Wetenschapskatern 2005-2006 - Stichting MS Research

2005-2006
nader bekeken
Wetenschapskatern
MS Research 2005-2006

1. Voorwoord
De Stichting MS Research subsidieert wetenschappelijk onderzoek naar multiple sclerose en geeft
voorlichting over deze ziekte aan een breed publiek.
Om u een goed idee te geven van de stand van dit wetenschappelijk onderzoek en de verschillende
gebieden waarop onderzoek plaatsvindt, hebben wij dit Wetenschapskatern samengesteld.
Het katern bestaat uit een algemene inleiding, waarin beschreven wordt op welke gebieden
onderzoek naar MS wordt gedaan en waarom. Deze algemene inleiding wordt gevolgd door een
beschrijving van de 38 projecten en programma’s die momenteel worden uitgevoerd met door de
Stichting MS Research verstrekte onderzoekssubsidies.
Er is getracht om de projecten zoveel mogelijk in algemeen gangbaar Nederlands te beschrijven,
zodat iedereen de essentie van de projecten kan begrijpen. Om deze reden is bovendien achterin een
woordenlijst bijgevoegd. Daarnaast is er een lijst bijgevoegd met functies binnen de wetenschap voor
diegenen die graag meer zouden willen weten over de wijze waarop wetenschappelijk onderzoek is
georganiseerd.
Schematische weergave van het ziekteproces in
multiple sclerose. Beschadiging van de myelineschede
van een zenuwcel leidt tot een verminderde
geleiding. Een axon is een zenuwvezel.
(Bewerkt naar een illustratie afkomstig uit de Scheringuitgave
“Informatie voor werkers in de gezondheidszorg”,
december 1996.)
2

Inhoudsopgave
1. Voorwoord 2
2. Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding 5
3. MS-centra voor onderzoek
3.1 Inleiding 7
3.2 Het MS Centrum VUmc, Amsterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek 7
3.3 ErasMS, Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek 14
4. De Hersenbank en de Liquorbank voor MS
4.1 Inleiding 17
4.2 Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose 17
4.3 Liquorbank 18
5. Onderzoek naar ontwikkeling van nieuwe therapieën
5.1 Inleiding 19
5.2 Onderzoek naar elektrische stimulering van bij het heiligbeen gelegen 19
zenuwen voor behandeling van blaasproblemen bij MS-patiënten
5.3 Onderzoek naar de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling 20
van vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose
6. Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren
6.1 Inleiding 22
6.2 Onderzoek naar mogelijke omgevings- en lichaamseigen factoren
6.2.1 Het verband tussen neurologische verschijnselen en het
afweersysteem tijdens de zwangerschap van MS-patiënten 23
6.2.2 Onderzoek naar de rol van vitamine D in MS 24
6.2.3 Verschillen in de samenstelling van myeline in het centrale
zenuwstelsel en de invloed hiervan op het verloop van een
MS-achtige ziekte en de plaats van MS-ontstekingen 25
6.2.4 De invloed van een stof afkomstig van bacteriën op de
ontstekingsactiviteit van MS 26
6.2.5 Onderzoek naar omgevingsfactoren aan het ErasMS 27
6.3 Onderzoek naar mogelijke erfelijke factoren
6.3.1 Opsporen van een gen voor multiple sclerose in een grote groep
verwante personen 27
6.3.2 Onderzoek naar een mogelijke rol van een verstoorde regulering
van de eiwitproductie bij MS 28
6.3.3 Onderzoek naar erfelijke factoren aan het MS Centrum VUmc en
het ErasMS 29
7. Onderzoek van het immuunsysteem in MS
7.1 Inleiding 29
7.2 Onderzoek naar immuuncellen
7.2.1 Inleiding 30
7.2.2 Bescherming tegen ziekte in een muismodel voor MS 32
7.2.3 De rol van perivasculaire macrofagen in ontstekingsprocessen in de hersenen 33
7.2.4 Meting van het binnendringen van witte bloedcellen in de hersenen
met behulp van MRI 34
7.2.5 Rol van lymfeklieren in de hals bij MS 35
7.2.6 Beïnvloeding van de activiteit van microglia en macrofagen door
de CD200-receptor in multiple sclerose 36
7.2.7 De betekenis van het nieuwe immuunsuppressieve eiwit PD-L1 in
een proefdiermodel voor multiple sclerose en mogelijke toepassingen
bij immunotherapie met dendritische cellen 36
7.2.8 De rol van het aangeboren immuunsysteem in activering van microglia 38
7.2.9 Onderzoek naar immuuncellen aan het ErasMS 39
7.3 Onderzoek naar cytokinen en chemokinen
7.3.1 Inleiding 39
7.3.2 De regulatie van de productie van de bij het immuunsysteem betrokken
eiwitten MHC klasse I en klasse II, chemokinen en chemokine receptoren in
multiple sclerose
3
40

7.3.3 De productie en functie van de chemokine-receptor L-CCR/CRAM
in het ziekteproces van MS 41
7.3.4 De rol van de chemokine-receptor CXCR3 bij het ziekteproces van
een MS-achtige ziekte 42
7.3.5 De rol van het ontstekingsremmende cytokine IL-10 in het regelen
van schade en herstel bij een MS-achtige ziekte 43
7.3.6 Onderzoek naar ontstekingsbevorderende en ontstekingsremmende
eiwitten aan het MS Centrum VUmc 44
7.4 Onderzoek naar het aangeboren immuunsysteem
7.4.1 Inleiding 44
7.4.2 De rol van Toll-like receptoren in de ontstekingen bij MS 45
7.4.3 Op zoek naar lichaamseigen stoffen die TLR3, een mogelijke
herstelschakelaar in het centrale zenuwstelsel, kunnen activeren 46
7.4.4 De rol van het aangeboren immuunsysteem in activering van microglia 46
8. Onderzoek naar de bloed-hersenbarrière
8.1 Inleiding 47
8.2 De rol van p75NTR bij MS-gerelateerde ontstekingsprocessen 47
8.3 Veranderingen in de hersenbloedvaten vroeg in de ontwikkeling van MS-ontstekingen 49
8.4 Onderzoek naar de therapeutische mogelijkheden van het eiwit CD81 voor
remming van het passeren van de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen 49
8.5 Onderzoek naar de bloed-hersenbarrière aan het MS Centrum VUmc 50
9. Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden
9.1 Inleiding 51
9.2 Onderzoek naar de mogelijkheid om met speciale eiwitten de ontwikkeling
van myelinevormende cellen en de vorming van myeline te stimuleren 51
9.3 Karakterisering van het contact tussen zenuwvezels en myelinevormende cellen;
betekenis voor de vorming van myeline 53
9.4 Het ontwikkelen van een nieuwe methode om myelinevorming te stimuleren:
het maken en testen van een antilichaam, dat aanmaak van myeline kan bevorderen 54
9.5 Onderzoek naar een mogelijke rol van de p75NTR-receptor in de vorming van myeline 55
10. Onderzoek naar beschadiging van zenuwvezels
10.1 Inleiding 56
10.2 Normaal ogende witte stof in multiple sclerose: wat gebeurt er tussen de laesies? 56
10.3 De rol van beschadiging van en reacties van het afweersysteem tegen
zenuwvezels in het ziekteproces van ziekten waarbij afbraak van myeline optreedt 57
10.4 Onderzoek naar beschadigingen van zenuwcellen aan het MS Centrum
VUmc en het ErasMS 58
11. Onderzoek naar het verloop van de ziekte
11.1 Inleiding 59
11.2 Voorspelling van verloop bij MS, gebaseerd op multivariantie-modellen van
MRI van hersenen en ruggenmerg en klinische gegevens 60
11.3 Mechanismen van verergering en invaliditeit bij multiple sclerose 61
11.4 Het effect van de stress-as op de activiteit van MS-ontstekingen en ernst van MS 62
11.5 Onderzoek naar het verloop van MS aan het MS Centrum VUmc en het ErasMS 63
12. Onderzoek naar de grijze stof en naar de oorzaak van vermindering van geheugen en
denkprocessen bij MS
12.1 Inleiding 64
12.2 Grijze stof bij multiple sclerose 64
12.3 Veranderingen in de grijze stof in MS 66
12.4 Onderzoek naar de grijze stof aan het MS Centrum VUmc 66
13. Onderzoek naar psychologische effecten van MS
13.1 Inleiding 67
13.2 Omgaan met multiple sclerose: evaluatie van een psychosociaal zorgprogramma
voor pas gediagnosticeerde MS-patiënten en hun partners 67
14. Functies binnen de wetenschap 68
15. Woordenlijst 70
4

2. Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding
MS: een auto-immuunziekte
Hoewel nog niet duidelijk is hoe multiple sclerose precies ontstaat, is inmiddels wel bekend dat multiple
sclerose beschouwd moet worden als een auto-immuunziekte, een ziekte waarbij het afweersysteem van
het lichaam ontregeld is en behalve virussen en bacteriën ook lichaamseigen weefsel aanvalt. Bij MS
vormt de myeline in de hersenen en het ruggenmerg (het centrale zenuwstelsel) het doelwit van het
ontregelde afweersysteem. Myeline vormt een isolerende schede rondom zenuwvezels en voorkomt dat er
‘elektrische stroom weglekt’ uit de zenuwvezels, zodat de zenuwcellen met elkaar en met andere cellen
kunnen ‘communiceren’. Beschadigingen in de myelinelaag leiden daarom tot het niet of minder goed
functioneren van een zenuwcel. Afhankelijk van de plaats van de beschadiging en van het type zenuwcel dat
beschadigd wordt kunnen zich verschillende verschijnselen voordoen. De klachten (bijvoorbeeld slecht zien,
spierzwakte, vermoeidheid) kunnen daarom sterk verschillen tussen de ene en de andere persoon met MS.
Het afweersysteem: cellen en hormoonachtige stoffen
De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem van het
lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen het
afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen
zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of
bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden
zijn door deze ‘op te eten’.
De verschillende cellen van het immuunsysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte
gebeurt dit met behulp van hormoonachtige stoffen, die cytokinen worden genoemd. Als cellen actief
worden, bijvoorbeeld door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen
maken en uitscheiden. Deze cytokinen kunnen elk weer verschillende typen cellen van het immuunsysteem
activeren of juist remmen.
Door de verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden vormt het
immuunsysteem een uiterst complex systeem, waardoor het vaak moeilijk is om uit te zoeken wat er
precies mis is in een ontregeld immuunsysteem.
MS en de bloed-hersenbarrière
Aangezien het centrale zenuwstelsel een uiterst belangrijk onderdeel vormt van het lichaam, wordt het in
normale gevallen beschermd tegen de immuuncellen in het bloed. Op alle punten van contact tussen het
bloed en het centrale zenuwstelsel, bevindt zich de zogenaamde bloed-hersenbarrière. Deze barrière
bestaat uit een aaneengesloten rij cellen en een laag met een stevig netwerk van speciale eiwitmoleculen.
Cellen en de meeste eiwitten uit het bloed kunnen deze bloed-hersenbarrière niet passeren. Dit betekent
dat activering van het afweersysteem van het lichaam in normale gevallen niet zal leiden tot ontstekingen
in de hersenen. Voor gevallen dat er ondanks de bloed-hersenbarrière toch iets in de hersenen is gekomen
dat daar niet thuishoort, beschikken de hersenen over een eigen, beperkt immuunsysteem.
In MS blijken er lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière waardoor de immuuncellen uit het
bloed toch de hersenen binnen kunnen komen en daar ontstekingen kunnen veroorzaken en myeline
kunnen beschadigen.
Myelinevormende cellen in het centrale zenuwstelsel
Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van de
zenuwcellen, de zenuwvezels, worden omgeven door de myelineschede welke gevormd wordt door een
bepaald type hersencel: de oligodendrocyt. Myeline bestaat uit zogenaamde myeline-eiwitten die worden
ingebouwd in de uit vetachtige stoffen bestaande celwand, de membraan, van de oligodendrocyt. Uitlopers
van de oligodendrocyt met deze myeline wikkelen zich om de zenuwvezel en vormen zo de myelineschede.
Een mooie afbeelding hiervan vindt u hiernaast.
Hoewel de oligodendrocyten ook gedood kunnen worden bij de aanval op de myeline blijken er in de
aangedane gebieden in het centrale zenuwstelsel soms nog cellen te zijn die in principe tot
oligodendrocyten uit kunnen groeien. Daarnaast blijkt op MRI-scans dat er in aangedane gebieden soms
gedeeltelijk myeline teruggevormd wordt. Er wordt derhalve veel onderzoek gedaan naar de reden dat
myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt teruggevormd in de aangedane gebieden.
Beschadigingen van zenuwvezels
Naast verlies van myeline treedt er bij MS ook beschadiging op van de zenuwvezels zelf. Mogelijk spelen
deze beschadigingen een belangrijke rol in ontstaan van blijvende schade en invaliditeit door MS. Om deze
reden vindt er onderzoek plaats naar de rol van beschadigingen aan zenuwcellen in het voortschrijden van
MS, de wijze waarop de zenuwcellen worden beschadigd en hoe men dit eventueel zou kunnen voorkomen.
5
De myelineschede in
beeld. Op deze elektronenmicroscopische
opname van een
dwarsdoorsnede van
zenuwvezels zijn de
verschillende (op de
opname donker
gekleurde) lagen van de
myelineschede om de
zenuwvezels te zien.
(Illustratie: prof. dr. Cedric
Raine, Albert Einstein College
of Medicine, New York, VS.)

