strong>e ha <strong>in</strong>crementato<br />
<strong>la</strong> possibilità di scelta dei pazienti e <strong>la</strong> varietà<br />
del<strong>la</strong> loro dieta sp<strong>in</strong>gendoli a non sentirsi diversi<br />
quando mangiano <strong>in</strong>sieme agli altri.<br />
Gli <strong>in</strong>gredienti comunemente presenti negli alimenti<br />
già pronti, senza glut<strong>in</strong>e, sono rappresentati<br />
dal<strong>la</strong> far<strong>in</strong>a e dall’amido di mais e di<br />
riso, dal<strong>la</strong> feco<strong>la</strong> di patate, anche se spesso<br />
possiamo trovare altre far<strong>in</strong>e quali quelle di lup<strong>in</strong>o<br />
o di grano saraceno o addensanti come<br />
ad esempio le far<strong>in</strong>e di carrube o di guar oppure<br />
lo xanthano. Nelle far<strong>in</strong>e prive di glut<strong>in</strong>e<br />
però, spesso, risulta più bassa <strong>la</strong> quota di vitam<strong>in</strong>e<br />
del gruppo B e di m<strong>in</strong>erali come il ferro.<br />
Peraltro nei prodotti già pronti privi di glut<strong>in</strong>e<br />
(i cosiddetti alimenti dietoterapeutici) tende ad<br />
essere presente una maggior quota di grassi<br />
(qu<strong>in</strong>di di calorie) allo scopo di facilitarne <strong>la</strong><br />
<strong>la</strong>vorazione, arricchirne il gusto, migliorarne <strong>la</strong><br />
pa<strong>la</strong>tabilità e qu<strong>in</strong>di l’accettazione da parte<br />
dei celiaci che spesso poi <strong>la</strong>mentano <strong>in</strong>desiderati<br />
aumenti di peso <strong>in</strong> seguito all’adozione del<br />
nuovo regime alimentare.<br />
Per tali motivi i celiaci andrebbero <strong>in</strong>coraggiati<br />
a consumare cereali e ortaggi già <strong>in</strong> orig<strong>in</strong>e<br />
privi di glut<strong>in</strong>e come <strong>la</strong> patata, il mais, il riso,<br />
<strong>la</strong> qu<strong>in</strong>oa, il sorgo, il teff, l’amaranto, i legumi,<br />
<strong>la</strong> frutta fresca, secca e le verdure <strong>in</strong> genere per<br />
assicurarsi adeguate quantità di fi bre, vitam<strong>in</strong>e<br />
e m<strong>in</strong>erali. Unanime punto di vista è che <strong>la</strong> dieta<br />
senza glut<strong>in</strong>e deve essere <strong>la</strong> più “stretta” possibile,<br />
tuttavia dobbiamo riconoscere che una<br />
dieta completamente priva di glut<strong>in</strong>e è diffi cile<br />
da applicare, se non impossibile 4 . La contam<strong>in</strong>azione<br />
con glut<strong>in</strong>e nei prodotti “gluten free”<br />
non può essere completamente evitata: così<br />
si discute su quale debba essere considerata<br />
<strong>la</strong> soglia di sicurezza accettabile: 20, 100 o<br />
200 parti per milione (ppm). Il 21 gennaio<br />
2009 è stato pubblicato il nuovo rego<strong>la</strong>mento<br />
del<strong>la</strong> CE, <strong>in</strong> applicazione del Codex Alimentarius<br />
europeo, re<strong>la</strong>tivo al<strong>la</strong> composizione e<br />
all’etichettatura dei prodotti alimentari adatti ai<br />
celiaci. Il nuovo rego<strong>la</strong>mento defi nisce “senza<br />
glut<strong>in</strong>e” i prodotti con contenuto <strong>in</strong> glut<strong>in</strong>e <strong>in</strong>feriore<br />
alle 20 ppm consentendo <strong>la</strong> defi nizione<br />
“senza glut<strong>in</strong>e” non solo ai prodotti distribuiti<br />
attraverso il canale delle farmacie ma anche a<br />
quelli dest<strong>in</strong>ati al consumatore <strong>generale</strong>, che rispett<strong>in</strong>o<br />
comunque il limite di 20 ppm. Un elemento<br />
<strong>in</strong>novativo <strong>in</strong>trodotto dal rego<strong>la</strong>mento è<br />
<strong>la</strong> defi nizione “con contenuto di glut<strong>in</strong>e molto<br />
basso” per i prodotti dietetici con contenuto <strong>in</strong><br />
glut<strong>in</strong>e tra 21 e 100 ppm, riconosciuti come<br />
idonei ai celiaci. Tale defi nizione non potrà,<br />
però, essere utilizzata per i prodotti dest<strong>in</strong>ati al<br />
consumo <strong>generale</strong>.<br />
I risultati di un trial a doppio cieco p<strong>la</strong>cebo-controllo<br />
hanno fi ssato a 50 mg/die <strong>la</strong> quantità di<br />
glut<strong>in</strong>e <strong>in</strong> seguito al<strong>la</strong> quale compaiono <strong>in</strong>iziali<br />
alterazioni istologiche del<strong>la</strong> mucosa duodenale<br />
e a 10 mg/die quel<strong>la</strong> al<strong>la</strong> quale non se ne verifi<br />
cano: mantenendo a 20 ppm il limite di glut<strong>in</strong>e<br />
consentito, il consumo <strong>in</strong> una giornata di 300 g<br />
di alimenti “speciali” apporta appena 6 mg di<br />
glut<strong>in</strong>e il che permette di restare ben al di sotto<br />
del limite accettato. Di contro, soglie superiori<br />
a 20 ppm, <strong>in</strong> paesi come l’Italia ove si registra<br />
un forte consumo di pasta e prodotti da forno a<br />
volte > 300 g/die, comportano un’assunzione<br />
di glut<strong>in</strong>e molto vic<strong>in</strong>a o addirittura superiore al<br />
limite di tollerabilità 8 .<br />
La variabilità <strong>in</strong>dividuale tra pazienti, del resto,<br />
impedisce di dare direttive uguali per tutti.<br />
Infi ne, al riguardo delle materie prime consentite<br />
per <strong>la</strong> produzione di alimenti senza glut<strong>in</strong>e, il<br />
rego<strong>la</strong>mento europeo ha sancito che possono<br />
essere defi niti “senza glut<strong>in</strong>e” anche i prodotti<br />
ottenuti con l’impiego di materie prime derivanti<br />
da cereali vietati all’orig<strong>in</strong>e, come l’amido di<br />
frumento per il pane, purché si garantisca un<br />
contenuto <strong>in</strong> glut<strong>in</strong>e < 20 ppm nel prodotto fi -<br />
nito e ciò è reso possibile dagli attuali progressi<br />
del<strong>la</strong> tecnologia alimentare, che permettono<br />
l’impiego dell’amido di frumento garantendo il<br />
limite dei 20 ppm nel prodotto fi nito.<br />
49
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
Bibliografia<br />
1<br />
Corrao G, Corazza GR, Bagnardi V, Brusco G,<br />
Ciacci C, Cottone M, et al. Mortality <strong>in</strong> patients<br />
with coeliac disease and their re<strong>la</strong>tives: a cohort<br />
study. Lancet 2001;358:356-61.<br />
2<br />
Peters U, Askl<strong>in</strong>g, Gridley G, Ekbom A, L<strong>in</strong>et M.<br />
Causes of death <strong>in</strong> patients with celiac disease <strong>in</strong><br />
a popu<strong>la</strong>tion-based Swedish cohort. Arch Intern<br />
Med 2003;163:1566-72.<br />
3<br />
Di Sabat<strong>in</strong>o A, Corazza GR. Coeliac disease.<br />
Lancet 2009;373:1480-93.<br />
4<br />
See J, Murray JA. Gluten-free diet: the medical<br />
and nutrition management of celiac disease.<br />
Nutr Cl<strong>in</strong> Pract 2006;21:1-15.<br />
5<br />
Garsed K, Scott BB. Can oats be taken <strong>in</strong> a gluten-free<br />
diet A systematic review. Scand J Gastroenterol<br />
2007;42:171-8.<br />
6<br />
Si<strong>la</strong>no M, Di Benedetto R, Maialetti F, De V<strong>in</strong>cenzi<br />
A, Calcaterra R, Cornell HJ, et al. Aven<strong>in</strong>s<br />
from different cultivars of oats elicit response by<br />
coeliac peripheral lymphocytes. Scand J Gastroenterol<br />
2007;42:1302-5.<br />
7<br />
Arentz-Hansen H, Fleckenste<strong>in</strong> B, Molberg Ø,<br />
Scott H, Kon<strong>in</strong>g F, Jung G, et al. The molecu<strong>la</strong>r<br />
basis for oat <strong>in</strong>tolerance <strong>in</strong> patients with celiac<br />
disease. Plos Med 2004;1:e1.<br />
8<br />
Catassi C, Fabiani E, Iacono G, D’Agate C,<br />
Francavil<strong>la</strong> R, Biagi F, et al. A prospective, doublebl<strong>in</strong>d,<br />
p<strong>la</strong>cebo-controlled trial to establish a<br />
safe gluten threshold for patients with celiac disease.<br />
Am J Cl<strong>in</strong> Nutr 2007;85:160-6.<br />
9<br />
Sollid LM, Khos<strong>la</strong> C. Future therapeutic options<br />
for celiac disease. Nat Cl<strong>in</strong> Pract Gastroenterol<br />
Hepatol 2005;2:140-7.<br />
10<br />
“Re<strong>la</strong>zione Annuale al Par<strong>la</strong>mento sul<strong>la</strong> Celiachia<br />
anno 2008”. M<strong>in</strong>istero del Lavoro, del<strong>la</strong> Salute<br />
delle Politiche Sociali. (www.m<strong>in</strong>isterosalute.it/<br />
speciali).<br />
KEY MESSAGES<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
Nonostante siano <strong>in</strong> sperimentazione scientifi ca alcuni tentativi terapeutici alternativi, l’unico trattamento,<br />
ad oggi provato, per <strong>la</strong> celiachia è rappresentato da una rigorosa e defi nitiva dieta priva di<br />
glut<strong>in</strong>e.<br />
La stretta aderenza al<strong>la</strong> dieta aglut<strong>in</strong>ata garantisce il raggiungimento e il mantenimento di uno stato<br />
di salute e di benessere, pertanto ampio spazio deve essere dedicato al colloquio con il paziente e<br />
con <strong>la</strong> sua famiglia, assicurando un adeguato supporto dietologico e psicologico, elementi cruciali<br />
per raggiungere una soddisfacente compliance.<br />
La dieta senza glut<strong>in</strong>e non è una dieta “per ma<strong>la</strong>ti”. Gli alimenti senza glut<strong>in</strong>e sono molti più di quanti<br />
si riesca ad immag<strong>in</strong>are e comprendono <strong>la</strong>tte e derivati, carni <strong>in</strong> genere, uova e pesce, tra le far<strong>in</strong>e,<br />
il mais, il riso e il grano saraceno. I celiaci devono essere <strong>in</strong>oltre <strong>in</strong>coraggiati a consumare alimenti<br />
