la malattia celiaca in medicina generale - Associazione Italiana ...

LA DIAGNOSI
GENETICA DELLA CELIACHIA
Luigi Greco, Maria Cristina Mazzilli *
Laboratorio Europeo per lo Studio delle Malattie Indotte da Alimenti (ELFID),
Dipartimento di Pediatria, Università “Federico II” di Napoli
Il contributo della genetica
La celiachia è una malattia multifattoriale con
forte componente genetica. Ciò è dimostrato dal
fatto che la concordanza tra gemelli monozigoti
è superiore all’85%. Viceversa la concordanza
tra gemelli dizigoti (20%) non è signifi cativamente
diversa da quella osservata in fratelli non
gemelli; ciò suggerisce una moderata partecipazione
di fattori ambientali (fatta eccezione per
il glutine) nella genesi della malattia 1 .
La suscettibilità alla celiachia è determinata
in gran parte da molecole di classe II del
complesso maggiore di istocompatibilità, in
particolare dagli antigeni HLA-DQ2 e HLA-
DQ8. Le molecole HLA-DQ sono glicoproteine
della membrana cellulare codifi cate dai geni
HLA-DQA1 (catena α) e HLA-DQB1 (catena
β), localizzati nella regione cromosomica
6p21.3. La peculiarità degli eterodimeri DQ2
(DQA1*05-DQB1*02) e DQ8 (DQA1*03-
DQB1*0302) che ne spiega l’associazione
con la celiachia è che si legano a peptidi della
gliadina, deamidati dalla transglutaminasi
tissutale, formando così un complesso HLA-antigene
che può essere riconosciuto dai recettori
dei linfociti T CD4+ nella mucosa intestinale.
Ciò determina attivazione dei linfociti con successivo
rilascio di citochine pro-infi ammatorie
responsabili delle lesioni istologiche 2 . L’eterodimero
DQ2, presente in Italia nel 80-90%
dei celiaci, viene per lo più ereditato in cis in
blocco aplotipico con DRB1*03 mentre in un
terzo circa di casi i due geni che codifi cano
per le catene DQ2 α e β si trovano in trans su
due aplotipi diversi, di solito DQA1*05 con
DRB1*11 e DQB1*02 con DRB1*07 3 . Un
importante effetto dose gene è stato suggerito
da studi effettuati nel Nord Europa; questi hanno
mostrato che individui con doppia dose di
DQ2 hanno rischio più elevato di sviluppare
la malattia, poiché viene raddoppiata la capacità
dell’HLA di riconoscere peptidi specifi ci
della gliadina e di stimolare cellule T gliadino-specifi
che 4 . Studi condotti nella popolazione
italiana hanno pure consentito di defi nire
le combinazioni HLA che nei pazienti celiaci
sono associate ad un rischio maggiore di presentare
la malattia. In particolare sono risultati
essere a maggiore rischio i soggetti con due
dosi DQ2 e, in misura progressivamente minore,
quelli che hanno 1 copia dell’eterodimero
o soltanto l’allele DQB1*02 in assenza di
DQA1*05 5 6 . Quasi tutti i pazienti (5-10%)
non portatori del DQ2 presentano l’eterodimero
DQ8. Esiste, infi ne, un 5-8% di celiaci
che non esprime né il DQ2 né il DQ8, ma la
maggior parte di questi presenta una metà dell’eterodimero
DQ2, più spesso il DQB1*02 in
linkage disequilibrium con DRB1*07.
La tipizzazione HLA ha un valore predittivo negativo
pressoché assoluto ma un basso valore
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