Schematische weergave
van het verloop van
invaliditeit bij verschillende
vormen van MS.
De rol van omgevings- en erfelijke factoren
MS is een auto-immuunziekte, maar helaas is nog niet bekend waarom en op welke wijze het
afweersysteem ontregeld wordt. Wel is door bestudering van de verspreiding van de ziekte bekend dat
zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit dat deze
factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat er vermoedelijk een combinatie van vele
factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk voor verschillende personen anders
kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte beïnvloeden.
Het feit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent overigens
niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van personen met MS
ook MS ontwikkelen is heel klein en mensen met precies hetzelfde erfelijk materiaal (eeneiige tweelingen)
ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel kan de kans op MS in sommige families hoger zijn dan het
gemiddelde van 1 op 1000.
Verschillende vormen van MS
MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende typen
van MS onderscheiden worden, maar ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De
belangrijkste typen van MS zijn relapsing-remitting MS, die na enige tijd over kan gaan in secundair
progressieve MS, en primair progressieve MS. Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt vastgesteld
hebben relapsing-remitting of intermitterende MS. Dit is een vorm van MS waarbij opflakkeringen
(exacerbaties of schubs) worden afgewisseld met perioden van herstel waarin de klachten verminderen of
verdwijnen. Vaak gaat deze relapsing-remitting MS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze
tweede fase is er sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op. Bij
10-15% van de mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds
herstel. Er is dan sprake van primair progressieve MS.
Magnetic resonance imaging (MRI) en de MS-Hersenbank
Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat je niet bij levende mensen in de
hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek, die gebruik maakt van
magnetische velden en waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen van een
levende persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose als het onderzoek van MS. In
2005 zijn de diagnostische MRI-criteria aangepast, zodat de diagnose MS in de toekomst sneller en met
meer zekerheid gesteld kan worden met behulp van MRI. Bovendien wordt deze techniek voortdurend
verder ontwikkeld om op deze wijze zo veel mogelijk gegevens over de ziekte MS te kunnen achterhalen.
Meer informatie hierover vindt u in paragraaf 3.2 en hoofdstuk 10, 11 en 12.
Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt
ondersteund door de Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen
met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed
omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk
het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. Als een
verdere stimulans voor MS-onderzoek aan menselijk materiaal is in 2000 een bank voor hersenvloeistof
(liquor) gestart.
Onderzoek naar MS
Zoals boven aangegeven spelen vele verschillende processen een rol bij het ontstaan en voortschrijden van
MS. Om het ziekteproces van MS te leren begrijpen, wordt er op al deze gebieden onderzoek gedaan. Meer
kennis over de wijze waarop MS ontstaat, is een voorwaarde voor een gerichte zoektocht naar mogelijkheden
om deze ziekte in de toekomst te behandelen.
6

3. MS-centra voor onderzoek
3.1 Inleiding
De zorg voor MS-patiënten wordt in toenemende mate uitgevoerd in MS-centra. Dat wil zeggen dat
ziekenhuizen proberen de zorg te optimaliseren door het opzetten van een samenwerkingsverband
van neurologen, verpleegkundigen en andere deskundigen op het gebied van MS. In analogie
hiermee heeft de Stichting MS Research besloten tot het oprichten van MS-centra voor onderzoek
(en zorg). Hierbij krijgen medische centra die zelf veel investeren in onderzoek naar multiple
sclerose, een langdurige en structurele ondersteuning van de Stichting MS Research, die bedoeld is
om het onderzoek nog verder te stimuleren en uit te breiden. Daarnaast is het de bedoeling dat met
de toename van dit onderzoek ook de zorg voor MS-patiënten in deze centra toeneemt.
3.2 Het MS Centrum VUmc, Amsterdams MS-centrum
voor patiëntenzorg en onderzoek (02-358b MS)
Doel van het centrum:
In het MS Centrum werken onderzoekers van verschillende vakgebieden van het VU medisch
centrum (VUmc) samen aan MS-onderzoek. Daarnaast wordt programmatisch samengewerkt met
TNO Preventie en Gezondheid en met het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen.
De doelstellingen zijn:
- uitvoering van onderzoek van internationale competitieve kwaliteit rondom een aantal
samenhangende thema’s, waarbij samenwerking tussen vakgebieden (“van fundamenteel
onderzoek naar een betere behandeling”) centraal staat.
- verhoging van de kwaliteit van academische zorg voor MS-patiënten
- leveren van een substantiële bijdrage aan de opleiding van geneeskundigen en onderzoekers
- fungeren als landelijk centrum van kennis op het gebied van MS-onderzoek en patiëntenzorg
Meer specifiek is de structurele bijdrage van de Stichting MS Research aan dit centrum bedoeld voor
het versterken van het onderzoek door subsidiëring van 9 onderzoekslijnen.
Achtergrond van het centrum:
Een substantieel deel van het wetenschappelijk onderzoek, dat in dit centrum wordt uitgevoerd, wordt
financieel ondersteund door de Stichting MS Research (ofwel via de structurele steun aan het Centrum
ofwel via de subsidies voor onderzoeksprojecten). De samenwerking tussen de vakgebieden bij het
onderzoek is een van de sterke punten van het centrum; de voornaamste vakgebieden zijn neurologie,
radiologie, moleculaire celbiologie, pathologie en immunologie. Op dit moment zijn er ongeveer 80
personen (niet allemaal fulltime) betrokken bij ongeveer 40 verschillende wetenschappelijke projecten,
waarvan ongeveer de helft gericht is op het ontdekken van oorzaken en ziektemechanismen bij MS en
de helft op diagnostiek en behandeling bij MS. De aansturing van het onderzoek vindt plaats door prof.
dr. Frederik Barkhof, prof. dr. Christine Dijkstra en prof. dr. Chris Polman (allen VUmc).
De negen specifiek door deze subsidie ondersteunde onderzoekslijnen zijn:
1. Neuropathologie
Dr. Lars Bø bestudeert de pathologie (de onder de microscoop zichtbare afwijkingen) van MS-laesies
in de grijze stof (de gebieden van het centrale zenuwstel waar de zenuwcellen gelegen zijn). Grijze
stoflaesies zijn moeilijk te ontdekken, daarom zijn ze eerder weinig bestudeerd. De laesies zijn
verschillend van witte stoflaesies. Deze verschillen zijn waarschijnlijk belangrijk voor het ontdekken
van ziektemechanismen bij MS. Dr. Lars Bø onderzoekt ook of er verschillende ziekteprocessen een
rol spelen bij het ontstaan van witte stoflaesies in chronische MS.
2. De bloed-hersenbarrière
Dr. Elga de Vries continueert haar activiteiten op dit gebied. Het onderzoek richt zich op veranderingen
in de bloedvaten in de hersenen van MS-patiënten. Tevens bestudeert ze wat er gebeurt binnen de
cellen van de bloed-hersenbarrière tijdens het passeren van ontstekingscellen.
3. Database en immunogenetica
Tineke Hooper–Van Veen is in 2003 gepromoveerd op haar onderzoek naar erfelijke factoren die een
rol spelen bij MS en verkreeg hierbij de doctorstitel. Daarnaast ontwikkelt zij een database, waarin
onderzoeksgegevens van MS-patiënten goed geordend kunnen worden opgeborgen en nader
onderzocht kunnen worden.
7
Maartje van Weegen
en de leden van het
managementteam van
het MS Centrum voor
Onderzoek en Zorg
VU/TNO bij de opening
van het MS Centrum in
1998. Van links naar
rechts: prof. dr. Christine
Dijkstra, prof. dr. Chris
Polman en prof. dr. Kees
Lucas, die inmiddels in
het managementteam is
vervangen door prof.
dr. Frederik Barkhof.

