Il Libro Italiano della Talidomide... - a.na.d.ma.

LA TALIDOMIDE, DALLA STORIA ALLA FARMACOLOGIA CLINICA 25La talidomide è un derivato dell’acido glutammico costituito da una miscela racemica che, a pH fisiologico,è presente con 2 isomeri: quello R, responsabile delle proprietà sedative, e quello S, responsabile delleproprietà immunomodulatorie e “teratogene” 1 .È noto che essa venne introdotta in commercio negli anni ’50 come ipnoinducente, perché priva delleproprietà additive dei barbiturici, e come antiemetico per il trattamento dell’emesi mattutina nel primotrimestre di gravidanza 2 . È anche noto che venne ritirata dal commercio nel 1961 dopo avere indotto gravimalformazioni fetali (per le quali in seguito sarebbe stato coniato il termine di “focomelia”) in circa 10.000bambini, il 40% dei quali morì entro il primo anno di vita 3-5 . Bambini focomelici vennero alla luce anchequando in gravidanza era stata assunta una singola pillola.Il perché la talidomide causasse difetti agli arti è rimasto sconosciuto per decenni.Meccanismi d’azioneNegli anni ’90, venne scoperto che il farmaco possiede un effetto antiangiogenico 6 . Poiché lo sviluppodegli arti del feto dipende strettamente dalla formazione di nuovi vasi sanguigni, questa scoperta non solopermette di spiegare perché il farmaco possa indurre focomelia, ma apre anche nuove prospettiveterapeutiche per lo stesso.Effetto antiangiogenicoLa crescita di un tumore e la diffusione metastatica dipendono dall’angiogenesi 7-9 . Le cellule cancerogenecominciano a promuovere l’angiogenesi già nelle prime fasi di malattia, quando inizia la fase pre-vascolarechiamata “angiogenic switch”. Questa fase vede 10 :• l’espressione di proteine pro-angiogeniche, stimolata dagli oncogeni tumorali;• l’attivazione indotta dalle condizioni ipossiche del tumore dell’HIF-1a (Hypoxia-Inducible Factor- 1a) che,a sua volta, promuove la up-regulation di molti fattori angiogenici;• la down-regulation delle proteine che sopprimono l’angiogenesi (es. trombospondina).Gli inibitori dell’angiogenesi vengono divisi in:• diretti: quelle molecole (es. endostatina, trombospondina, angiostatina, etc.) che legandosi direttamentealle cellule endoteliali reclutate dal tumore impediscono loro di rispondere ai vari stimoli mitogeni;