già <strong>in</strong> orig<strong>in</strong>e privi di glut<strong>in</strong>e come verdure fresche e ortaggi quali patate e legumi ma anche frutta<br />
fresca e secca per assicurarsi adeguate quantità di fi bre, vitam<strong>in</strong>e e m<strong>in</strong>erali.<br />
La dieta senza glut<strong>in</strong>e deve essere <strong>la</strong> più “stretta” possibile, tuttavia è op<strong>in</strong>ione unanime che <strong>la</strong> contam<strong>in</strong>azione<br />
da glut<strong>in</strong>e, perfi no nei prodotti “gluten free”, non possa essere completamente evitata:<br />
per tale motivo è <strong>in</strong>dispensabile un’attenta lettura delle etichette nutrizionali o <strong>la</strong> consultazione del<br />
prontuario degli alimenti curato da AIC, quando si acquistano prodotti che non recano il marchio<br />
“spiga sbarrata”.<br />
50
I FARMACI E LA CELIACHIA<br />
QUANDO VANNO UTILIZZATI<br />
ED IL PROBLEMA DEL GLUTINE<br />
COME ECCIPIENTE<br />
Italo De Vitis, Riccardo Urgesi *<br />
U.O.C. di Gastroenterologia, Policl<strong>in</strong>ico “A. Gemelli”, Complesso Integrato Columbus, Roma;<br />
*<br />
U.O.C. di Gastroenterologia, POC Belcolle, Viterbo<br />
L’assunzione di un farmaco può costituire una<br />
fonte d’ansia sia per il celiaco, che deve accertarsi<br />
sul glut<strong>in</strong>e eventualmente presente<br />
<strong>in</strong> tutto ciò che <strong>in</strong>gerisce, che per il medico<br />
prescrittore che deve verifi care <strong>la</strong> potenziale<br />
pericolosità del prodotto per il suo paziente<br />
<strong>in</strong>tollerante al glut<strong>in</strong>e.<br />
La farmacopea europea già a partire dal<br />
1999 ha stabilito che utilizzo dell’amido di<br />
frumento come eccipiente nel<strong>la</strong> preparazione<br />
di farmaci debba avvenire <strong>in</strong> misura non<br />
superiore allo 0,3%, dunque un quantitativo<br />
<strong>in</strong>nocuo per i celiaci. Di recente, <strong>in</strong>oltre, il<br />
M<strong>in</strong>istero del<strong>la</strong> Salute ha precisato l’opportunità<br />
che il foglietto illustrativo dei medic<strong>in</strong>ali<br />
contenga <strong>in</strong>dicazioni chiare circa <strong>la</strong> possibilità<br />
per i celiaci di assumere il farmaco. Va<br />
sottol<strong>in</strong>eato, tuttavia, che tale normativa vale<br />
solo per i farmaci <strong>in</strong> senso stretto e non per<br />
i cosiddetti parafarmaci come gli <strong>in</strong>tegratori<br />
alimentari o i medic<strong>in</strong>ali omeopatici o i prodotti<br />
venduti <strong>in</strong> erboristeria.<br />
Qualora, il foglietto illustrativo non faccia riferimento<br />
al contenuto di glut<strong>in</strong>e è possibile accedere<br />
al sito del<strong>la</strong> Federfarma (www.federfarma.it)<br />
che è provvisto di un sistema di ricerca<br />
<strong>in</strong> grado, digitando il nome del farmaco, di<br />
fornire immediatamente <strong>la</strong> risposta sull’eventuale<br />
contenuto di glut<strong>in</strong>e nello stesso.<br />
Le tipologie di risposte fornite dal sistema sono<br />
le seguenti:<br />
❚ senza glut<strong>in</strong>e: quando l’azienda produttrice<br />
ha comunicato l’assenza di glut<strong>in</strong>e;<br />
❚ potenzialmente senza glut<strong>in</strong>e: quando<br />
l’azienda produttrice non è <strong>in</strong> grado di<br />
escludere <strong>la</strong> presenza di glut<strong>in</strong>e;<br />
❚ contiene glut<strong>in</strong>e: quando l’azienda produttrice<br />
ha comunicato <strong>la</strong> presenza di glut<strong>in</strong>e.<br />
Qualora, <strong>in</strong>vece, <strong>la</strong> scheda del farmaco non<br />
presenti <strong>la</strong> voce “glut<strong>in</strong>e”, signifi ca che l’azienda<br />
non ha voluto fornire <strong>in</strong>formazioni <strong>in</strong> merito<br />
al<strong>la</strong> presenza o meno di glut<strong>in</strong>e.<br />
Tutte le preparazioni farmaceutiche contengono<br />
nel<strong>la</strong> maggioranza dei casi numerosi<br />
altri <strong>in</strong>gredienti oltre al pr<strong>in</strong>cipio “attivo” vero<br />
e proprio noti come eccipienti. Gli eccipienti<br />
svolgono una serie di funzioni nelle preparazioni<br />
farmaceutiche. Nel<strong>la</strong> maggior parte dei<br />
casi aumentano <strong>la</strong> massa, facilitando una distribuzione<br />
omogenea del pr<strong>in</strong>cipio attivo nel<br />
prodotto fi nale. Nelle preparazioni orali contribuiscono<br />
a conferire aromi gradevoli e colorazioni<br />
piacevoli; nelle preparazioni liquide<br />
ad esempio, l’aggiunta di eccipienti fa sì che<br />
tali preparazioni siano più gradevoli al pa<strong>la</strong>to<br />
e attraenti al<strong>la</strong> vista. Sono state pubblicate diverse<br />
rassegne sui possibili effetti <strong>in</strong>desiderati<br />
51
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
degli eccipienti va comunque sottol<strong>in</strong>eato che<br />
<strong>la</strong> maggior parte di questi composti è <strong>in</strong>nocua<br />
e rari gli effetti <strong>in</strong>desiderati ad essi attribuiti.<br />
In alcuni casi si tratta di complicanze re<strong>la</strong>te<br />
alle proprietà <strong>in</strong>tr<strong>in</strong>seche degli eccipienti, <strong>in</strong><br />
altri casi <strong>in</strong>vece si possono presentare reazioni<br />
di <strong>in</strong>tolleranza o allergia nei confronti di questi<br />
componenti, come nel caso appunto dei<br />
soggetti affetti da celiachia. Il glut<strong>in</strong>e rientra<br />
fra gli eccipienti di rivestimento, cioè utilizzati<br />
per rivestire i pr<strong>in</strong>cipi attivi nelle formu<strong>la</strong>zioni<br />
<strong>in</strong> compresse. I soggetti con sensibilità al<br />
glut<strong>in</strong>e possono arrivare a manifestare s<strong>in</strong>tomi<br />
gastro<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali qualora assumano specialità<br />
medic<strong>in</strong>ali contenenti questa tipologia di<br />
eccipienti. Ecco perché per andare <strong>in</strong>contro<br />
alle esigenze dei soggetti affetti da celiachia,<br />
Federfarma ha chiesto alle aziende farmaceutiche<br />
di segna<strong>la</strong>re se i farmaci prodotti contengano<br />
glut<strong>in</strong>e riportando nel foglietto illustrativo<br />
una delle tre risposte:<br />
1.<br />
2.<br />
3.<br />
“senza glut<strong>in</strong>e”;<br />
“contiene glut<strong>in</strong>e”;<br />
“potenzialmente senza glut<strong>in</strong>e”, ovvero il<br />
produttore non è <strong>in</strong> grado di escludere con<br />
sicurezza <strong>la</strong> presenza del glut<strong>in</strong>e nel medic<strong>in</strong>ale.<br />
L’<strong>in</strong>formazione re<strong>la</strong>tiva al<strong>la</strong> presenza o meno<br />
di glut<strong>in</strong>e è attualmente disponibile per più<br />
di 4.000 farmaci presenti <strong>in</strong> commercio. Per<br />
quanto concerne <strong>la</strong> legis<strong>la</strong>zione attualmente<br />
<strong>in</strong> vigore, con il documento pubblicato nel<br />
febbraio 2004 il M<strong>in</strong>istero del<strong>la</strong> Salute accogliendo<br />
<strong>la</strong> nostra richiesta su “Medic<strong>in</strong>ali e<br />
celiachia” ha confermato di attuare le Norme<br />
Europee <strong>in</strong> materia. A tale proposito il documento<br />
afferma e conferma che i limiti imposti<br />
attualmente dal<strong>la</strong> Farmacopea Europea consentono<br />
di considerare adatti ai soggetti affetti<br />
da celiachia (ovvero <strong>in</strong>tolleranti al glut<strong>in</strong>e) anche<br />
i medic<strong>in</strong>ali contenenti amido di frumento.<br />
Ricordiamo, <strong>in</strong> primo luogo, che quando nel<strong>la</strong><br />
composizione del farmaco sono presenti eccipienti<br />
come l’amido prege<strong>la</strong>t<strong>in</strong>izzato, carbossimeti<strong>la</strong>mido,<br />
amido sodio glico<strong>la</strong>to oppure<br />
amido di frumento, essi non rappresentano un<br />
pericolo per il soggetto celiaco. In partico<strong>la</strong>re,<br />
il suddetto documento afferma <strong>in</strong>oltre che<br />
anche <strong>la</strong> quantità di glut<strong>in</strong>e presente <strong>in</strong> alcuni<br />
farmaci come eccipiente non rappresenta<br />
un problema, considerando che l’amido di<br />
frumento può contenere al massimo 0,3% di<br />
prote<strong>in</strong>e totali di cui circa il 40% corrisponde<br />
al<strong>la</strong> gliad<strong>in</strong>a <strong>in</strong> 100 mg di amido di frumento<br />
ci sono 0,3 mg di prote<strong>in</strong>e totali delle quali<br />
0,12 mg di gliad<strong>in</strong>a (0,3 x 40% = 0,12) pertanto<br />
una compressa da 1 g può arrivare a<br />
contenere al massimo 0,156 mg di gliad<strong>in</strong>a<br />
(Tab. I), quantità che è notevolmente <strong>in</strong>feriore<br />
a quel<strong>la</strong> che potrebbe essere assunta con i<br />
prodotti dietoterapeutici. È necessario <strong>in</strong>vece<br />
tener presente che, contrariamente a quanto<br />
detto per i soggetti celiaci, tutte queste considerazioni<br />
non valgono <strong>in</strong>vece per gli ”allergici”<br />
all’amido di frumento.<br />
Tabel<strong>la</strong> I.<br />
PESO COMPRESSA<br />
IN MG<br />
GLIADINA<br />
IN MG<br />
100 0,0048-0,0156<br />
300 0,0144-0,0468<br />
500 0,0240-0,0780<br />
1000 0,0480-0,156<br />
In conclusione, sottol<strong>in</strong>eiamo che il glut<strong>in</strong>e presente<br />
come eccipiente nelle quantità previste<br />
nei farmaci del commercio non rappresenti un<br />