Het ziekenhuis van het
VU medisch centrum.
4. Neuro-immunologie
Binnen deze lijn kijkt dr. Mario Vogt naar de betekenis van het eiwit ‘osteopontine’ bij het regelen van
de ziekteprocessen die aan MS ten grondslag zouden kunnen liggen. Hij voert dit onderzoek onder
leiding van dr. Lex Nagelkerken, aanvankelijk bij TNO in Leiden en nu bij het VU medisch centrum.
5. MS-MRI activiteiten
Jaarlijks worden er in het kader van wetenschappelijk onderzoek naar MS ruim 400 MRI-opnames
gemaakt. Hierbij worden scans gemaakt voor verschillende onderzoekslijnen (deels in het kader van
de projecten gefinancierd in het MS-centrum, deels in het kader van anderszins gefinancierde
projecten). Specifieke aandachtsgebieden zijn diagnostiek van MS, het verband tussen het MRI-beeld
van laesies en de in het weefsel zichtbare afwijkingen, afwijkingen in het ruggenmerg, grijze stof en
normaal ogende witte stof. Daarnaast worden veel scans gemaakt ter karakterisering van het
verloop van MS, enerzijds ter evaluatie van nieuwe experimentele behandelingen, anderzijds om
relatie met bijvoorbeeld genetica te maken.
6. Clinimetrie
Drs. Jolijn Kragt onderzoekt of de mate waarin een patiënt last heeft van MS niet beter kan worden
vastgelegd. Door verschillende klinische testen en vragenlijsten toe te passen wordt getracht het
ziekteverloop zo goed mogelijk in kaart te brengen en is het beter mogelijk om het effect van een
behandeling vast te stellen.
7. Biomarkers en zenuwschade
Naast meetbare klinische gegevens, is er ook behoefte aan bepalingen in bloed of hersenvloeistof die
iets kunnen zeggen over de ziekteactiviteit bij MS-patiënten. Dr. Charlotte Teunissen is op zoek naar
dergelijke bepalingen. Zij hoopt zgn. biomarkers te vinden die in het bloed of hersenvloeistof bepaald
kunnen worden en iets zeggen over de aard van het ziekteproces bij een individuele MS-patiënt of over
de prognose of over het effect van behandelingen.
8. Nieuwe MRI-technieken
Met behulp van nieuwe MRI-technieken wordt getracht het ziekteproces in de hersenen van
MS-patiënten preciezer en sneller in beeld te brengen. Dit leidt mogelijk tot een beter inzicht in de
ontstaanswijze en verdere ontwikkeling van de ziekte. Hiervoor is software ontwikkeld in
samenwerking met Harvard Medical School, USA. De werkzaamheid en betrouwbaarheid van deze
software wordt momenteel getest met standaard 2D- en nieuwe 3D-MRI-technieken.
9. Samenwerking met het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen (voorheen het
Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek)
Het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen is erg belangrijk voor het MS-onderzoek omdat
daar de MS-Hersenbank aanwezig is die wordt gecoördineerd door dr. Rivka Ravid. Dr. Inge Huitinga
doet onderzoek aan het materiaal dat na overlijden van MS-patiënten voor wetenschappelijk onderzoek
ter beschikking wordt gesteld. Zij kijkt vooral naar de rol van stress- en geslachtshormonen in MS. Ook
is zij betrokken bij erfelijkheidsonderzoek binnen het MS Centrum (zie onder 3). Door de aanleg van
een DNA-bank van alle MS-patiënten in de MS-hersenbank en het opzetten van een infrastructuur
om de aanwezige kleuringen van MS-laesies van alle MS-patiënten in de bank toegankelijk te maken,
kan het verband tussen erfelijke factoren en verschillende typen MS-laesies worden bestudeerd.
Bereikte resultaten:
Algemeen
Onafhankelijk onderzoek heeft aangetoond dat door niet betrokken MS-wetenschappers het MS
Centrum en het MS-MRI Centrum gerekend worden tot de top vijf belangrijke MS-onderzoekscentra
in de wereld. Daarnaast is er sprake van een duidelijk grotere samenwerking tussen de beide
instituten en de verschillende afdelingen binnen elk instituut na de start van het MS Centrum.
1. Onderzoek naar het ontstaan van laesies, Lars Bø
De hoofdlijn van onderzoek van dr. Lars Bø is de pathologie (de onder de microscoop zichtbare
afwijkingen) van MS-laesies in de grijze stof. De grijze stof omvat de hersenschors en de andere
gebieden binnen het centrale zenuwstelsel waar de zenuwcellen liggen. Dr. Bø heeft samen met
onderzoekers in Noorwegen en in de Verenigde Staten gevonden dat afbraak van de myelinelaag veel
voorkomt in de grijze stof bij chronische MS. De laesies zijn moeilijk te ontdekken met eerder
gebruikte methoden, daarom zijn ze tot nu toe nog weinig bestudeerd. In huidige modellen voor het
ontstaan van MS-laesies zijn schade aan de bloed-hersenbarrière, lekkage van serumeiwitten,
activering van het tot het immuunsysteem behorende complementsysteem en het lokaal
8

innendringen van T-cellen belangrijke elementen. Dr. Bø heeft aangetoond dat er in pure grijze
stoflaesies geen complementactivering en lekkage van serumeiwitten optreedt. Ook dringen er geen
T-cellen binnen. Tevens is het aangetoond dat er geen vaatwandveranderingen optreden en geen
verhoging van eiwitten betrokken bij het migreren van witte bloedcellen van bloedvaten naar
hersenweefsel (adhesie- of hechtingsmoleculen). Astrocyten zijn steuncellen die een gedeelte van
de normale bloedvatbarrière van de hersenen vormen. In witte stoflaesies zijn astrocyten
geactiveerd. In 2005 hebben we aangetoond dat er geen veranderingen zijn van astrocyten in grijze
stoflaesies. Deze resultaten laten zien dat er in grijze stof myelineverlies kan zijn, zonder storing van
de bloedvatbarrière van de hersenen. In het afgelopen jaar hebben we laten zien dat patiënten met
uitgebreide grijze stoflaesies niet meer myelineverlies hebben in witte stof dan andere MSpatiënten.
Dit betekent dat het verlies van myeline in de hersenschors waarschijnlijk onafhankelijk
is van myelineverlies in de witte stof.
Verder verricht Lars Bø onderzoek naar verschillen tussen pathologische vormen van multiple
sclerose. In een eerdere studie werd gerapporteerd dat er verschillen bestaan in het pathologische
beeld tussen patiënten met acute vormen van MS. Als dit ook geldt voor chronische MS-patiënten, zou
dat belangrijk zijn voor de behandeling van MS, die misschien individueel aangepast zou moeten
worden. Dr. Bø en medewerkers hebben eerder laten zien dat sommige van de gerapporteerde
pathologieverschillen niet terug te vinden zijn in chronisch MS. In het afgelopen jaar heeft Lars Bö laten
zien dat er in chronisch MS geen verschil is tussen patiënten in de mate van dood van oligodendrocyten.
Deze resultaten houden in dat er misschien wel verschillen in de pathologie binnen de groep van acute
MS-patiënten kunnen zijn, maar dat in chronische MS de mate van myelineverlies hetzelfde is.
2. Onderzoek aan de bloed-hersenbarrière, Elga de Vries
De onderzoekslijn van dr. Elga de Vries richt zich op het bestuderen van afwijkingen aan de bloedvaten
en de ophoping van ontstekingscellen in de hersenen tijdens MS. De bloedvaten van de hersenen zijn
aan de binnenkant bekleed met hersen-endotheel wat ervoor zorgt dat er geen cellen van het
immuunsysteem zomaar in de hersenen komen. Dit komt door de aanwezigheid van zogenaamde
‘tight junctions’: eiwitcomplexen tussen de endotheelcellen die als een hekwerk fungeren. Echter
tijdens MS dringen er wel witte bloedcellen door de bloed-hersenbarrière de hersenen binnen.
Om te bestuderen wat er gebeurt tijdens de passage van bepaalde witte bloedcellen (monocyten) hebben
we een cellijn gemaakt van hersen-endotheelcellen die groen fluorescerende tight junction-eiwitten
heeft. ‘Life Cell Imaging’ studies tonen aan dat monocyten een gat maken in de tight junction waar de
monocyt vervolgens doorheen kruipt. Tijdens dit proces spelen een aantal ontstekingsfactoren een rol
zoals reactieve zuurstofdeeltjes (zuurstofradicalen), maar ook enzymen die eiwitten afbreken (matrix
metalloproteases). Toekomstig onderzoek met deze cellen zal uitwijzen hoe het migratieproces precies
de tight junctions beïnvloedt.
Voorafgaand onderzoek heeft aangetoond dat hechting en passage van monocyten aan de cellen van
de bloed-hersenbarrière worden beïnvloed door zuurstofradicalen. Onderzoek van het afgelopen jaar
heeft aangetoond dat zuurstofradicalen een signaal afgeven in het hersen-endotheel wat ertoe leidt
dat de tight junctions beschadigd worden en zich gaan openen. Dit proces kunnen we remmen door
anti-oxidanten (stoffen die met reactieve zuurstofdeeltjes reageren en deze zo onschadelijk maken)
en door het blokkeren van het doorgeven van signalen binnen de cel. Langdurige blootstelling van
weefsel of cellen aan zuurstofradicalen leidt tot schade. Als beschermingsmechanisme hebben
cellen zogenaamde anti-oxidant-enzymen. In de hersenen van dieren in het diermodel voor MS,
experimentele allergische encefalomyelitis (EAE), hebben we aangetoond dat tijdens de ziekte
genen, die voor deze enzymen coderen, verhoogd actief zijn. In de toekomst zullen we in meer detail
de rol van deze enzymen in het ontstaan van MS gaan bestuderen.
Om het in de hersenen doordringen van witte bloedcellen zichtbaar te kunnen maken in een levende
rat, is er samen met drs. Raoul Oude Engberink en dr. Erwin Blezer (Universiteit Utrecht) een
onderzoekslijn gestart om deze cellen te volgen met MRI. Afgelopen jaar hebben we kunnen aantonen
dat monocyten geladen met een contraststof bestaande uit zeer kleine ijzerdeeltjes, specifiek naar de
ontstekinghaard in de hersenen gaan in een diermodel voor beroerte. Eerstvolgende studies zullen de
migratie van met ijzerdeeltjes geladen monocyten in het EAE-model in beeld brengen met MRI.
3. Onderzoek naar erfelijke factoren, Tineke Hooper-van Veen
Dr. Tineke Hooper-van Veen ontwikkelt een database, waarin onderzoeksgegevens van MS-patiënten
kunnen worden opgeborgen en nader onderzocht kunnen worden. In de MS-database moeten
gegevens van honderden MS-patiënten opgeslagen gaan worden ten behoeve van het MS-onderzoek
in het VUmc. Een Belgisch softwarebedrijf heeft de MS-database geprogrammeerd, en deze is door
dr. Tineke Hooper-van Veen en enkele onderzoekers aan uitgebreide testen onderworpen. Hierbij
kwamen vele technische problemen naar boven. De software veroorzaakte problemen op de server
en een aantal ronden van tests door MS-onderzoekers en aanpassingen door de programmeur
9
Bestuderen van het
gedrag van levende cellen
met behulp van een
microscoop. Bij het
MS Centrum VUmc wordt
deze techniek gebruikt
om te volgen hoe snel
witte bloedcellen een
laag vaatwandcellen
passeren.

MS-ontstekingen
(zie pijlen) zichtbaar als
lichte vlekken op een
MRI-scan van de hersenen.
hebben niet tot een acceptabel product geleid. We bekijken op dit moment de mogelijkheden om de
database met andere software te ontwikkelen. Het ontwerp en vele eigenschappen van de bestaande
database kunnen hierbij worden hergebruikt.
Daarnaast heeft dr. Hooper-van Veen van een aantal genen de relatie met MS onderzocht. Bij
patiënten met MS worden de klachten veroorzaakt door ontstekingen in de hersenen en het
ruggenmerg. Het verloop van de ziekte is niet te voorspellen, maar erfelijke factoren zijn daarvoor
van belang. In haar onderzoek heeft Tineke Hooper-van Veen zich gericht op erfelijke factoren die
een rol spelen bij ontstekingsprocessen. Op basis van de verzamelde genetische informatie kon zij
489 MS-patienten verdelen in drie groepen die verschilden in ernst van de ziekte. Deze aanpak kan
een belangrijke manier zijn om in verder onderzoek toe te passen. Het uiteindelijke doel is het
ziekteverloop beter te kunnen voorspellen, zodat ook de behandeling daarop afgestemd kan worden.
Hiervoor is het nodig dat meer genen die een rol spelen in MS in het onderzoek worden betrokken. Om
nieuwe genen te kiezen, worden gepubliceerde studies van genactiviteit in hersenen van MS-patiënten
vergeleken in een overzichtsartikel. Hiervoor heeft dr. Hooper-van Veen verschillende technieken om
gerelateerde genen gezamenlijk te bekijken uitgewerkt. Genen waarvan de activiteit in meerdere
studies in verband is gebracht met ziekteprocessen van MS zullen vervolgens in de genetische studies
verder worden onderzocht. De kans om een verband tussen een gen en ziekte te vinden wordt vergroot
door erfelijke varianten met een biologisch effect te kiezen. Om varianten te ontdekken die de mate van
genactiviteit beïnvloeden wordt een techniek toegepast die ontwikkeld is door prof. dr. Cor Verweij.
Daarnaast bestudeert dr. Hooper-van Veen samen met dr. Lars Bo en dr. Inge Huitinga de relatie van
genetische informatie met pathologische kenmerken van MS. In een eerste studie van 57 patiënten
was geen verband tussen erfelijke eigenschappen en de mate van binnengedrongen
ontstekingscellen of de mate van verlies van zenuwvezels in MS-laesies. De studie wordt momenteel
uitgebreid tot 120 patiënten.
4. Neuro-immunologie, Mario Vogt
In eerder onderzoek was aangetoond dat cellen van het afweersysteem, zogenaamde T-cellen, in het
bloed tijdens een opflakkering van MS eiwitten uitscheiden die het ontstaan van ontstekingen
bevorderen, zoals bijvoorbeeld het cytokine interleukine 12 (IL-12). Dit in tegenstelling tot het
ontstekingsremmende cytokine interleukine 10 (IL-10), dat door controlerende afweercellen juist in
verlaagde hoeveelheden tijdens een opflakkering wordt geproduceerd. Recent zijn de eiwitten die een
mogelijke rol spelen bij het ontstekingsproces in hersenlaesies in kaart gebracht. Hierbij kwam een
nieuw eiwit aan het licht, osteopontine genaamd. Onderzoek wees uit dat het osteopontine-gehalte in
bloed van MS-patiënten verhoogd was. De verhoging werd met name waargenomen bij patiënten met
actieve relapsing-remitting MS en niet bij relapsing-remitting MS-patiënten met een wat rustiger
ziektebeeld. Verder bleek uit een studie waarbij relapsing-remitting MS-patiënten in de tijd werden
gevolgd, dat verhoogde ziekteactiviteit werd vooraf gegaan door een stijging van de hoeveelheid
osteopontine in bloed.
Osteopontine wordt met name door botweefsel aangemaakt en speelt een belangrijke rol bij
botafbraak. Omdat MS-patiënten gedurende de ziekte osteoporose ontwikkelen hebben we onderzocht
of botweefsel zou kunnen bijdragen aan het verhoogde osteopontine-gehalte in bloed. Er bleek
inderdaad een verband te zijn tussen botafbraak en osteopontine-gehalte. Andere bot-eiwitten met
ontstekingsbevorderende activiteit bleken ook verhoogd te zijn bij MS-patiënten. Verder onderzoek zal
uitwijzen wat precies de relatie is tussen botweefsel en ontstekingseiwitten bij MS-patiënten.
Naast het gericht zoeken naar ontstekingsbevorderende eiwitten bij MS-patiënten, hebben wij ook
een methode ontwikkeld die het mogelijk maakt om eiwitten met ontstekingsremmende
eigenschappen in de hersenen te identificeren. Dit met als doel ontstekingsprocessen in het centrale
zenuwstelsel van MS-patiënten specifiek te onderdrukken. Met behulp van deze methode hebben we
een eiwit geïdentificeerd met ontstekingsremmende eigenschappen. Verder onderzoek zal moeten
uitwijzen in hoeverre het eiwit in staat is om ontstekingen in het centrale zenuwstelsel ook
daadwerkelijk te onderdrukken.
5. MS-MRI activiteiten
Onafhankelijk onderzoek door niet betrokken MS-wetenschappers heeft aangetoond dat het MS
Centrum en het MS-MRI Centrum gerekend worden tot de top vijf belangrijkste MS-onderzoekscentra
in de wereld.
MRI is een techniek waarmee met behulp van magnetische velden en radiogolfjes een beeld van de
hersenen van levende mensen gemaakt kan worden zonder schadelijke (röntgen)straling. MRI speelt
tegenwoordig een belangrijke rol bij de diagnose van MS. In de afgelopen jaren heeft wetenschappelijk
onderzoek geleid tot nieuwe richtlijnen voor de diagnose van MS, waarin MRI een zwaar gewicht heeft.
In Amsterdam zijn de diagnostische MRI-criteria ontwikkeld die thans wereldwijd gebruikt worden.
Door ons centrum werd ook aangetoond dat deze MRI-criteria van Barkhof specifiek zijn voor MS,
10

dat wil zeggen: patiënten met een andere aandoening voldoen zelden aan deze MRI-criteria (drs.
Jessica Nielsen, VUmc). Deze bevinding heeft tot gevolg dat de diagnose MS in de toekomst sneller en
met meer zekerheid gesteld kan worden, met behulp van MRI. Verder werd er veel vooruitgang
geboekt met het vergaren van gegevens voor een internationale studie (samenwerking met dr. Tintoré
en prof. dr. Montalban van het MS-centrum in Barcelona), die tot doel heeft om de waarde van de
recentelijk opgestelde McDonald-criteria voor eenduidige diagnose van MS te bevestigen. De
McDonald-criteria maken gebruik van klinische en laboratoriumgegevens (bloed, hersenvloeistof)
en ook de voornoemde MRI-criteria vormen een essentieel onderdeel. Ook wordt er gewerkt aan
manieren om de ontwikkeling van handicaps in de loop van de tijd met behulp van MRI te voorspellen.
Indien aan de hand van MRI-scans van de hersenen niet bepaald kan worden of iemand al dan niet
MS heeft, kunnen scans van het ruggenmerg een oplossing bieden. Resultaten uit het MS-MRI
centrum maken duidelijk dat ruggenmergsafwijkingen bij andere neurologische aandoeningen
nauwelijks of niet voorkomen.
Uit wetenschappelijk onderzoek met behulp van MRI is gebleken dat de ontwikkeling van aangedane
gebieden bij verschillende MS-patiënten heel verschillend kan verlopen. Op het moment is het met
MRI mogelijk om aanwijzingen te krijgen over de aanwezigheid van afbraak van de myeline en door
inspuiting van een contrastvloeistof over het bestaan van een ontsteking in een bepaald gebied. Ook
zijn er met moderne, zogenaamde “kwantitatieve” MRI-technieken afwijkingen gevonden in gebieden
die er op de standaard MRI-scans vaak normaal uit zien. De mate waarin deze “normaal-ogende”
gebieden geschaad zijn, verschilt per MS-type (progressief of niet-progressief). Recent zijn er steeds
meer aanwijzingen verkregen dat niet het verdwijnen van de myelinelaag, maar schade die wordt
toegebracht aan de zenuwvezels zelf een zeer belangrijke rol speelt bij het veroorzaken van de
blijvende klachten en achteruitgang. Ook in de grijze stof, het gedeelte van de hersenen waar de
zenuwcellen zich bevinden, blijken zich MS-laesies te bevinden. Nieuwe MRI-technieken waarmee
schade aan zenuwvezels en aan de grijze stof kan worden waargenomen (door het selectief meten
van de grijze stof, door meting van het volume dat het hersenweefsel inneemt of door meting van een
stof die alleen in intacte zenuwcellen aanwezig is) zijn steeds in ontwikkeling en hebben de afgelopen
jaren tot veel nieuwe inzichten geleid.
Binnen ons centrum wordt hard gewerkt aan het moderniseren van nieuwe methoden voor het
analyseren van verkregen MRI-beelden. Het meten van bovengenoemd (afgenomen) hersenvolume
(atrofie) is een essentieel onderdeel hiervan. Met nieuwe geautomatiseerde software wordt getracht
te bekijken hoe ernstig atrofie bij MS-patiënten is, hoe deze zich ontwikkelt in de loop van de ziekte
en waardoor atrofie ontstaat (relatie met andere MRI-maten of waarden verkregen uit het bloed of
de hersenvloeistof (drs. Bas Jasperse, VUmc)).
Tenslotte wordt er een groot aantal studies uitgevoerd op het grensvlak van verschillende
vakgebieden (“translationele studies”). Hierbij wordt MRI gebruikt om processen in de hersenen van
MS-patiënten zichtbaar te maken. In één van deze studies, ook weer een internationale samenwerking
met MS-centra in Londen, San Francisco en Basel, wordt bijvoorbeeld erfelijke informatie gekoppeld
aan MRI-gegevens en invaliditeit. Onze verwachting is dat deze multidisciplinaire insteek een scala aan
informatie levert, die het ingewikkelde ziekteproces van MS inzichtelijker zal maken.
Het MRI-onderzoek dat uitgevoerd wordt in het MS-MRI Centrum leverde en levert een belangrijke
bijdrage aan het boven beschreven onderzoek. De subsidie voor het MS-MRI Centrum wordt gebruikt
voor de bekostiging van MRI-scans voor onderzoek op onder andere de boven beschreven gebieden.
Een aantal van de onderzoeksprojecten binnen het MS-MRI Centrum zijn elders in dit katern
beschreven (paragrafen 10.2, 11.2, 11.3 en 12.2). Het betreft hier projecten waarvoor de Stichting MS
Research behalve aan de scankosten ook een bijdrage levert aan de kosten voor het personeel.
6. Clinimetrie, Jolijn Kragt
Om patiënten te kunnen volgen in de tijd is het nodig een goed meetinstrument te hebben waarmee
ziekteverloop gemeten kan worden. Ook bij medicijnenonderzoeken is het van belang zo goed mogelijk
te kunnen meten of een medicijn effect heeft of niet. Op dit moment wordt hiervoor een serie testen
gebruikt, die onder andere neurologisch onderzoek, vaardigheidstesten en vragenlijsten omvat. Het
neurologisch onderzoek is tot nog toe de gouden standaard en het scoringssysteem dat hiermee
samenhangt (Expanded Disability Status Scale) wordt wereldwijd gebruikt bij MS-patiënten.
Dit scoringssysteem meet onder andere het loopvermogen van de patiënt. Een aantal jaren geleden is
er een nieuw meetinstrument ontwikkeld dat opgebouwd is uit drie vaardigheidstesten die de hand-,
loop- en cognitieve functies testen (Multiple Sclerosis Functional Composite). Omdat er een tekort
bleek aan speciaal op MS gerichte en van de patiënt uitgaande meetinstrumenten, zijn later nog twee
vragenlijsten toegevoegd, te weten de Guy’s Neurological Disability Scale en de Multiple Sclerosis
Impact Scale.
11
Verlies van myeline in het
ruggenmerg van een
MS-patiënt. Zenuwvezels
(grijs) en myeline (wit)
zijn aangekleurd in een
doorsnede van het
ruggenmerg van een
overleden MS-patiënt.
Merk op dat vooral in
het midden van het
ruggenmerg de
aanwezige zenuwvezels
de myeline verloren
hebben. Resultaten van
het MS-MRI centrum van
het MS Centrum VUmc
maken duidelijk dat
afwijkingen in het
ruggenmerg bij andere
neurologische
aandoeningen niet of
nauwelijks voorkomen.
(Illustratie: dr. Guus Wolswijk,
Nederlands Instituut voor
Hersenonderzoek,
Amsterdam.)