reale problema per il celiaco soprattutto quando<br />
il prodotto viene assunto occasionalmente<br />
o per brevi periodi. Tuttavia, <strong>in</strong> accordo con<br />
quanto già affermato <strong>in</strong> passato dal CSN AIC,<br />
precisiamo come <strong>in</strong> caso di somm<strong>in</strong>istrazione<br />
cronica di farmaci, l’eventuale ipersensibilità<br />
<strong>in</strong>dividuale debba essere valutata caso per<br />
caso e che comunque è preferibile l’utilizzo di<br />
prodotti che a parità di pr<strong>in</strong>cipio attivo non<br />
contengano glut<strong>in</strong>e come eccipiente.<br />
52
I FARMACI E LA CELIACHIA. QUANDO VANNO UTILIZZATI ED IL PROBLEMA DEL GLUTINE COME ECCIPIENTE<br />
Bibliografia di riferimento<br />
Kumar A. Effetti <strong>in</strong>desiderati da eccipienti<br />
farmaceutici. Adverse Drug Reaction Bullett<strong>in</strong><br />
2003;155:619.<br />
Crowe JP, Fal<strong>in</strong>i NP. Gluten <strong>in</strong> pharmaceutical products.<br />
Am J Health Syst Pharm 2001;58:396-401.<br />
Sdepanian VL, Scaletsky IC, de Morais MB, Fagundes-Neto<br />
U. Assessment of gliad<strong>in</strong> <strong>in</strong> pharmaceutical<br />
products – important <strong>in</strong>formation to the<br />
orientation of celiac disease patients. Arq Gastroenterol<br />
2001;38:176-82.<br />
Duffull SB, Gaud<strong>in</strong> JR. The relevance of gluten <strong>in</strong> pharmaceutical<br />
products. N Z Med J 1993;106:344-5.<br />
KEY MESSAGES<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
Tutte le preparazioni farmaceutiche contengono nel<strong>la</strong> maggioranza dei casi numerosi altri <strong>in</strong>gredienti<br />
oltre al pr<strong>in</strong>cipio “attivo” vero e proprio noti come eccipienti.<br />
I soggetti con sensibilità al glut<strong>in</strong>e possono arrivare a manifestare s<strong>in</strong>tomi gastro<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali qualora<br />
assumano specialità medic<strong>in</strong>ali contenenti determ<strong>in</strong>ati eccipienti.<br />
La quantità di glut<strong>in</strong>e presente <strong>in</strong> alcuni farmaci come eccipiente non rappresenta un problema, considerando<br />
che l’amido di frumento può contenere al massimo 0,3% di prote<strong>in</strong>e totali e che pertanto<br />
una compressa da 1 g può arrivare a contenere al massimo 0,156 mg di gliad<strong>in</strong>a.<br />
In caso di somm<strong>in</strong>istrazione cronica dei farmaci, meglio ricorrere se possibile a preparati privi di<br />
glut<strong>in</strong>e o – quando non realizzabile – valutare caso per caso l’eventuale “sensibilità” <strong>in</strong>dividuale al<strong>la</strong><br />
quota di glut<strong>in</strong>e presente.<br />
53
TERAPIE DELLA MALATTIA CELIACA<br />
ALTERNATIVE ALLA DIETA PRIVA<br />
DI GLUTINE<br />
Alessio Fasano<br />
Center for Celiac Research, University of Mary<strong>la</strong>nd School of Medic<strong>in</strong>e, Baltimore, MD, USA<br />
Introduzione<br />
Il trattamento di elezione del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong><br />
è l’aderenza a vita al<strong>la</strong> dieta strettamente priva<br />
di glut<strong>in</strong>e e, qu<strong>in</strong>di, dei cereali che ne sono<br />
fonte. C’è però da tener presente che i prodotti<br />
a base di glut<strong>in</strong>e sono estremamente diffusi (ed<br />
<strong>in</strong> molti paesi nemmeno identifi cati da un’etichettatura<br />
dei prodotti) nel<strong>la</strong> dieta quotidiana,<br />
rappresentando perciò un grosso challenge<br />
per i pazienti celiaci. I prodotti privi di glut<strong>in</strong>e<br />
non sono sempre disponibili su <strong>la</strong>rga sca<strong>la</strong><br />
di distribuzione e sono molto più costosi del<strong>la</strong><br />
loro controparte di prodotti contenenti glut<strong>in</strong>e.<br />
L’aderenza al<strong>la</strong> dieta è <strong>in</strong> genere non ottimale,<br />
fallendo <strong>in</strong> più del 50% dei pazienti 1 . Inoltre,<br />
anche quando l’aderenza al<strong>la</strong> dieta non rappresenta<br />
un problema, un’alta percentuale di<br />
pazienti celiaci a dieta priva di glut<strong>in</strong>e che non<br />
hanno s<strong>in</strong>tomi e <strong>la</strong> cui sierologia è negativa<br />
presentano un danno <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale autoimmunitario<br />
persistente.<br />
La terapia del<strong>la</strong> celiachia si basa sul<strong>la</strong> totale<br />
elim<strong>in</strong>azione dal<strong>la</strong> dieta dei cereali che contengono<br />
glut<strong>in</strong>e (grano, segale, orzo). Tale<br />
dieta, che deve essere mantenuta per tutta <strong>la</strong><br />
vita, richiede una accurata educazione dei pazienti<br />
e dei loro familiari da parte del medico<br />
e del dietista. Esiste <strong>in</strong> commercio una vasta<br />
gamma di prodotti alimentari (pasta, pane,<br />
biscotti, ecc.), nei quali l’assenza del glut<strong>in</strong>e<br />
è garantita da un apposito contrassegno sul<strong>la</strong><br />
confezione (spiga sbarrata). Ciò nonostante,<br />
l’esclusione totale del glut<strong>in</strong>e dal<strong>la</strong> dieta del<br />
celiaco non è facile, poiché tracce di questo<br />
composto possono essere presenti a causa di:<br />
1. contam<strong>in</strong>azione nel processo di <strong>la</strong>vorazione<br />
da parte di cereali contenenti glut<strong>in</strong>e.<br />
Questo avviene, ad esempio, frequentemente<br />
nel<strong>la</strong> <strong>la</strong>vorazione dell’avena o di<br />
altri cereali <strong>in</strong> orig<strong>in</strong>e privi di glut<strong>in</strong>e;<br />
2. impiego promiscuo di utensili domestici;<br />
3. impiego del glut<strong>in</strong>e come additivo <strong>in</strong>dustriale<br />
negli alimenti (es. come addensante<br />
nel<strong>la</strong> maionese, salse, ecc.).<br />
In molti Paesi sono state fondate associazioni<br />
di pazienti che hanno ormai un ruolo importante<br />
nel<strong>la</strong> gestione dei vari aspetti quotidiani<br />
del<strong>la</strong> celiachia.<br />
Nuove terapie potenziali:<br />
un futuro senza glut<strong>in</strong>e<br />
La comb<strong>in</strong>azione delle diffi coltà e dei limiti<br />
suddetti riguardanti <strong>la</strong> dieta priva di glut<strong>in</strong>e<br />
con i recenti progressi sulle conoscenze del<strong>la</strong><br />
patogenesi del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> a livello<br />
cellu<strong>la</strong>re e moleco<strong>la</strong>re hanno aperto strade<br />
per sviluppare possibili terapie alternative al<strong>la</strong><br />
dieta 1 .<br />
54
TERAPIE DELLA MALATTIA CELIACA. ALTERNATIVE ALLA DIETA PRIVA DI GLUTINE<br />
Terapie enzimatiche<br />
È da tempo noto che l’alto contenuto di prol<strong>in</strong>a<br />
che caratterizza <strong>la</strong> gliad<strong>in</strong>a rende questa<br />
prote<strong>in</strong>a estremamente resistente al<strong>la</strong> digestione<br />
da parte di enzimi pancreatici e del brush<br />
border <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale. Pertanto è stato proposto<br />
l’uso di prolil-endopeptidasi batteriche che sarebbero<br />
<strong>in</strong> grado di digerire completamente<br />
<strong>la</strong> gliad<strong>in</strong>a, distruggendone così gli epitopi<br />
tossici riconosciuti dalle cellule T. Quello che<br />
rimane da stabilire è se questo supplemento<br />
enzimatico <strong>in</strong> vivo è capace di digerire completamente<br />
e, qu<strong>in</strong>di detossifi care, peptidi<br />
gliad<strong>in</strong>ici partico<strong>la</strong>rmente tossici che sono presenti<br />
<strong>in</strong> grandi quantità nell’<strong>in</strong>test<strong>in</strong>o prossimale<br />
nel<strong>la</strong> fase immediatamente post-prandiale. In<br />
alternativa, questi enzimi supplementari batterici<br />
potrebbero essere usati per pre-trattare il<br />
glut<strong>in</strong>e utilizzato per <strong>la</strong> preparazione di cibi<br />
a base di grani potenzialmente tossici per i<br />
celiaci che risulterebbero più economici e pa<strong>la</strong>tabili<br />
dei prodotti correnti a base di cereali<br />
alternativi naturalmente non contenenti glut<strong>in</strong>e.<br />
A tal proposito sono già state utilizzate con<br />
successo proteasi iso<strong>la</strong>te da <strong>la</strong>ttobacilli.<br />
Ingegneria genetica dei grani<br />
ed uso di peptide gliad<strong>in</strong>ici<br />
<strong>in</strong>ibitori<br />
Programmi di <strong>in</strong>crocio genetico di grani e/o<br />
tecnologia transgeniche potrebbero portare<br />
allo sviluppo di frumento <strong>in</strong> cui le sequenze<br />
tossiche del<strong>la</strong> gliad<strong>in</strong>a siano state elim<strong>in</strong>ate. È<br />
stato anche proposto anche di generare mutazioni<br />
puntiformi del frumento senza cambiarne<br />
le sue caratteristiche organolettiche, ma questo<br />
approccio è reso diffi cile dal grosso numero<br />
e dalle molte ripetizioni di queste sequenze<br />
tossiche. L’identifi cazione di epitopi specifi ci<br />
potrebbe anche fornirci un bersaglio specifi co<br />
per l’immunomodu<strong>la</strong>zione di antigeni peptidici.<br />
A seconda del<strong>la</strong> natura degli am<strong>in</strong>oacidi<br />
presenti nel<strong>la</strong> posizione che <strong>in</strong>teragisce con<br />
specifi ci recettori delle cellule T, il riconoscimento<br />
peptidico potrebbe portare ad un’attivazione<br />
cellu<strong>la</strong>re (peptidi agonisti), ignoranza<br />
a riconoscere il peptide (peptidi null), o addirittura<br />
al<strong>la</strong> mancata risposta nota anche come<br />
anergia (peptidi antagonisti). Ovviamente, le<br />
possibilità di successo con l’uso di peptide<br />
analoghi per modu<strong>la</strong>re <strong>la</strong> risposta immunitaria<br />
specifi ca potrebbe essere m<strong>in</strong>ata dal<strong>la</strong> grande<br />
eterogeneicità degli epitopi gliad<strong>in</strong>ici che <strong>in</strong>teragiscono<br />
con le cellule T fi nora identifi cati.<br />
Pertanto sarà importante studiare <strong>la</strong> gerarchia<br />
degli epitopi gliad<strong>in</strong>ici tossici per poter impostare<br />
una terapia mirata basata sull’<strong>in</strong>gegneria<br />
genetica di questi peptidi.<br />
Strategie immunomodu<strong>la</strong>torie<br />
L’enzima autoantigene tTG è prevalentemente<br />
espresso nel<strong>la</strong> <strong>la</strong>m<strong>in</strong>a propria <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale e <strong>la</strong><br />
sua espressione è aumentata da molti stimoli,<br />
<strong>in</strong>clusi lo stress meccanico ed <strong>in</strong>fezioni batteriche<br />
e/o virali, <strong>in</strong> corso di ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong><br />
attiva. L’enzima catalizza <strong>la</strong> transamidazione<br />
tra un residuo di glutam<strong>in</strong>a di una prote<strong>in</strong>a glutam<strong>in</strong>o-donatrice<br />
ed una lis<strong>in</strong>a di una prote<strong>in</strong>a<br />
glutam<strong>in</strong>o-accettrice, unendo queste prote<strong>in</strong>e<br />
ed aumentandone il loro tasso di fagocitosi da<br />
parte di cellule presentanti antigene. Sebbene<br />
i dettagli moleco<strong>la</strong>ri di questa <strong>in</strong>terazione<br />
rimangano elusivi, <strong>in</strong>ibitori selettivi del<strong>la</strong> tTG<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale potrebbero rappresentare una strategia<br />
potenziale per bloccare <strong>la</strong> risposta immunotossica<br />
ai peptidi gliad<strong>in</strong>ici <strong>in</strong> corso di<br />
celiachia. Comunque, l’effi cacia di possibili<br />
effetti col<strong>la</strong>terali di un approccio di questo<br />
tipo rimangono da stabilirsi. Il ruolo cruciale<br />
dell’HLA rende questo bersaglio un altro approccio<br />
possibile per <strong>in</strong>terventi terapeutici che<br />
blocch<strong>in</strong>o <strong>la</strong> presentazione peptidica da parte<br />
del DQ2 o DQ8. Inoltre altri target di tipo immunomodu<strong>la</strong>torio,<br />
compreso l’IL10 potrebbero<br />
rappresentare delle alternative valide per <strong>in</strong>durre<br />
tolleranza. C’è però da tener presente<br />
che si com<strong>in</strong>ciano da accumu<strong>la</strong>re evidenze<br />
abbastanza solide che <strong>la</strong> tossicità al glut<strong>in</strong>e<br />
non solo dipende da una risposta T-mediata,<br />
ma anche dal co<strong>in</strong>volgimento di una risposta<br />
55
LA MALATTIA CELIACA. DISEASE MANAGEMENT IN MEDICINA GENERALE<br />
immunitaria di tipo <strong>in</strong>nato. Pertanto trattamenti<br />
con anticorpi anti-IL15 sono stati proposti,<br />
soprattutto nel<strong>la</strong> celiachia refrattaria, <strong>in</strong> considerazione<br />
del ruolo di questa citoch<strong>in</strong>a nell’attivare<br />
i l<strong>in</strong>fociti <strong>in</strong>traepiteliali. Ciò nonostante,<br />
bisogna tener conto del fatto che una celiachia<br />
<strong>in</strong> remissione è una condizione tutto sommato<br />
benigna e che il trattamento dietoterapeutico,<br />
per quanto diffi cile e strenuo, è scevro di effetti<br />
col<strong>la</strong>terali. Pertanto, qualsiasi approccio terapeutico<br />
di tipo immunomodu<strong>la</strong>torio dovrebbe<br />
avere un profi lo di “safety” quanto meno equivalente<br />
a quello del<strong>la</strong> dieta, ma con il vantaggio<br />
di una compliance migliore.<br />
Correzione del difetto<br />
di barriera <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale<br />
Tradizionalmente, le funzioni primarie del<br />
tratto gastro<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale sono state considerate<br />
essere limitate al<strong>la</strong> digestione ed all’assorbimento<br />
di nutrienti ed elettroliti ed all’omeostasi<br />
dell’acqua. Comunque, un’analisi più attenta<br />
dell’organizzazione anatomica e funzionale<br />
del tratto gastro<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale ci suggerisce che <strong>la</strong><br />
sua funzione barriera e l’abilità di rego<strong>la</strong>re il<br />
traffi co di macromolecole tra ambiente (lume<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale) ed ospite (sottomucosa e circolo<br />
ematico) sono funzioni altrettanto importanti di<br />
quest’organo. In concerto con il tessuto l<strong>in</strong>foide<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale ed il network neuroendocr<strong>in</strong>o, <strong>la</strong><br />
barriera epiteliale <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale con le sue tight<br />
junctions (tj) <strong>in</strong>tercellu<strong>la</strong>ri control<strong>la</strong> l’equilibrio<br />
tra tolleranza e risposta immunitaria verso antigeni<br />
non-self. Quando questo traffi co di macromolecole<br />
control<strong>la</strong>to così attentamente viene a<br />
perdersi <strong>in</strong> soggetti geneticamente predisposti,<br />
si possono sviluppare ma<strong>la</strong>ttia <strong>in</strong>fi ammatorie<br />
ed autoimmunitarie che possono colpire sia<br />
l’<strong>in</strong>test<strong>in</strong>o che organi extra-<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali. Questo<br />
nuovo paradigma sovverge le c<strong>la</strong>ssiche teorie<br />
sull’autoimmunità basate sul “molecu<strong>la</strong>r mimicry”<br />
ed il “bystander effect”, suggerendo che<br />
il processo autoimmunitario potrebbe essere<br />
arrestato se si previene l’<strong>in</strong>tergioco tra geni e<br />
fattori scatenanti ambientali attraverso un riprist<strong>in</strong>o<br />
del<strong>la</strong> funzione barriera <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale 1 2 .<br />
In base a queste evidenze, è possibile ipotizzare<br />
che <strong>la</strong> rimozione di uno qualsiasi dei tre<br />
elementi necessari allo sviluppo di immunità<br />
(predisposizione genetica, esposizione allo<br />
stimolo ambientale, o correzione del difetto di<br />
barriera <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale) (Fig. 1) potrebbe rappresentare<br />
una valida opzione terapeutica. Poiché<br />
l’elim<strong>in</strong>azione dei geni predisponenti non<br />
è proponibile e poiché <strong>la</strong> rimozione dell’antigene<br />
scatenante (un opzione disponibile solo<br />
per <strong>la</strong> celiachia) ha i suoi problemi <strong>in</strong>tr<strong>in</strong>seci<br />
(vedi sopra), <strong>la</strong> correzione dei difetti di barriera<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale associato ad un’alterazione del<br />
sistema del<strong>la</strong> zonul<strong>in</strong>a 3 potrebbe rappresentare<br />
una terapia <strong>in</strong>novativa alternativa. L’uso del<br />
<strong>la</strong>razotide acetato, un <strong>in</strong>ibitore del<strong>la</strong> zonul<strong>in</strong>a<br />
che corregge i difetti di barriera <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale, è<br />
stato già usato con successo <strong>in</strong> un modello animale<br />
di autoimmunità 4 e più recentemente <strong>in</strong><br />
una serie di trial cl<strong>in</strong>ici doppio cieco nell’uomo<br />
che ne hanno provato tollerabilità, mancanza<br />
di effetti col<strong>la</strong>terali ed effi cacia cl<strong>in</strong>ica. F<strong>in</strong>ora<br />
più di 300 soggetti sono stati esposti al <strong>la</strong>razotide<br />
acetato senza riportare un aumento di<br />
effetti col<strong>la</strong>borati quando paragonati al gruppo<br />
p<strong>la</strong>cebo. Circa il 70% di pazienti celiaci<br />
<strong>in</strong> remissioni esposti ad una dose s<strong>in</strong>go<strong>la</strong> di<br />
glut<strong>in</strong>e hanno registrato un’aumentata permeabilità<br />
<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale, mentre non si sono osservati<br />
cambiamenti nei soggetti che avevano ricevuto,<br />
oltre al glut<strong>in</strong>e, anche il farmaco 5 . In un<br />
successivo trial doppio cieco <strong>in</strong> cui pazienti<br />
celiaci <strong>in</strong> remissione sono stati esposti per 6<br />
settimane a dosi giornaliere di 2,5 g di glut<strong>in</strong>e<br />
hanno riportato un aumento dei s<strong>in</strong>tomi<br />
gastro<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali tipici del<strong>la</strong> celiachia, associati<br />
ad un aumento signifi cativo del<strong>la</strong> comparsa di<br />
anticorpi anti-tTG ed all’aumento del<strong>la</strong> produzione<br />
di citoch<strong>in</strong>e <strong>in</strong>fi ammatorie, <strong>in</strong>cluso IFN-γ.<br />
L’assunzione concomitante di <strong>la</strong>razotide acetato<br />
ha signifi cativamente ridotto <strong>la</strong> frequenza di<br />
s<strong>in</strong>tomi gastro<strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali ed ha prevenuto l’aumento<br />
degli anticorpi anti-tTG e del<strong>la</strong> produzione<br />
di citoch<strong>in</strong>e <strong>in</strong>fi ammatorie.<br />
56
TERAPIE DELLA MALATTIA CELIACA. ALTERNATIVE ALLA DIETA PRIVA DI GLUTINE<br />
Glut<strong>in</strong>e<br />
1<br />
Gliad<strong>in</strong>a<br />