In het MS-centrum wordt uitgebreid onderzoek gedaan naar de samenhang tussen de vier
bovengenoemde meetinstrumenten op één tijdstip en naar de veranderingen in de verschillende
metingen in de loop van de tijd. Zo worden klinische veranderingen op de korte termijn onderzocht
m.b.v. vragenlijsten: patiënten die een prednisonkuur krijgen tijdens een schub (= opleving van
neurologische MS-gerelateerde klachten) worden zowel voor als na de kuur getest. Voor
veranderingen op de lange termijn worden zowel patiënten met schubs als patiënten met de meer
progressieve vorm van MS onderzocht. Ook wordt de relatie tussen klinische meetinstrumenten en
MRI bekeken. Ten slotte is er uitgebreid onderzoek gedaan bij partners van patiënten, waarbij hen
gevraagd is een inschatting te geven van de invloed van MS op het dagelijks leven van de patiënt.
Hierbij werd tevens aandacht besteed aan de invloed van cognitieve achteruitgang (achteruitgang van
het denk- en leervermogen) enerzijds en de aanwezigheid van depressieve klachten anderzijds op
het invullen van de vragenlijsten. Er is gebleken dat partners goed kunnen aangeven wat de invloed
van MS op het dagelijks leven voor de patiënt is. Dit is zowel met behulp van traditionele
analysemethoden als met een nieuwere techniek (de zogenaamde Rash-analyse) aangetoond. In het
komende jaar zijn er plannen dit onderzoek uit te gaan breiden. Zo gaat er onderzocht worden of
hulpverleners (bv MS-verpleegkundigen, neurologen) ook een juiste inschatting kunnen geven van
de impact van MS op het dagelijks leven. Daarnaast gaat er meer onderzoek worden gedaan naar het
invullen van vragenlijsten via Internet. Om deze toekomstplannen tot uitvoer te brengen is een
hechte samenwerking met zowel MS-centra in Engeland als in België tot stand gekomen.
7. Biomarkers en zenuwschade, Charlotte Teunissen, Rob Veldman, Elly Vereyken
MS gaat gepaard met schade aan zenuwcellen en ontstekingsprocessen in de aangedane
hersengebieden. Het blijkt dat schade aan zenuwcellen, de prikkelgeleidende cellen van de hersenen,
bepalend is voor de mate van neurologische achteruitgang. Voor het volgen van de schade aan
zenuwcellen kan de MRI van nut zijn, maar het zou prettig zijn als bepalingen in bloed of hersenvloeistof
als maat voor zenuwschade gebruikt konden worden. Dergelijke bepalingen kunnen de inzichten in het
ontstaansproces van MS vergroten en aanknopingspunten voor nieuwe therapieën geven.
Een van de onderzoeksonderwerpen is het ontwikkelen van tests in lichaamsvloeistoffen voor het
voorspellen van het ziekteverloop. Hiervoor heeft dr. Charlotte Teunissen, in samenwerking met
relevante stafleden, de NeuroUnit Biomarkers voor Inflammatie en Neurodegeneratie (NUBIN)
opgericht. Het doel van het NUBIN is om biologische merkerstoffen te identificeren in
lichaamsvloeistoffen van patiënten met MS, de ziekte van Alzheimer en andere aandoeningen waarbij
ontstekingen en beschadiging van zenuwweefsel optreden. In het afgelopen jaar is zij begonnen met
het opzetten van Europese netwerken om optimaal samen te werken binnen het biomarkeronderzoek.
Daarnaast heeft zij verschillende merkerstoffen onderzocht in bloed en hersenvloeistof van
patiënten met MS (homocysteine, cholesterol, N-acetylaspartaat). Ze heeft ook nieuwe bepalingen
opgezet (neurofilamenten, macrofaagmarkers) en die zullen in het komende jaar gebruikt worden
om de lichaamsvloeistoffen te analyseren.
Tevens onderzoekt Charlotte met behulp van celkweeksystemen het mechanisme achter de schade
aan de zenuwvezels. Wanneer het mechanisme achter deze schade bekend is, zal er gerichter naar
merkerstoffen voor vroege schade gezocht kunnen worden. De hypothese is dat bepaalde witte
bloedcellen, macrofagen, een tweeledige rol kunnen spelen in het ontstaan van deze schade aan
zenuwcellen. Enerzijds kunnen deze ontstekingscellen schade veroorzaken, maar ze kunnen ook
bijdragen aan herstel van zenuwcellen. Voor dit onderzoek gebruikt zij een driedimensionaal
celkweeksysteem van verschillende hersencellen. Ze heeft hiermee een model ontwikkeld waarin
naast afbraak ook herstel van myeline bestudeerd kan worden. Tevens heeft zij ervaring opgedaan
met een nieuw celkweekmodel waarin zenuwvezels zeer goed bestudeerd kunnen worden. Dit model
zet zij nu op in haar eigen werkplek.
In 2005 is Charlotte Teunissen op een door haar verworven subsidie gaan werken. Haar plaats in de
programmasubsidie wordt nu ingenomen door een aio, die door Charlotte begeleid wordt.
8. Verbeterde detectie van MS-afwijkingen m.b.v. nieuwe MRI-technieken, Bastiaan Moraal, Ronald
van Schijndel, Hugo Vrenken en Petra Pouwels
Behalve voor diagnostiek wordt MRI in toenemende mate gebruikt om op een objectieve manier het
verloop van MS te volgen. Dit gebeurt bijvoorbeeld steeds meer in het kader van geneesmiddelenstudies.
MS-patiënten krijgen in zo’n geval om de paar maanden een MRI-scan om de afwijkingen in hun
hersenen in kaart te brengen. Op elk tijdspunt worden alle afwijkingen vastgelegd en de volumes van
deze afwijkingen worden gemeten. Vervolgens worden deze volumes “van elkaar afgetrokken” om het
verschil in afwijkingen tussen opeenvolgende scans te bepalen. Hiermee kan dan vervolgens het effect
van een nieuw medicijn worden bepaald. Dit proces is erg arbeidsintensief en de resultaten zijn niet
optimaal. Er zou groot voordeel behaald kunnen worden met MRI-technieken die in staat zijn op
12

directere wijze de verschillen tussen twee scans te meten. Het VUmc heeft in samenwerking met
Harvard Medical School (USA) software ontwikkeld (GDC) die dit mogelijk maakt. De MRI-scans van
46 patiënten uit verschillende landen werden met deze software geanalyseerd. Ten opzichte van de
standaard werkwijze werden nieuwe MS-afwijkingen beter opgespoord en er werd daarbij een
duidelijke tijdwinst geboekt.
Ook het gebruik van moderne 3D-MRI-technieken maakt het mogelijk om de hersenen in een korter
tijdsbestek en in dunnere plakjes af te beelden dan de nu standaard gehanteerde 2D-technieken. Dit
werd onderzocht bij zestien MS-patiënten en negen gezonde (controle) personen. De MS-afwijkingen
in het brein konden met de nieuwe 3D-technieken preciezer in beeld worden gebracht. Vooral
afwijkingen in de grijze stof (hersenschors) werden met deze 3D-technieken beter afgebeeld.
Een volgende stap in dit project is nu het combineren van de bovenbeschreven methoden (dus een
combinatie van de voordelen bij het maken en bij het analyseren van de MRI-beelden). De
verwachting is dat de boven beschreven ontwikkelde software de nieuwe MS-afwijkingen beter kan
opsporen als men werkt met de MRI-beelden gemaakt met de nieuwe 3D-technieken. Dit wordt
momenteel verder onderzocht.
Het ontwikkelen van software die de beeldinformatie verkregen met verschillende 3D-MRI-technieken
combineert kan tenslotte ook tot groot voordeel leiden. Dit wordt momenteel in een ander project, weer
in samenwerking met Harvard Medical School, onderzocht.
9. Samenwerking met het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, Inge Huitinga:
Hormonen en MS
Hormonen spelen een belangrijke rol in MS. Stress beïnvloedt het verloop van MS. Tijdens stress
wordt het stress-hormoon cortisol gemaakt. Cortisol onderdrukt ontstekingen en wordt in
synthetische vorm als prednisolon gegeven om aanvallen van MS te onderdrukken. Eerder
onderzoek heeft laten zien dat de aansturing van het stress-systeem gebeurt in de hypothalamus,
een klein gebiedje onderin de hersenen. Dit gebied is geactiveerd in MS-patiënten, waarschijnlijk
door de stress van MS-ontstekingen. Echter, in een deel van de MS-patiënten blijft deze activering
achterwege. Weinig cortisol zou kunnen leiden tot ernstigere MS-ontstekingen. Inderdaad, bij deze
MS-patiënten verliep de ziekte veel ernstiger. Op dit moment wordt het verband tussen weinig
cortisol en de mate van schade aan zenuwcellen en de ontstekingsactiviteit onderzocht. Tevens, om
een mogelijke erfelijke aanleg voor weinig cortisol te onderzoeken wordt in nauwe samenwerking
met dr. Tineke Hooper-van Veen binnen het MS-centrum onderzocht of een erfelijke aanleg om veel
of weinig cortisol te maken verantwoordelijk is voor de slechte activering van het stress-systeem in
sommige MS-patiënten met een ernstig ziekteverloop.
Naast stress-hormonen worden ook effecten van geslachtshormonen op MS onderzocht omdat
vrouwen gevoeliger zijn om MS te krijgen, zwangerschap beschermt tegen MS-aanvallen en
klinische studies laten zien dat oestrogenen en testosteron beschermend kunnen werken op MS.
Echter, het is onbekend op welke cellen in MS-ontstekingen geslachthormonen invloed hebben. Omdat
binnen het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen veel kennis is op het gebied van effecten
van geslachtshormonen op de hersenen, kan nu in MS-ontstekingen gekeken worden op welke cellen
deze hormonen invloed kunnen uitoefenen. Eerste resultaten laten zien dat oestrogenen cellen in MSontstekingen
die littekenweefsel maken, aanzetten tot de productie van stoffen die zenuwcellen helpen
te overleven. Hierdoor zorgen oestrogenen ervoor dat schade aan zenuwcellen beperkt blijft. In de
toekomst zullen effecten van andere geslachtshormonen op MS-ontstekingen worden onderzocht.
Onderzoekers:
Dr. Lars Bø, afdeling Pathologie, VUmc
Dr. Elga de Vries, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc
Dr. Tineke Hooper-Van Veen, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc
Dr. Mario Vogt, afdeling Immunologische en Infectieziekten, TNO Preventie en Gezondheid
(tot 1 jun. 2005), afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc (vanaf 1 jun. 2005)
Drs. Jolijn Kragt, afdeling Neurologie, VUmc
Dr. Charlotte Teunissen, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc (tot 1 apr. 2005)
Drs. Rob Veldman, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc (1 apr. - 1 okt. 2005)
Drs. Elly Vereyken, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc (vanaf 1 dec. 2005)
Ir. Ronald van Schijndel, afdeling Radiologie VUmc (2,5 dag per week)
Drs. Peter Poppe, afdeling Radiologie, VUmc (tot 1 jan. 2005; 1 dag per week)
Drs. Bastiaan Moraal, afdeling Radiologie, VUmc (vanaf 1 jan. 2005; 3 dagen per week)
Dr. Inge Huitinga, Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen (2,5 dag per week)
13
De voorbereiding voor
het maken van een
MRI-scan.