MyD88 dependent<br />
2<br />
Zonul<strong>in</strong>a<br />
3<br />
11 11<br />
P<br />
Tk<br />
10<br />
10<br />
T<br />
Citoch<strong>in</strong>e 7<br />
MyD88<br />
dependent<br />
8<br />
6<br />
APC<br />
TTG 4 5<br />
AGA, AEA,<br />
TG alfa<br />
B<br />
Submucosa<br />
Legame<br />
HLA<br />
Figura 1. Meccanismi patogenetici del<strong>la</strong> celiachia. Una volta <strong>in</strong>gerito, il glut<strong>in</strong>e viene digerito <strong>in</strong> frammenti<br />
tossici (gliad<strong>in</strong>a) e non tossici (1). La gliad<strong>in</strong>a <strong>in</strong>duce ri<strong>la</strong>scio di zonul<strong>in</strong>a (2) che causa un aumento<br />
del<strong>la</strong> permeabilità <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale con successivo passaggio del<strong>la</strong> gliad<strong>in</strong>a nel<strong>la</strong> <strong>la</strong>m<strong>in</strong>a propria (3) dive viene<br />
deamidata (4) con successivo legame alle molecole HLA DQ2/DQ8 presente sul<strong>la</strong> superfi cie delle antigen<br />
present<strong>in</strong>g cells (5). Alternativamente <strong>la</strong> gliad<strong>in</strong>a può causare ri<strong>la</strong>scio del<strong>la</strong> zonul<strong>in</strong>a e produzione di citoch<strong>in</strong>e<br />
<strong>in</strong>dipendentemente dal legame HLA (6, 7). Le APC presentano <strong>la</strong> gliad<strong>in</strong>a alle cellule l<strong>in</strong>focitarie T<br />
(8), con successiva produzione di cellule B e p<strong>la</strong>smacellule producenti gli autoanticorpi tipici del<strong>la</strong> celiachia<br />
(9). Allo stesso tempo <strong>la</strong> cellu<strong>la</strong> T causa attivazione delle cellule T killer e <strong>la</strong> produzione di citoch<strong>in</strong>e (10)<br />
responsabili del danno <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale mucosale (11).<br />
Conclusioni<br />
Nonostante i notevoli progressi registrati <strong>in</strong><br />
questi ultimi anni, molti aspetti rimangono ancora<br />
da chiarire, per cui <strong>la</strong> ricerca <strong>in</strong> tema di<br />
celiachia è partico<strong>la</strong>rmente attiva. Questa condizione<br />
rappresenta, tra l’altro, l’unico esempio<br />
di ma<strong>la</strong>ttia autoimmune di cui sia noto il fattore<br />
ambientale scatenante (il glut<strong>in</strong>e). Sebbene <strong>la</strong><br />
dieta priva di glut<strong>in</strong>e sia da considerare il solo<br />
trattamento effettivo al momento disponibile<br />
per i pazienti celiaci, è oramai accettato che<br />
<strong>la</strong> sua implementazione è spesso diffi coltosa e<br />
non ottimale. Una comprensione migliore del<strong>la</strong><br />
complessità delle <strong>in</strong>terazioni geni/ambiente<br />
responsabile per lo sviluppo del<strong>la</strong> celiachia<br />
apre <strong>la</strong> strada a strategie terapeutiche alternative<br />
al<strong>la</strong> dieta. Dal punto di vista delle terapie<br />
alternative, sarà fondamentale <strong>in</strong>dividuare le<br />
sequenze tossiche del<strong>la</strong> gliad<strong>in</strong>a, primo passo<br />
verso lo sviluppo di una prevenzione primaria<br />
del<strong>la</strong> celiachia attraverso una modu<strong>la</strong>zione del<strong>la</strong><br />
risposta immune (cosiddetto “vacc<strong>in</strong>o”) o <strong>la</strong><br />
selezione, tramite <strong>in</strong>gegneria genetica, di va-<br />
57
LA MALATTIA CELIACA. DISEASE MANAGEMENT IN MEDICINA GENERALE<br />
rietà di grano contenenti glut<strong>in</strong>e detossifi cato.<br />
Un futuro che sta diventando già realtà è l’uso<br />
di alcuni enzimi che possano completamente<br />
digerire frammenti di gliad<strong>in</strong>a normalmente resistenti<br />
al<strong>la</strong> digestione e di <strong>in</strong>ibitori del<strong>la</strong> zonul<strong>in</strong>a<br />
che sono al momento il rimedio terapeutico<br />
alternativo al<strong>la</strong> dieta priva di glut<strong>in</strong>e più avanzato<br />
dal punto di ricerca cl<strong>in</strong>ica, poiché sono<br />
già al vaglio di trial cl<strong>in</strong>ici umani.<br />
Bibliografia<br />
1<br />
Fasano A. Surprises from celiac disease. Sci Am<br />
2009;301:54-61.<br />
2<br />
Fasano A, Shea-Donohue T. Mechanisms of<br />
Disease: the role of <strong>in</strong>test<strong>in</strong>al barrier function<br />
<strong>in</strong> the pathogenesis of gastro<strong>in</strong>test<strong>in</strong>al autoimmune<br />
diseases. Nat Cl<strong>in</strong> Prac Gastro & Hepatol<br />
2005;2:416-22.<br />
3<br />
Tripathi A, Lammers KL, Goldblum S, Shea-<br />
Donohue T, Netzel-Arnett S, Buzza MS, et al.<br />
Identifi cation of human zonul<strong>in</strong>, a physiological<br />
modu<strong>la</strong>tor of tight junctions, as prehaptoglob<strong>in</strong>-<br />
2. Proc Acad Sci USA published onl<strong>in</strong>e before<br />
pr<strong>in</strong>t September 15, 2009, doi:10.1073/<br />
pnas.0906773106.<br />
4<br />
Watts T, Berti I, Sapone A, Gerarduzzi T, Not T,<br />
Zielke R, et al. Role of the <strong>in</strong>test<strong>in</strong>al tight junction<br />
modu<strong>la</strong>tor zonul<strong>in</strong> <strong>in</strong> the pathogenesis of type<br />
I diabetes <strong>in</strong> BB diabetic-prone rats. Proc Natl<br />
Acad Sci U S A 2005;102:2916-21.<br />
5<br />
Paterson BM, Lammers KM, Arrieta MC, Fasano<br />
A, Medd<strong>in</strong>gs JB. The safety, tolerance, pharmacok<strong>in</strong>etic<br />
and pharmacodynamic effects of s<strong>in</strong>gle<br />
doses of AT-1001 <strong>in</strong> coeliac disease subjects: a<br />
proof of concept study. Aliment Pharmacol Ther<br />
2007;26:757-66.<br />
KEY MESSAGES<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
Nonostante i notevoli progressi registrati <strong>in</strong> questi ultimi anni, molti aspetti del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong><br />
rimangono ancora da chiarire, per cui <strong>la</strong> ricerca <strong>in</strong> tema di patogenesi e trattamenti alternativi è<br />
partico<strong>la</strong>rmente attiva.<br />
La celiachia rappresenta l’unico esempio di ma<strong>la</strong>ttia autoimmune di cui sia noto il fattore ambientale<br />
scatenante (il glut<strong>in</strong>e). Pertanto, questa condizione è un modello ideale per studiare i meccanismi<br />
<strong>in</strong>timi di autoimmunità e trovare soluzioni che possono essere applicate ad altre ma<strong>la</strong>ttie autoimmunitarie,<br />
come il diabete, <strong>la</strong> sclerosi multip<strong>la</strong> e l’artrite reumatoide, che sono ancora orfane di trattamenti<br />
effi caci.<br />
Una ricerca multidiscipl<strong>in</strong>are ed <strong>in</strong>tegrata, <strong>in</strong> cui molti esperti <strong>la</strong>vorano <strong>in</strong> concerto e con supporti<br />
economici adeguati, è l’unica strada percorribile per tradurre una possibilità teorica <strong>in</strong> una tangibile<br />
realtà.<br />
58
PREVENZIONE DELLA CELIACHIA<br />
IMPORTANZA DELL’EPOCA<br />
DI INTRODUZIONE DEL GLUTINE<br />
ED ALTRI FATTORI RILEVANTI<br />
Carlo Catassi, Giuseppe Iacono *<br />
Istituto di Scienze Materno-Infantili, Università Politecnica delle Marche, Ancona e Center For Celiac Research,<br />
University of Mary<strong>la</strong>nd School of Medic<strong>in</strong>e, Baltimore (USA); * Divisione di Gastroenterologia Pediatrica,<br />
Ospedale pediatrico “Di Crist<strong>in</strong>a”, Palermo<br />
F<strong>in</strong>o a qualche anno fa, l’ipotesi di una prevenzione<br />
primaria del<strong>la</strong> celiachia sarebbe apparsa<br />
del tutto fantascientifi ca. Al<strong>la</strong> luce delle recenti<br />
acquisizioni sui meccanismi fi siopatogenetici di<br />
questa ma<strong>la</strong>ttia questa possibilità, per quanto<br />
ancora “<strong>in</strong> embrione”, appare <strong>in</strong>vece più realistica.<br />
Per comprendere le possibili strategie di<br />
prevenzione del<strong>la</strong> celiachia, occorre considerare<br />
<strong>la</strong> complessità delle cause che conducono allo<br />
sviluppo di questa condizione patologica. La<br />
celiachia è <strong>in</strong>fatti una patologia causata dal<strong>la</strong><br />
<strong>in</strong>terazione di numerosi fattori di predisposizione<br />
genetica ed ambientale, questi ultimi rappresentati,<br />
per quanto è dato s<strong>in</strong>ora di sapere,<br />
dal<strong>la</strong> quantità e dal<strong>la</strong> qualità del glut<strong>in</strong>e assunto,<br />
dal<strong>la</strong> tipologia dell’alimentazione <strong>in</strong> <strong>generale</strong>,<br />
specie nelle prime epoche del<strong>la</strong> vita, e dalle<br />
<strong>in</strong>fezioni a livello <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale. Obiettivo del<strong>la</strong><br />
prevenzione primaria è quello di ridurre il rischio<br />
di sviluppare <strong>la</strong> celiachia attraverso <strong>in</strong>terventi,<br />
a livello di popo<strong>la</strong>zione <strong>generale</strong> o di soggetti<br />
a rischio, sui fattori ambientali che favoriscono<br />
lo sviluppo di celiachia.<br />
In Italia ed <strong>in</strong> altri paesi europei il consumo di<br />
glut<strong>in</strong>e è molto elevato, pari all’<strong>in</strong>circa a 10-<br />
20 g al giorno per persona. Poiché esiste un<br />
rapporto diretto tra <strong>la</strong> quantità di glut<strong>in</strong>e assunta<br />
ed il rischio di sviluppare <strong>la</strong> celiachia 1 , una possibilità<br />
preventiva sarebbe quel<strong>la</strong> di mirare ad<br />
una riduzione dei consumi di glut<strong>in</strong>e a livello di<br />
tutta <strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione. Al momento attuale questa<br />
strategia appare di diffi cile attuazione, poiché<br />
vi è semmai <strong>la</strong> tendenza diffusa all’aumento<br />
dei consumi dei prodotti ricchi di glut<strong>in</strong>e, quali<br />
pasta e pizza, sia nei paesi occidentali che <strong>in</strong><br />
quelli <strong>in</strong> via di sviluppo.<br />
Un’altra ipotesi riguarda l’impiego, a fi ni alimentari,<br />
di cereali meno “tossici”, per quanto<br />
riguarda <strong>la</strong> capacità di <strong>in</strong>durre celiachia, rispetto<br />
a quelli utilizzati attualmente. Come è noto, le<br />
varietà di frumento di maggiore consumo sono<br />
quello tenero (utilizzato per panifi care) e quello<br />
duro (utilizzato soprattutto per fare <strong>la</strong> pasta). Dati<br />
sperimentali recenti suggeriscono che le frazioni<br />
più tossiche del glut<strong>in</strong>e, soprattutto il cosiddetto<br />
33-mero (peptide costituito da 33 am<strong>in</strong>oacidi<br />
con notevoli capacità immunogeniche), siano<br />
maggiormente rappresentate nel grano tenero,<br />
cioè <strong>la</strong> varietà che da so<strong>la</strong> costituisce ben<br />
il 90% dei consumi globali di grano. Varietà<br />
“primordiali” di frumento, quali ad es. esempio<br />
il monococco (E<strong>in</strong>korn), avrebbero una ridotta<br />
capacità di <strong>in</strong>durre <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong> poiché<br />
contengono una quantità di peptidi tossici notevolmente<br />
<strong>in</strong>feriore rispetto al grano tenero.<br />
Non è pertanto fuori luogo ipotizzare che <strong>la</strong><br />
frequenza del<strong>la</strong> celiachia nel<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione<br />
<strong>generale</strong> potrebbe dim<strong>in</strong>uire qualora vi fosse<br />
una sostituzione, almeno parziale, delle varietà<br />
di frumento attuali con altre meno tossiche. A<br />
tal fi ne è <strong>in</strong>teressante notare come <strong>la</strong> coltivazione<br />
di monococco, pressoché scomparsa nel<br />
passato, sta “riemergendo” <strong>in</strong> Italia ed <strong>in</strong> altri<br />
paesi europei.<br />
Attualmente l’<strong>in</strong>teresse dei ricercatori è focalizzato<br />
sui rapporti tra <strong>la</strong> alimentazione durante<br />
59
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
le prime epoche del<strong>la</strong> vita ed il rischio di sviluppare<br />
celiachia. Numerosi dati <strong>in</strong>dicano che<br />
l’al<strong>la</strong>ttamento al seno, specie se prolungato fi no<br />
all’età di almeno 6 mesi, eserciti una funzione<br />
protettiva nei confronti dell’<strong>in</strong>tolleranza al glut<strong>in</strong>e,<br />
riducendone il rischio di circa il 50%. Studi svedesi<br />
suggeriscono che piccole quantità di glut<strong>in</strong>e<br />
andrebbero preferenzialmente <strong>in</strong>trodotte quando<br />
il bamb<strong>in</strong>o è ancora al<strong>la</strong>ttato completamente al<br />
seno 2 . Meno chiaro è <strong>in</strong>vece il possibile ruolo<br />
dell’età al momento del divezzamento, quando<br />
generalmente vengono <strong>in</strong>trodotti i primi cereali<br />
contenenti glut<strong>in</strong>e. La pratica attuale è quel<strong>la</strong> di<br />
<strong>in</strong>trodurre le prime pappe ed il biscott<strong>in</strong>o attorno<br />
all’età di 6 mesi. Studi prospettici suggerirebbero<br />
che l’<strong>in</strong>troduzione precoce (prima dei 4 mesi<br />
compiuti) o tardiva (dopo i 6 mesi) di glut<strong>in</strong>e<br />
possano entrambe favorire <strong>la</strong> comparsa di celiachia<br />
3 . Tuttavia non è ancora stato chiarito<br />
quale possa essere l’effetto di una <strong>in</strong>troduzione<br />
fortemente posticipata dei cereali contenenti<br />
glut<strong>in</strong>e, ad es. a partire dai 12 mesi, quando <strong>la</strong><br />
barriera <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale è più effi cace nell’impedire<br />
l’assorbimento dei peptidi potenzialmente “tossici”.<br />
Questa ipotesi è attualmente al vaglio del<strong>la</strong><br />
ricerca, attraverso una <strong>in</strong>dag<strong>in</strong>e multicentrica<br />
italiana promossa da AIC e sviluppata su <strong>la</strong>ttanti<br />
a rischio familiare di celiachia. I risultati di questo<br />
<strong>la</strong>voro multicentrico italiano, avviato nel 2004,<br />
saranno disponibili fra qualche anno.<br />
Le <strong>in</strong>fezioni <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ali potrebbero giocare un ruolo<br />
nel favorire il rischio di sviluppare <strong>la</strong> celiachia.<br />
Di recente è stato evocato un possibile <strong>in</strong>tervento<br />
del Rotavirus, uno degli agenti più comuni di gastroenterite<br />
nel bamb<strong>in</strong>o e nell’adulto, <strong>la</strong>rgamente<br />
diffuso sia nei paesi occidentali che <strong>in</strong> via di<br />
sviluppo. Sembra che gli anticorpi che il sistema<br />
immunitario produce <strong>in</strong> risposta al<strong>la</strong> <strong>in</strong>fezione<br />
da Rotavirus possano reagire anche contro altre<br />
prote<strong>in</strong>e dell’organismo (cross-reazione), quali<br />
l’enzima transglutam<strong>in</strong>asi, causando <strong>in</strong>fi ammazione<br />
ed aumento del<strong>la</strong> permeabilità <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale 4 .<br />
In tal modo sarebbe <strong>in</strong>nescato il meccanismo<br />
autoimmunitario che determ<strong>in</strong>a, <strong>in</strong> ultima analisi,<br />
l’enteropatia tipica del<strong>la</strong> celiachia. La vacc<strong>in</strong>azione<br />
anti-Rotavirus potrebbe pertanto esercitare un<br />
effetto protettivo non solo nei confronti dell’enterite<br />
causata da questo agente <strong>in</strong>fettante, ma anche<br />
del rischio di celiachia. Questa ipotesi è tuttavia<br />
ancora al vaglio del<strong>la</strong> ricerca, poiché non è<br />
chiaro se <strong>la</strong> risposta immunitaria nei confronti<br />
del vacc<strong>in</strong>o sia protettiva verso <strong>la</strong> possibile risposta<br />
autoimmunitaria <strong>in</strong>dotta da questo agente.<br />
In conclusione, abbiamo passato s<strong>in</strong>teticamente<br />
<strong>in</strong> rassegna le possibili strategie, di tipo alimentare<br />
o di altra natura, <strong>la</strong> cui applicazione, a livello<br />
del<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione <strong>generale</strong> o dei soggetti a<br />
rischio, potrebbe determ<strong>in</strong>are una riduzione consistente<br />
del<strong>la</strong> frequenza di celiachia. Anche <strong>in</strong><br />
campo preventivo è auspicabile che il cont<strong>in</strong>uo<br />
progresso del<strong>la</strong> ricerca <strong>in</strong>dividui nuove strade<br />
da perseguire, quali ad es. <strong>la</strong> “vacc<strong>in</strong>azione”<br />
dei soggetti a rischio di ma<strong>la</strong>ttia.<br />
Bibliografia<br />
1<br />
Catassi C, Fabiani E, Iacono G, D’Agate C, Francavil<strong>la</strong><br />
R, Biagi F, et al. A prospective, doublebl<strong>in</strong>d,<br />
p<strong>la</strong>cebo-controlled trial to establish a safe<br />
gluten threshold for patients with celiac disease.<br />
Am J Cl<strong>in</strong> Nutr 2007; 85:160-6.<br />
2<br />
Olsson C, Hernell O, Hörnell A, Lönnberg G, Ivarsson<br />
A. Difference <strong>in</strong> celiac disease risk between<br />
Swedish cohorts suggests an opportunity for primary<br />
prevention. Pediatrics 2008;122:528-34.<br />
3<br />
Norris JM, Barriga K, Hoffenberg EJ, Taki I, Miao<br />
D, Haas JE, et al. Risk of celiac disease autoimmunity<br />
and tim<strong>in</strong>g of gluten <strong>in</strong>troduction <strong>in</strong> the diet<br />
of <strong>in</strong>fants at <strong>in</strong>creased risk of celiac disease. JAMA<br />
2005;293:2343-51.<br />
4<br />
Zanoni G, Navone R, Lunardi C, Tridente G,<br />
Bason C, Sivori S, et al. In coeliac disease, a<br />
subset of autoantibodies aga<strong>in</strong>st transglutam<strong>in</strong>ase<br />
b<strong>in</strong>ds toll-like receptor 4 and <strong>in</strong>duces activation of<br />
monocytes. PLoS Med 2006;3:358.<br />
KEY MESSAGES<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
Tra i fattori ambientali che <strong>in</strong>fl uenzano il rischio di celiachia fi gurano <strong>la</strong> quantità e <strong>la</strong> qualità del glut<strong>in</strong>e<br />
<strong>in</strong>trodotto, lo schema alimentare durante il primo anno e le <strong>in</strong>fezioni precoci.<br />
L’al<strong>la</strong>ttamento al seno protegge <strong>in</strong> parte dallo sviluppo di celiachia.<br />
Sono <strong>in</strong> corso studi per chiarire quale sia il ruolo del divezzamento ed <strong>in</strong> partico<strong>la</strong>re dell’epoca di<br />
<strong>in</strong>troduzione di glut<strong>in</strong>e rispetto al rischio di celiachia.<br />
60
GLI ASPETTI LEGISLATIVI<br />
DELLA CELIACHIA IN ITALIA<br />
Elisabetta Tosi, Cater<strong>in</strong>a Pilo *<br />
Presidente AIC; * Direttore Generale AIC<br />
L’<strong>Associazione</strong> <strong>Italiana</strong> Celiachia nasce nel 1979,<br />
<strong>in</strong> un contesto sociale di totale assenza di tutele<br />
per i celiaci e le loro famiglie. Il numero esiguo di<br />
diagnosi, <strong>la</strong> scarsa conoscenza del<strong>la</strong> patologia<br />
rendevano “<strong>in</strong>visibili” i celiaci al<strong>la</strong> collettività ed<br />