Het team van de afdeling
neurologie van het
ErasMS.
Van links naar rechts:
de MS-verpleegkundigen
Josje Hilgers en Laura
Daeter en de artsen
Tjeerd Mondria,
Rogier Hintzen,
Rinze Neuteboom,
Désirée Zemel en
Ilse Hoppenbrouwers.
Instituten:
VU medisch centrum, Amsterdam
TNO Preventie en Gezondheid, Leiden
Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, Amsterdam
Startdatum: oktober 2002. Het MS Centrum VUmc is ontstaan uit een fusie van het MS-MRI
Centrum, dat sinds mei 1995 wordt ondersteund door de Stichting MS Research, en het MS Centrum
voor Onderzoek en Zorg, dat sinds oktober 1998 wordt ondersteund door de Stichting MS Research.
Door verhoging van de toegekende subsidie kon het onderzoeksprogramma in oktober 2002 worden
uitgebreid met de onderzoekslijnen 6 t/m 9.
Subsidie: € 3.167.500,- voor 4 jaar
3.3 ErasMS, Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg
en onderzoek (02-490 MS)
Doel van het centrum:
De eerste periode van 4 jaar zit er bijna op. In juli 2002 ging het Rotterdamse centrum ErasMS van start.
Een polikliniek met twee MS-verpleegkundigen en enkele artsen zijn aan de slag gegaan om de zorg
voor patiënten te verbeteren. Belangrijk hierbij is de ondersteuning van een revalidatieteam. Speciale
aandacht gaat uit naar families waarin meerdere mensen MS hebben, naar zwangerschap bij MS en
naar (agressieve) varianten van MS. Op het gebied van onderzoek is er een team samengesteld van
wetenschappers en artsen die zich ten taak hebben gesteld de snelle biotechnologische
ontwikkelingen en mogelijkheden te vertalen naar de wereld van de patiënt. In toenemende mate
fungeert ErasMS als kennis- en expertisecentrum voor MS, zowel op regionaal als op (inter)nationaal
niveau. In Nederland werd veel informatie verleend aan MS-patiëntenverenigingen en aan de media. In
de zomer werd meegewerkt aan een televisieprogramma over eigen keuzes in de zorg voor MS.
De programmasubsidie van de Stichting MS Research ondersteunt meerdere onderzoeksprojecten.
Meer specifiek ondersteunt de programmasubsidie een zestal onderzoekers binnen het centrum. Vanaf
2005 wordt speciale aandacht voor kinderen met MS in Nederland gecoördineerd vanuit het ErasMS.
Achtergrond van het centrum:
De initiatiefnemers van het MS-centrum hebben Rotterdam uitgekozen vanwege de grote kennis die
hier aanwezig is op gebied van het immuunsysteem, erfelijkheid en virussen. Het MS-onderzoek is
grotendeels ingebed in de Rotterdamse onderzoeksscholen NIHES (epidemiologie, de leer van de
verspreiding van ziekten) en Molecular Medicine (biomedisch translationeel onderzoek, onderzoek
gericht op toepassing van in het laboratorium verkregen onderzoeksresultaten in de gezondheidszorg).
In januari 2005 ging de eerste Nederlandse cursus MS voor biomedische onderzoekers van start
(georganiseerd door Molecular Medicine samen met ErasMS, met bezoekers vanuit heel Europa) en in
2006 volgt een speciaal symposium voor onderzoekers die geïnteresseerd zijn in de relatie tussen
ontsteking en afbraak van zenuwweefsel. Voorts wordt uiteraard deelgenomen aan klinische studies
naar nieuwe geneesmiddelen die ziekteprocessen bij MS moeten afremmen.
Resultaten:
1.Erfelijkheid
Er is hard gewerkt aan een Nederlandse gegevensbank waarin informatie is opgeslagen van families
waarin meerdere mensen MS hebben. Er blijken in Nederland families te zijn waar wel 7 mensen MS
hebben! Aan leden uit deze families wordt gevraagd om toestemming tot opslag van hun bloed voor
toekomstig genetisch onderzoek. Zowel mensen met MS worden hierom gevraagd, als ook hun
gezonde familieleden. Momenteel hebben we de gegevens van zo´n 200 Nederlandse families.
Daarnaast is er erfelijk materiaal opgeslagen van ongeveer 200 mensen met MS, die geen familielid
kennen met deze ziekte.
Al dit materiaal zal worden aangewend om te kijken welke genen gekoppeld zijn aan MS of aan
bepaalde vormen van deze ziekte. Er wordt onder andere gekeken naar genen die een rol spelen bij
de aanmaak van bepaalde groeifactoren, die de hersenen beschermen tegen schade door ontsteking.
Een bijzonder deelproject betreft het onderzoek naar de erfelijke invloed op MS in een genetisch
geïsoleerd gebied. Na uitgebreid genealogisch onderzoek werd een stamboom gemaakt van nu 27
mensen met MS die, zonder dat ze het wisten, familie van elkaar blijken te zijn (terugvoerend tot
ongeveer 1680). Het erfelijk materiaal van deze mensen is van grote waarde voor onderzoek naar
genen die een rol spelen in het ontstaan van MS.
Het stamboomonderzoek is gesubsidieerd door een projectsubsidie van de Stichting MS Research (zie
paragraaf 6.3.2 van het Wetenschapskatern 2003-2004 en paragraaf 6.3.1 van dit Wetenschapskatern).
14

De analisten, Els Halbmeijer-van de Plas en haar opvolgster Jane Berkel, die een belangrijke rol
spelen bij het onderzoek naar families waarin meerdere mensen aan MS lijden zijn aangesteld met
de programmasubsidie van de Stichting MS Research. Indien subsidie toelaat zal volgend jaar een
complexe analyse starten met behulp van microarrays (“chips) waarbij het mogelijk is per patiënt in
1 test 500.000 genvarianten te analyseren.
2. Ziekteactiviteit (bijv. opflakkeringen of exacerbaties)
Onderzoekers van het ErasMS toonden ook aan dat zowel bij mensen met MS als bij proefdiermodellen
met name bacteriën de ziekteactiviteit beïnvloeden. Bij mensen met MS blijkt de bacterie Chlamydia
Pneumoniae af en toe de kop op te steken. Dat konden de onderzoekers meten in het bloed. Dit
opnieuw actief worden van bacteriën gebeurt zonder dat de patiënt het zelf merkt. En als dit gebeurt,
blijkt de patiënt een grotere kans te hebben op een opflakkering van MS.
Van de groep virussen met een verdachte rol bij MS, bleek tegen de verwachting in het EBV-(Pfeiffer)virus
geen rol te spelen in het ontstaan van opflakkeringen bij patiënten. Toch werden in het
onderzoek verdacht vaak hoge concentraties antistoffen tegen dit virus gevonden, iets dat ook elders
in de wereld werd geobserveerd. Het is nog altijd goed mogelijk dat het EBV-virus een van de
puzzelstukjes is, die kunnen leiden tot het ziektebeeld MS.
Dr. Jon Laman en zijn medewerkers ontdekten welke component van bacteriën de ontstekingsreactie
op gang brengt, die in proefdieren een vorm van MS teweegbrengt. Deze zogenaamde peptidoglycanen
maken deel uit van de celwand van bepaalde bacteriën en worden teruggevonden in “eetcellen”
(macrofagen) in de hersenen van overleden MS-patiënten die verkregen werden van de Nederlandse
Hersenbank. Dit onderzoek spitst zich nu toe op welke moleculen in het lichaam en in de hersenen een
essentiële rol spelen bij deze processen. Inzicht hierin kan belangrijke informatie opleveren voor
toekomstige therapieontwikkeling. Bij dit onderzoek spelen de op de programmasubsidie werkzame dr.
Leonie Boven en Marjan van Meurs een belangrijke rol. Daarnaast is dit onderzoek gefinancierd door
een eenjarige subsidie van de Stichting MS Research (zie paragraaf 6.2.4 van dit Wetenschapskatern).
Leonie Boven heeft een nieuwe functie van macrofagen in de hersenen van MS-patiënten ontdekt.
Nadat deze witte bloedcellen myeline uit beschadigde gebieden hebben opgenomen, blijken ze
allerlei stoffen aan te gaan maken die leiden tot remmen van ontsteking en wellicht zelfs tot
reparatie. Ook zijn er nu aanwijzingen dat deze cellen de auto-immuunrespons kunnen beïnvloeden.
Dit zou een belangrijk natuurlijk afremmingsmechanisme kunnen betekenen van een uit de hand
gelopen ontstekingsproces, zoals we dat zien bij MS.
Een andere factor van invloed op de activiteit van MS betreffen de hormonale en immunologische
mechanismen die het ontstekingsproces tijdens de zwangerschap afremmen. In het kader van een
onderzoek hiernaar zien we op onze polikliniek regelmatig een groep vrouwen met MS en een
kinderwens. Ook wordt bij hen op verschillende tijdstippen wat bloed afgenomen. Er is nog veel
plaats voor vrouwen die aan dit belangrijke onderzoek zouden willen meedoen. Informatie over
aanmelding vindt u onder andere op de website van de Stichting MS Research. Het
zwangerschapsproject wordt gesubsidieerd door een subsidie van de Stichting MS Research en
wordt beschreven in paragraaf 6.2.1.
3. Chroniciteit en progressie
Een grote puzzel is nog altijd waarom MS eigenlijk nooit meer uit het lichaam wegtrekt: de
chroniciteit. Onderzoekers van het ErasMS denken dat daar een belangrijke rol is weggelegd voor de
lymfeklieren in de hals. Zij toonden aan dat in deze lymfeklieren bij MS en bij proefdiermodellen grote
hoeveelheden myeline zitten Er is nu ook aangetoond dat er ook moleculen uit zenuwvezels zelf vanuit
de hersenen in de lymfeklieren terechtkomen. De aanwezigheid van deze hersenspecifieke producten
in de lymfeklieren betekent dat er, buiten de hersenen om, wellicht een continue beïnvloeding van het
auto-immuunontstekingsproces is. Opvallend is dat cellen in de lymfeklieren waarin stukjes
zenuwvezel verwerkt worden, heel sterk ontsteking bevorderen, terwijl cellen met alleen stukjes
myeline ontsteking lijken af te remmen. Bij dit onderzoek spelen de op de programmasubsidie
werkzame dr. Leonie Boven en Marjan van Meurs een belangrijke rol. Daarnaast wordt dit
onderzoek gefinancierd door twee projectsubsidies van de Stichting MS Research (zie paragrafen
7.2.5 en 10.3 van dit Wetenschapskatern).
De laatste jaren zijn er steeds meer aanwijzingen dat voortgaande achteruitgang (progressie) bij MS
niet alleen veroorzaakt wordt door verwijdering van de isolerende myelinelaag om de zenuwvezels.
Beschadiging van de zenuwvezels zelf lijkt hierbij ook een belangrijke rol te spelen. Het zijn vooral
postdoc dr. Sandra Amor (opvolgster van dr. Hessel Smits) en analist Anwar Jagessar (opvolger van
Boudewijn Ouwerling) die zich hiermee bezig houden. Deze onderzoekers vonden recent in een
proefdiermodel voor MS aanwijzingen voor het feit dat niet alleen het myeline in de witte stof wordt
aangevallen maar ook dat er afweercellen actief zijn tegen eiwitten in de zenuwvezels zelf.
15
Het Erasmus MC
in Rotterdam.

4. Klinische varianten van MS
Drs. Marcel Stoop is een jonge biomedisch onderzoeker die zijn carrièrepad begint op het gebied van
een hypermoderne techniek die het mogelijk maakt in één keer het scala aan eiwitten op te sporen dat
in een bepaalde vloeistof zit (proteomics). Doel van dit onderzoek is het opsporen van eiwitten die
kunnen worden gebruikt voor de diagnose of voor voorspelling van het verloop van de ziekte
(biomarkers) en die ook meer informatie geven over de biologische processen die een rol spelen bij MS.
Het afgelopen jaar analyseerde hij monsters hersenvocht van patiënten met MS, en vergeleek dit met
controlepersonen met andere neurologische aandoeningen. Ook vergeleek hij zijn bevindingen met
controlepersonen die een vorm van ontsteking hadden in het centrale zenuwstelsel (maar geen MS).
Met behulp van een zeer complexe statistiek die zelf werd ontwikkeld in Rotterdam, werd vastgesteld
dat MS-patiënten verschillen in hun eiwitprofiel, vergeleken met controlepersonen. Opvallend was
dat hij deze afwijkende profielen ook al vond in mensen die pas een eerste verschijnsel hadden gehad
van mogelijke MS (bijvoorbeeld oogzenuwontsteking). Spannend wordt het nu om te identificeren
welke eiwitten nu precies in het hersenvocht van mensen met MS voorkomen. Drs. Marcel Stoop is
werkzaam op de programmasubsidie aan het ErasMS.
5. Nieuwe onderzoekslijnen: zenuwvezelverlies in de ogen en MS in kinderen
In de kliniek zijn er vorig jaar ook nieuwe onderzoekslijnen opgestart. De eerste betreft de
samenwerking met het Rotterdamse Oogziekenhuis waarbij met behulp van een nieuw apparaat
direct op het netvlies de zenuwvezellaag gemeten kan worden (laserpolarimetrie). Deze techniek is
volstrekt niet belastend voor patiënten en kan snel worden uitgevoerd. We zullen de hypothese
testen dat de dikte van de zenuwvezellaag bij mensen met MS verband houdt met de mate van
zenuwvezelverlies in hersenen en ruggenmerg, in andere woorden, met de mate van invaliditeit. Als
dit het geval is, zal het een veelbelovende simpele manier zijn om in de toekomst het verloop van MS
te volgen en om effecten van therapie te meten.
Voorts werd in samenwerking met de kinderneurologen in Erasmus MS-Sophia een studie opgezet
naar kinderen die de laatste jaren de kliniek bezochten met een vorm van MS of ADEM (acute
demyeliniserende encefalomyelitis). ADEM is een ziekte die vooral bij jonge patiënten voorkomt. De
ziekte heeft andere symptomen en een ander ziektemechanisme dan MS en blijft meestal beperkt
tot een aanval. ADEM kan echter overeenkomsten vertonen met een eerste aanval van MS. Bij
kinderen lijkt er nog vaker dan bij mensen een verband te zijn met bepaalde infecties. Het doel van
deze lijn is de betreffende infecties te karakteriseren en ook te zien of er bepaalde erfelijke factoren
de kans op MS en/of ADEM bij kinderen vergroten. Deze onderzoekslijn zal eerst worden
gestroomlijnd tot een landelijk onderzoek. Tegelijkertijd lopen besprekingen om dit in te passen in
een veel groter Europees onderzoek (gecoördineerd vanuit Parijs).
Onderzoekers:
Els Halbmeijer-van de Plas, analist, afdeling epidemiologie en biostatistiek (tot 1 jul. 2004)
Jane Berkel , analist, afdeling epidemiologie en biostatistiek (vanaf 1 jul. 2004)
Dr. Leonie Boven, senior onderzoeker, afdeling immunologie
Marjan van Meurs, analist, afdeling immunologie (2,5 dag per week)
Dr. Hessel Smits, postdoc, afdeling immunobiologie (tot 1 apr. 2004)
Dr. Sandra Amor, postdoc, afdeling immunobiologie (vanaf 1 apr. 2004; 2,5 dag per week)
Boudewijn Ouwerling, analist, afdeling immunobiologie (tot 1 nov. 2003; 2,5 dag per week)
Anwar Jagessar, analist, afdeling immunobiologie (1 jan. 2004 tot 1 okt. 2005; 3,5 tot 4 dagen per week)
Drs. Marcel Stoop, aio, afdeling neurologie (vanaf 15 sep. 2004)
Instituut: Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam
Startdatum van het centrum: juli 2002
Subsidie: € 1.088.000,- voor 4 jaar
16

4. De Hersenbank en de Liquorbank voor MS
4.1 Inleiding
Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat je niet bij levende mensen in
de hersenen kunt kijken. Om onderzoek aan menselijk materiaal mogelijk te maken, ondersteunt de
Stichting MS Research sinds 1990 de Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose.
De Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een
speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt
beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk het ziekteproces en de
aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. In de afgelopen jaren heeft bij
vele MS-onderzoeksprojecten materiaal van de Hersenbank een essentiële rol gespeeld.
Als een verdere stimulans voor MS-onderzoek aan menselijk materiaal steunt de Stichting MS
Research sinds 2000 een bank voor hersenvloeistof (liquor).
4.2 Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose(00-406 MS)
Doel:
Hoe kan onderzoek op weefsel van overleden personen met MS bijdragen aan de ontwikkeling van
nieuwe, rationele behandelingstrategieën? De MS-Hersenbank is actief sinds 1990 en ons hoofddoel is
om systematisch onderzoek naar MS mogelijk te maken. Wij proberen dit doel te bereiken door
onderzoekers over de gehele wereld te voorzien van hersenweefsel en hersenvloeistof (cerebrospinale
vloeistof (CSF)) van MS-donoren en van controlepatiënten.
Achtergrond:
De MS-Hersenbank heeft drie unieke kenmerken:
1 De bank heeft een nationaal donorprogramma opgezet dat bestaat uit 1878 geregistreerde
donoren. Alle donoren en hun naaste familie worden verzocht een toestemmingsformulier te
tekenen wanneer zij zich opgeven als donor.
Sinds haar oprichting heeft de MS-Hersenbank 1184 obducties verricht. Daarvan is materiaal van
150 mensen met MS en 1034 controles ter beschikking gesteld aan 92 MS-onderzoeksprojecten. Het
donorprogramma van de Nederlandse Hersenbank kent momenteel 333 donoren met MS en 1054
controles. Van beide groepen personen zijn veel meer donoren nodig om aan de onderzoeksvragen
te kunnen voldoen.
2 Het weefsel voor onderzoek wordt verkregen door middel van snelle obducties met een zeer korte
tijd na het overlijden, variërend van twee tot acht uur.
3 Er wordt gebruik gemaakt van speciale procedures om het weefsel geschikt te maken voor
moderne onderzoekstechnieken. Dit vraagt om gekwalificeerde werknemers en technieken en is
een vereiste voor een toenemend aantal aan technische procedures, zoals celkweek en technieken
waarmee aangetoond wordt welke stoffen en hoeveel in het weefsel aanwezig zijn (neurochemische
en immunocytochemische procedures).
Bereikte resultaten:
Dankzij onderzoek is het verband tussen MS en het ontspoorde immuunsysteem duidelijker
geworden, alsmede de kennis over ontstekingsprocessen, schade en weefselverlies. Ook blijkt dat er
veel variaties zijn in het aantal en type van MS-ontstekingen en dat er ook veel meer veranderingen
plaats vinden in de ogenschijnlijk normaal aandoende delen van de hersenen en in de grijze stof, dan
aanvankelijk werd verondersteld. Dat verklaart waarom de symptomen van MS per persoon en in de
tijd zo kunnen verschillen. Het onderzoek dat gebaseerd is op materiaal van de MS-Hersenbank heeft
geresulteerd in een enorme hoeveelheid aan kennis van de veranderingen in de hersenen van mensen
met MS. Het gebruik van MRI-gestuurde protocollen (in samenwerking met de afdeling Radiologie van
het VU medisch centrum) heeft vele veranderingen in de hersenen blootgelegd, die een substantieel
verlies van zenuwvezels en afbraak van myeline in de witte stof laten zien bij MS.
Wetenschappelijk onderzoek, mede mogelijk gemaakt door de Nederlandse Hersenbank, heeft zowel
binnen Nederland als internationaal een goede bijdrage geleverd aan nieuwe ontwikkelingen en zal
ongetwijfeld meer inzicht geven in het ziekteproces. De Nederlandse Hersenbank heeft weefsel gegeven
aan 92 (inter)nationale MS-projecten en er zijn 215 artikelen gepubliceerd op basis van dit materiaal.
De MS-Hersenbank zet haar pogingen voort om goed gedocumenteerd weefsel voor onderzoek
beschikbaar te maken, in de hoop nieuwe, effectievere therapieën te vinden voor MS.
17
Hersenen verkregen door
obductie verricht door de
Nederlandse Hersenbank.