alle istituzioni. Il quadro normativo attuale può<br />
s<strong>in</strong>tetizzarsi <strong>in</strong> quattro temi: l’erogazione gratuita<br />
degli alimenti, <strong>la</strong> celiachia ma<strong>la</strong>ttia rara o cronica<br />
e, <strong>in</strong>fi ne, i diritti <strong>in</strong>trodotti dal<strong>la</strong> L. 123/05.<br />
Il primo impegno dell’AIC si rivolse al<strong>la</strong> tute<strong>la</strong><br />
ed al sostegno del<strong>la</strong> famiglia, chiedendo alle<br />
istituzioni l’erogazione gratuita dei prodotti. Con<br />
D.M. del 1 luglio 1982 1 i celiaci ottengono <strong>la</strong><br />
gratuità degli alimenti.<br />
Il cosiddetto decreto Veronesi 2 , abrogando il<br />
D.M. del 1982, <strong>in</strong>troduce:<br />
1. l’<strong>in</strong>serimento dell’erogazione dei prodotti<br />
dest<strong>in</strong>ati ad un’alimentazione partico<strong>la</strong>re nei<br />
Livelli Essenziali di Assistenza (LEA);<br />
2. il calcolo dei tetti di spesa sul<strong>la</strong> base del<br />
fabbisogno calorico totale e <strong>la</strong> quota da<br />
soddisfare con i prodotti senza glut<strong>in</strong>e, fi ssata<br />
nel 35% del totale;<br />
3. l’<strong>in</strong>cremento del 30% del tetto per tenere<br />
conto di partico<strong>la</strong>ri esigenze nutrizionali;<br />
4. i “buoni”di valore pari ai tetti di spesa attraverso<br />
i quali i celiaci ritirano i prodotti presso<br />
“fornitori convenzionati”, che sono i centri<br />
di riferimento, presidi delle ASL, le farmacie<br />
convenzionate e “altri fornitori <strong>in</strong>caricati” (che<br />
<strong>in</strong>cludono anche <strong>la</strong> GDO Grande Distribuzione<br />
Organizzata e i negozi specializzati);<br />
5. il “Registro Nazionale dei Prodotti dest<strong>in</strong>ati<br />
ad un’alimentazione partico<strong>la</strong>re” erogati<br />
poi dalle regioni<br />
L’erogazione gratuita viene confermata, con<br />
veste di “diritto”, dal<strong>la</strong> legge 123/05 e successivo<br />
decreto del 4 maggio 2006, con il quale<br />
il M<strong>in</strong>istero del<strong>la</strong> Salute conferma i tetti di spesa<br />
del decreto Veronesi del 2001.<br />
Nel maggio 2001, <strong>in</strong> attuazione al decreto<br />
legis<strong>la</strong>tivo 29 aprile 1998, n. 124, è adottato<br />
il “Rego<strong>la</strong>mento di istituzione del<strong>la</strong> rete nazionale<br />
delle ma<strong>la</strong>ttie rare e di esenzione dal<strong>la</strong><br />
partecipazione al costo delle re<strong>la</strong>tive prestazioni<br />
sanitarie”.<br />
Per defi nizione, si <strong>in</strong>tende rara <strong>in</strong> Europa una<br />
patologia con una prevalenza di 5 ma<strong>la</strong>ti su<br />
10.000 <strong>in</strong>dividui, negli Usa 7,5 su 10.000, <strong>in</strong><br />
Giappone 4 su 10.000. Altra condizione per<br />
<strong>la</strong> defi nizione di ma<strong>la</strong>ttia rare è <strong>la</strong> diffi coltà di<br />
diagnosi. La celiachia, secondo i più recenti<br />
dati di diagnosi diffusi, non può, qu<strong>in</strong>di, più<br />
defi nirsi rara. Il testo del DCPM (Decreto del<strong>la</strong><br />
Presidenza del Consiglio dei M<strong>in</strong>istri) per i nuovi<br />
Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) del SSN non<br />
ha ad oggi avuto approvazione, ma nel<strong>la</strong> bozza<br />
redatta nell’aprile del 2008, contenente l’elenco<br />
delle prestazioni e servizi erogati dal SSN, il<br />
nomenc<strong>la</strong>tore tariffario dei presidi, delle protesi<br />
e degli ausili, oltre che i nuovi elenchi delle<br />
ma<strong>la</strong>ttie croniche e delle ma<strong>la</strong>ttie rare esentate<br />
dal pagamento del ticket, <strong>la</strong> celiachia veniva<br />
1<br />
D.M. 1 luglio 1982, pubblicato nel<strong>la</strong> Gazzetta Uffi ciale del 9 agosto 1982, n. 217 concernente l’assistenza sanitaria<br />
<strong>in</strong>tegrativa re<strong>la</strong>tiva ai prodotti dietetici dest<strong>in</strong>ati ad un’alimentazione partico<strong>la</strong>re per persone affette da ma<strong>la</strong>ttie<br />
metaboliche congenite, morbo celiaco e dermatite erpetiforme e da fi brosi cistica.<br />
2<br />
Decreto del M<strong>in</strong>istero del<strong>la</strong> Sanità, 8 giugno 2001, pubblicato nel<strong>la</strong> Gazzetta Uffi ciale n. 154 del 5 luglio 2001.<br />
61
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
riportata nell’elenco delle ma<strong>la</strong>ttie croniche. Allo<br />
stato attuale, comunque, e fi no ad approvazione<br />
del decreto, sono attivi i codici di esenzione<br />
ed i diritti previsti dal<strong>la</strong> rego<strong>la</strong>mentazione delle<br />
ma<strong>la</strong>ttie rare:<br />
1. i presidi, che costituiscono <strong>la</strong> rete nazionale<br />
per <strong>la</strong> prevenzione, <strong>la</strong> sorveglianza, <strong>la</strong> diagnosi<br />
e <strong>la</strong> terapia delle ma<strong>la</strong>ttie rare, devono<br />
essere accreditati e sono preferibilmente<br />
ospedalieri. Tra i presidi sono <strong>in</strong>dividuati i<br />
centri <strong>in</strong>terregionali per le ma<strong>la</strong>ttie rare;<br />
2. il Registro Nazionale delle ma<strong>la</strong>ttie rare,<br />
che raccoglie i dati anagrafi ci, anamnestici,<br />
strumentali, e di <strong>la</strong>boratorio dei pazienti,<br />
istituito presso l’Istituto Superiore di Sanità<br />
(art. 2 comma 5);<br />
3. l’erogazione <strong>in</strong> regime di esenzione delle<br />
prestazioni fi nalizzate al<strong>la</strong> diagnosi, comprese<br />
le <strong>in</strong>dag<strong>in</strong>i genetiche sui familiari dell’assistito<br />
con sospetto diagnostico formu<strong>la</strong>to da<br />
medico specialista del SSN (art. 4).<br />
Il traguardo normativo più importante, oltre che<br />
più recente, è <strong>la</strong> Legge 123/05, una norma<br />
quadro che stabilisce diritti <strong>in</strong>editi e fondamentali<br />
al celiaco, <strong>in</strong> un panorama di pr<strong>in</strong>cipi generali<br />
che, adeguatamente attuati, garantiscono le fondamentali<br />
tutele. La legge defi nisce <strong>la</strong> celiachia<br />
“ma<strong>la</strong>ttia sociale” e rimanda al M<strong>in</strong>istro del<strong>la</strong> Salute<br />
il compito di modifi care <strong>la</strong> normativa vigente<br />
(art. 1) per sancire l’<strong>in</strong>gresso del<strong>la</strong> celiachia tra<br />
le patologie ugualmente defi nite.<br />
Punti fondamentali del<strong>la</strong> norma sono:<br />
1. effettuare <strong>la</strong> diagnosi precoce del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia<br />
<strong>celiaca</strong> e del<strong>la</strong> dermatite erpetiforme;<br />
2. migliorare le modalità di cura dei cittad<strong>in</strong>i<br />
celiaci;<br />
3. agevo<strong>la</strong>re l’<strong>in</strong>serimento dei celiaci nelle attività<br />
sco<strong>la</strong>stiche, sportive e <strong>la</strong>vorative attraverso<br />
un accesso equo e sicuro ai servizi di<br />
ristorazione collettiva;<br />
4. migliorare l’educazione sanitaria del<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione,<br />
<strong>celiaca</strong> e non, sul<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia<br />
<strong>celiaca</strong>;<br />
5. provvedere al<strong>la</strong> preparazione e all’aggiornamento<br />
professionali del personale sanitario;<br />
6. predisporre gli opportuni strumenti di ricerca.<br />
Per garantire l’osservanza del primo degli obiettivi<br />
<strong>in</strong>dicati, <strong>in</strong> col<strong>la</strong>borazione con AIC, è stato<br />
realizzato un protocollo per <strong>la</strong> formazione, approvato<br />
<strong>in</strong> Conferenza Stato Regioni.<br />
Inoltre, come strumento per garantire <strong>la</strong> diagnosi,<br />
si fa espresso riferimento all’adozione<br />
“di specifi ci protocolli concordati a livello nazionale”.<br />
Ciò avvalora il Protocollo di diagnosi<br />
e follow-up 3 , e<strong>la</strong>borato con <strong>la</strong> partecipazione<br />
dell’<strong>Associazione</strong> <strong>Italiana</strong> Celiachia, proprio<br />
<strong>in</strong> attuazione del<strong>la</strong> norma, ruolo di l<strong>in</strong>ea guida<br />
per <strong>la</strong> diagnosi.<br />
L’art. 4 <strong>in</strong>troduce il diritto forse più rilevante<br />
dell’<strong>in</strong>tera 123/05: il diritto al pasto senza<br />
glut<strong>in</strong>e “nelle mense delle strutture sco<strong>la</strong>stiche<br />
e ospedaliere e nelle mense delle strutture pubbliche”.<br />
L’art. 5 sancisce il diritto all’<strong>in</strong>formazione,<br />
facendo un esplicito, quanto <strong>in</strong>utile, a<br />
dir il vero, riferimento al “foglietto illustrativo<br />
dei prodotti farmaceutici” che “deve <strong>in</strong>dicare<br />
con chiarezza se il prodotto può essere assunto<br />
senza rischio dai soggetti affetti da celiachia”.<br />
Come noto, secondo quanto previsto da re<strong>la</strong>tiva<br />
direttiva del<strong>la</strong> Farmacopea Europea del<br />
1999 4 , il glut<strong>in</strong>e nei farmaci non rappresenta<br />
un rischio per i celiaci. Conseguentemente, <strong>la</strong><br />
l<strong>in</strong>ea guida del<strong>la</strong> Commissione Europea re<strong>la</strong>tiva<br />
alle <strong>in</strong>formazioni da riportare su etichettatura<br />
e foglietto illustrativo, ha dato istruzioni per<br />
l’avvertenza re<strong>la</strong>tiva all’amido di frumento 5 .<br />
All’art. 5 si discipl<strong>in</strong>a <strong>la</strong> “l’<strong>in</strong>serimento di appositi<br />
moduli <strong>in</strong>formativi sul<strong>la</strong> celiachia nell’ambito<br />
delle attività di formazione e aggiornamento<br />
professionali rivolte a ristoratori e ad albergatori”,<br />
riconoscendo l’importanza del<strong>la</strong> conoscenza<br />
del<strong>la</strong> celiachia e delle modalità di preparare<br />
alimenti senza glut<strong>in</strong>e anche <strong>in</strong> ristoranti, pizzerie<br />
e strutture alberghiere, <strong>in</strong> ogni esercizio,<br />
qu<strong>in</strong>di, fruibile dal celiaco fuori dal contesto<br />
familiare.<br />
3<br />
Pubblicato nel<strong>la</strong> G.U. del 7 febbraio 2008.<br />
4<br />
La Farmacopea Europea dal 1999 ha imposto per l’amido di frumento presente come eccipiente un contenuto proteico<br />
totale, il cui quantitativo massimo è stato limitato al<strong>la</strong> misura dello 0,3%.<br />
5<br />
Excipients <strong>in</strong> the <strong>la</strong>bel and package leafl et of medic<strong>in</strong>al products for human use – ENTR/F2/BL D (2003).<br />
62
LA FONDAZIONE CELIACHIA<br />
LA RICERCA AIC:<br />
DALLA SUA NASCITA AD OGGI<br />
Adriano Pucci<br />
Presidente Fondazione Celiachia<br />
AIC ha <strong>in</strong>iziato ad occuparsi direttamente di<br />
ricerca dal 1995, anno <strong>in</strong> cui ha costituito<br />
<strong>la</strong> task force ricerca (TFR) “liberi dal glut<strong>in</strong>e”,<br />
coord<strong>in</strong>ata da Franco Lucchesi.<br />
Il compito del<strong>la</strong> TFR era di attivarsi nel<strong>la</strong> raccolta<br />
fondi e gestione degli stessi, defi nendo<br />
le modalità per assicurare <strong>la</strong> massima trasparenza<br />
possibile.<br />
Nel 1996: fu nom<strong>in</strong>ato il 1° Comitato Scientifi<br />
co per <strong>la</strong> Ricerca, composto dai professori:<br />
❚<br />
❚<br />
Salvatore Auricchio, Napoli;<br />
G<strong>in</strong>o Roberto Corazza, Pavia;<br />
Annamaria Giunta, Mi<strong>la</strong>no;<br />
❚<br />
La prima e più grande campagna di raccolta<br />
fondi fu <strong>la</strong>nciata nel 1995 e, grazie all’impegno<br />
di tutti i nostri soci, circa 8000<br />
<strong>in</strong> quell’anno, venne raccolta <strong>la</strong> cifra di<br />
1.080.000.000 lire (un miliardo e 80 milioni<br />
di lire pari a ca. 560 mi<strong>la</strong> euro) a cui si<br />
sono poi aggiunti 360 milioni di Telethon per<br />
<strong>la</strong> ricerca genetica.<br />
Con <strong>la</strong> TFR-AIC furono fi nanziati progetti <strong>in</strong> tre<br />
aree diverse:<br />
genetica<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
identifi cazione dei geni responsabili dell’<strong>in</strong>tolleranza;<br />
<strong>in</strong>vestimento di 200 milioni di lire;<br />
il <strong>la</strong>voro fi nanziato dall’AIC fu ritenuto da<br />
Telethon meritevole di nuovi suoi <strong>in</strong>vestimenti<br />
pari a 360 milioni di lire;<br />
immunologica<br />
❚ sviluppo di un sistema d’<strong>in</strong>duzione del<strong>la</strong> tolleranza<br />
al<strong>la</strong> gliad<strong>in</strong>a;<br />
❚ <strong>in</strong>vestimento di 600 milioni lire;<br />
cl<strong>in</strong>ica<br />
❚ identifi cazione di nuove forme cl<strong>in</strong>iche di<br />
celiachia.<br />
Fondazione Celiachia<br />
Nel dicembre del 2005, <strong>in</strong> applicazione del<br />
DPR n. 135 del 20 marzo 2003, che vieta<br />
alle ONLUS <strong>la</strong> possibilità di sostenere <strong>la</strong> ricerca<br />
compito permesso alle sole Fondazioni,<br />
AIC costituisce <strong>la</strong> Fondazione Celiachia (FC),<br />
con l’obiettivo di raccogliere fondi da dest<strong>in</strong>arsi<br />
al<strong>la</strong> ricerca scientifi ca.<br />
FC diventa, di fatto, il braccio operativo d’AIC<br />
per <strong>la</strong> ricerca scientifi ca.<br />
Nel<strong>la</strong> fondazione è confl uito il comitato scientifi<br />
co per <strong>la</strong> ricerca, <strong>in</strong> passato organo AIC,<br />
che diventa il primo Comitato Scientifi co del<strong>la</strong><br />
Fondazione (CSR) e composto da:<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
prof. S. Auricchio (Presidente);<br />
dr.ssa M. T. Bardel<strong>la</strong>;<br />
prof. G.R. Corazza;<br />
prof. A. Fasano;<br />
prof. R. Troncone;<br />
prof. U. Volta che rappresenta AIC.<br />
Nell’aprile 2009, a seguito del r<strong>in</strong>novo di tutte<br />
63
LA MALATTIA CELIACA IN MEDICINA GENERALE<br />
le cariche AIC e FC è nom<strong>in</strong>ato il nuovo CSR,<br />
che, opportunamente al<strong>la</strong>rgato, comprende<br />
molte università italiane e risulta così composto:<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
❚<br />
prof. S. Auricchio (Presidente Onorario),<br />
Università di Napoli;<br />
prof. G.R. Corazza (Presidente), Università<br />
di Pavia<br />
prof. C. Catassi, Università di Ancona;<br />
prof. Luigi Greco, Università di Napoli;<br />
dott. T. Not, Università di Trieste;<br />
dott. Antonio Picarelli, Università di Roma;<br />
prof. U. Volta, Università di Bologna (che<br />
rappresenta AIC).<br />
Sempre entro il 2009, grazie al<strong>la</strong> prima raccolta<br />
fondi del 5x1000, cha ha visto AIC piazzarsi<br />
tra le prime 6 associazioni di volontariato<br />
per numero di preferenze raccolte, partirà un<br />
nuovo fi nanziamento del<strong>la</strong> ricerca con 2 temi<br />
già <strong>in</strong>dividuati e di grandissimo <strong>in</strong>teresse del<strong>la</strong><br />
comunità <strong>celiaca</strong>, che a grandi l<strong>in</strong>ee possono<br />
essere così riassunti:<br />
1. prevenzione del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>: lo scopo<br />
pr<strong>in</strong>cipale è quello di defi nire il tempo<br />
ideale per <strong>in</strong>iziare lo svezzamento con<br />
glut<strong>in</strong>e. Attualmente i pediatri consigliano<br />
di <strong>in</strong>iziare l’<strong>in</strong>troduzione di glut<strong>in</strong>e al 6°<br />
mese. Vi sono, però, due l<strong>in</strong>ee di pensiero<br />
che richiedono d’essere entrambe validate<br />
scientifi camente, <strong>la</strong> prima di anticipare al<br />
4° mese con un’<strong>in</strong>troduzione molto graduale,<br />
<strong>la</strong> seconda di posticipare al 12°<br />
mese;<br />
2. complicanze del<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>: com’è<br />
noto, <strong>la</strong> diagnosi tardiva di celiachia<br />
aumenta il rischio del<strong>la</strong> comparsa di complicanze<br />
fra cui <strong>la</strong> celiachia refrattaria, caratterizzata<br />
da mancata risposta al<strong>la</strong> dieta<br />
aglut<strong>in</strong>ata, <strong>la</strong> digiunoileite ulcerativa ed il<br />
l<strong>in</strong>foma <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale, e altre neop<strong>la</strong>sie a livello<br />
del tubo digerente e di altri apparati.<br />
Fra l’altro è noto che <strong>la</strong> celiachia refrattaria<br />
deve essere considerata una condizione<br />
pre-neop<strong>la</strong>stica con frequente evoluzione<br />
<strong>in</strong> l<strong>in</strong>foma <strong>in</strong>test<strong>in</strong>ale. La valutazione dell’impatto<br />
delle complicanze del<strong>la</strong> celiachia<br />
mediante <strong>la</strong> verifi ca di tali diagnosi estesa<br />
su tutto il territorio nazionale potrà contribuire<br />
a chiarire qual è <strong>la</strong> reale prevalenza<br />
del<strong>la</strong> celiachia refrattaria e delle altre complicanze<br />
nel nostro Paese, dato attualmente<br />
non disponibile ed <strong>in</strong>fi ciato dall’elevato<br />
numero di diagnosi “errate” di complicanza,<br />
<strong>in</strong> partico<strong>la</strong>re di refrattarietà al<strong>la</strong> dieta,<br />
poste <strong>in</strong> modo affrettato e senza rispettare i<br />
criteri basati sull’evidenza.<br />
Altri progetti di ricerca potranno presto essere<br />
avviati nell’ambito delle seguenti tre aree,<br />
da tempo <strong>in</strong>dividuate e via via confermate dai<br />
vari CSR:<br />
1.<br />
2.<br />
<strong>in</strong>dividuazione di strategie terapeutiche alternative<br />
al<strong>la</strong> dieta senza glut<strong>in</strong>e;<br />
defi nizione dei meccanismi di lesioni del<strong>la</strong><br />
ma<strong>la</strong>ttia <strong>celiaca</strong>;<br />
<strong>in</strong>dividuazione di possibili modelli animali.<br />
3.<br />
Il numero e l’importanza dei progetti di ricerca<br />
che <strong>la</strong> Fondazione Celiachia potrà sostenere e<br />
fi nanziare dipenderanno essenzialmente dalle<br />
risorse disponibili che saranno reperite essenzialmente<br />
dall’impegno e dal<strong>la</strong> generosità dei<br />
celiaci, soci e non d’AIC, che vedono nel<strong>la</strong><br />
ricerca l’unica via per liberarsi dal<strong>la</strong> schiavitù<br />
del glut<strong>in</strong>e, <strong>in</strong> partico<strong>la</strong>re con <strong>la</strong> scoperta del<br />
vacc<strong>in</strong>o e/o del<strong>la</strong> pillo<strong>la</strong>, <strong>la</strong> quale permetterà<br />
l’alimentazione “libera” almeno <strong>in</strong> momenti<br />
partico<strong>la</strong>ri, come gite, pranzi di nozze ecc.,<br />
dove non è possibile assumere pasti completamente<br />
senza glut<strong>in</strong>e.<br />
Questi obiettivi, che fi no a qualche anno fa<br />
sembravano sogni o utopie, si possono ora<br />
considerare al<strong>la</strong> portata del<strong>la</strong> ricerca grazie<br />
alle recenti conoscenze conseguite <strong>in</strong> partico<strong>la</strong>re<br />
nel<strong>la</strong> genetica.<br />
64