Het afnemen van
hersenvloeistof door
middel van een
zogenaamde ruggenprik
of lumbaalpunctie.
(bron: Universitair Medisch
Centrum Utrecht)
Onderzoekers:
Dr. Rivka Ravid, coördinator (1,5 dag per week)
Dr. Wouter Kamphorst, neuropatholoog (1,5 dag per week)
José Wouda, analist
Michiel Kooreman, analist
Afra van den Berg, analist
Prof. dr. Chris Polman, neuroloog VU medisch centrum (0,5 dag per week)
Marleen Rademaker, secretaresse
Eva Fritschy, secretaresse
De drie analisten besteden samen 1,5 dag per week aan de MS-Hersenbank.
De twee secretaresses besteden samen 1,5 dag per week aan de MS-Hersenbank.
Begeleiders:
Dr. Rivka Ravid, Hoofd Nederlandse Hersenbank
Prof. dr. Dick Swaab, Directeur Nederlandse Hersenbank (tot 1 juli 2005)
Instituut: Nederlandse Hersenbank, Amsterdam
Startdatum: januari 1990. De subsidie is per 1 januari 2006 uitgebreid en met 4 jaar verlengd
Subsidie: € 558.150,- voor 5 jaar voor de periode van 1 jan. 2001 tot 1 jan. 2006
In de periode van 1 jan. 2006 tot 1 jan. 2010 zal de subsidie € 568.644,- voor 4 jaar bedragen.
4.3 Liquorbank (97-310 MS)
Doel van de liquorbank:
De liquorbank is een organisatie voor het verzamelen van hersenvocht van goed gedocumenteerde
patiënten met multiple sclerose (samen met MRI-scans) en van controles met als doel dit te
verstrekken aan onderzoekers over de gehele wereld met een gedegen onderzoeksvoorstel. Hiermee
hoopt de organisatie inzicht te verschaffen in de manier waarop MS ontstaat en een mogelijke marker
te ontdekken waarmee het verloop van de ziekte voorspeld en gevolgd kan worden.
Achtergrond van de liquorbank:
MS is een aandoening van het centrale zenuwstelsel waar de afbraak van myeline plaatsvindt.
Liquor of hersenvloeistof is de lichaamsvloeistof die zich het dichtst bij het centrale zenuwstelsel
bevindt. Aangezien de processen die zich in de hersenen afspelen alleen op weefsel kunnen worden
onderzocht is het logisch dat bij afwezigheid van weefsel de liquor een goede weerspiegeling van
de processen zal geven. Hoewel er de laatste jaren steeds meer publicaties zijn over stoffen in bloed
en liquor (immunologische markers, afbraakproducten van zenuwweefsel en myeline, hormonen
e.d.) in relatie tot MS, is er tot op heden nog geen goede marker gevonden die de kenmerken van
de ziekte weerspiegelt.
Bereikte resultaten:
Sinds september 2000 is men in het VU medisch centrum van start gegaan met het verzamelen van
liquor van patiënten (MS en controles). Op 1 januari 2006 heeft de bank reeds de beschikking over
liquor van meer dan 161 MS- en 117 controlepatiënten. Tevens krijgt het materiaal nationaal en
internationaal meer bekendheid bij onderzoeksgroepen en vindt er een uitbreiding plaats van de
samenwerkingsverbanden.
Samenwerkingsverbanden/aanvragers hersenvocht:
• Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek en Dementie Liquor bank (dr. Elly Holl en prof. dr.
Philip Scheltens: APP+1, Tau en amyloid beta)
• Dept. Of Neuroimmunology Institute Queen Square in London (Axel Petzold en dr. Gavin Giovanoni:
neurofilamenten, S100b, ferritine, GFAP)
• Department of Neuroimmunology, Guy's Kings and St. Thomas Medical School, Kings College,
London, UK (Eli Silber and dr. Mohammed Sharief: apoptosemarkers)
• Dept. Of Neurology Colorado University in Denver (dr. Don Gilden: B-cellen, proteomics en
specificiteit van oligoclonale banden in MS)
• Dept. of Neurology, University of Innsbrueck (dr. Thomas Berger) and Division of Neuroimmunology,
Brain Research Institute, University of Vienna (dr. Hans Lassmann: anti-MOG (myelineoligodendrocyt-glycoproteïne)).
18

Onderzoekers:
Drs. Jessica Nielsen, arts-onderzoeker
Drs. Bas Jasperse, arts-onderzoeker
Dr. Rivka Ravid, coördinator Nederlandse Hersenbank (0,5 dag per week)
Secretariële ondersteuning (0,5 dag per week)
Data manager (voor de verwerking van gegevens; 0,5 dag per week)
De twee arts-onderzoekers besteden samen 0,5 dag per week aan de liquorbank.
Begeleiders:
Prof. dr. Chris Polman, neuroloog
Dr. Rogier Hintzen, neuroloog/neuro-immunoloog
Prof. dr. Dick Swaab, directeur Nederlandse Hersenbank
De organisatie: afdelingen Neurologie van het VU medisch centrum in Amsterdam en het
Erasmus MC in Rotterdam, de Nederlandse Hersenbank en het Nederlands Instituut voor
Hersenonderzoek (beiden in Amsterdam)
Startdatum: januari 2000, de subsidieaanvraag is met 3 jaar verlengd per 1 januari 2003. Na deze
periode zal de liquorbank worden voortgezet als onderdeel van de Nederlandse Hersenbank voor
Multiple Sclerose.
Subsidie: € 105.200,- voor 3 jaar
5. Onderzoek naar ontwikkeling van nieuwe therapieën
5.1 Inleiding
Om onderzoek naar mogelijke nieuwe geneesmiddelen en behandelingen te laten verlopen met zo min
mogelijk kans op risico’s voor de aan het onderzoek deelnemende personen, wordt dit onderzoek
voorafgegaan door zeer uitgebreid onderzoek in het laboratorium. Bovendien vindt onderzoek naar
mogelijke nieuwe behandelingen in het algemeen in drie fasen plaats. In de eerste fase wordt een
mogelijk geneesmiddel getest op een aantal gezonde personen om te bepalen welke hoeveelheid van
de stof kan worden ingenomen zonder ernstige bijwerkingen. Als de resultaten van dit fase I-onderzoek
veelbelovend zijn, wordt de behandeling in de tweede fase getest op een beperkt aantal patiënten. Deze
relatief kleine test is bedoeld om een aanwijzing te krijgen over een mogelijk gunstig effect van de
behandeling op de ziekte en tevens of dit gunstige effect groter is dan eventuele nadelige effecten.
Indien ook het fase II-onderzoek veelbelovend is, wordt het middel vervolgens getest in een grote groep
patiënten. Dit fase III-onderzoek heeft ten doel om de in het fase II-onderzoek gevonden aanwijzingen
voor een gunstig effect van het geneesmiddel te bevestigen. Indien ook het fase III-onderzoek gunstig
is verlopen, kan registratie van het geneesmiddel worden aangevraagd. Vanwege de zorgvuldigheid die
vereist is bij onderzoek naar een mogelijke nieuwe behandeling of geneesmiddel, neemt dit onderzoek
meer dan 10 jaar in beslag. Na de registratie van een geneesmiddel kan eventueel nog een fase IVonderzoek
plaatsvinden. Dit onderzoek heeft ten doel om te bepalen of het geneesmiddel ook een
gunstig effect heeft op andere groepen patiënten (met bijvoorbeeld andere vormen of stadia van MS of
zelfs met andere ziektes) dan waarvoor het in eerste instantie geregistreerd is.
In paragraaf 5.2 wordt een onderzoek beschreven naar de mogelijkheid om een bestaande
behandeling voor chronische blaasproblemen te gebruiken voor mensen met MS.
In paragraaf 5.3 een recent gestart onderzoek naar de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling
van vermoeidheid bij mensen met MS beschreven.
5.2 Onderzoek naar elektrische stimulering van bij het heiligbeen
gelegen zenuwen voor behandeling van blaasproblemen
bij MS-patiënten (01-455 MS her)
Doel van het onderzoek:
Bepalen van de waarde van elektrische stimulatie van bij het heiligbeen gelegen zenuwen (sacrale
zenuwstimulatie) bij MS-patiënten met een overactieve blaas en het identificeren van voorspellende
factoren voor succes.
19

Het Universitair Medisch
Centrum St. Radboud in
Nijmegen.
Achtergrond van het onderzoek:
Problemen met plassen komen veelvuldig voor bij MS-patiënten en hebben een enorme invloed op
de kwaliteit van leven. De meest voorkomende klachten zijn het overmatig optreden van aandrang
om te plassen en het veelvuldig moeten plassen (urgency/frequency) en het niet kunnen ophouden
van de plas ten gevolge van een overmatige aandrang (urge incontinentie). Een groot deel van de
patiënten is niet geholpen met niet-operatieve therapie, zoals fysiotherapie en/of medicatie. Voor
deze groep is ingrijpende, onomkeerbare chirurgie soms de enige optie. Hierbij kan onder andere
gedacht worden aan het aanleggen van een kunstmatige uitgang, een stoma.
Beïnvloeding van zenuwen middels sacrale zenuwstimulatie is een minimaal ingrijpende,
chirurgische procedure, welke volledig omkeerbaar is. In het verleden is reeds door diverse
onderzoekers aangetoond dat sacrale zenuwstimulatie een effectieve en veilige therapie is bij
patiënten met urge incontinentie of urgency/frequency-klachten en bij patiënten die hun blaas niet
volledig kunnen legen (urineretentie). Hierdoor heeft het een plaats verworven in de behandeling van
plasproblemen, die ligt tussen de niet-operatieve en de ingrijpende chirurgische mogelijkheden.
Gezien de plasproblemen waarmee MS-patiënten te maken krijgen en de weinig ingrijpende aard van
de ingreep is sacrale zenuwstimulatie een therapie die bij uitstek geschikt zou zijn voor MS-patiënten.
Tot op heden zijn er echter maar twee kleine studies verricht die de effectiviteit van sacrale
zenuwstimulatie bij MS-patiënten hebben bestudeerd. Chartier-Kastler en Bosch toonden bij vijf MSpatiënten
de effectiviteit en haalbaarheid van deze therapie. Gezien de kleine groep patiënten is het
op basis van deze studies onmogelijk om uit te maken welke patiënten baat zullen hebben bij deze
therapie en in welke mate het effect zal optreden. In deze studie wordt de effectiviteit van sacrale
zenuwstimulatie op plasproblemen bij MS-patiënten onderzocht. De effecten op de kwaliteit van
leven worden geregistreerd.
Bereikte resultaten:
De studie richt zich op patiënten met plasproblemen, die niet of onvoldoende met medicatie verholpen
kunnen worden. Om het mogelijke effect van de stimulering vooraf te checken, wordt in eerste
instantie een teststimulatie uitgevoerd. Bij deze teststimulatie worden de zenuwen bij het heiligbeen
gestimuleerd met behulp van een apparaatje, dat zich dan nog buiten het lichaam bevindt. Indien deze
teststimulatie gunstige resultaten oplevert, wordt dit apparaatje bij de permanente therapie in het
lichaam ingebouwd (geïmplanteerd) en het effect tijdens het dagelijkse leven onderzocht.
Tijdens de studie is het moeizaam gebleken voldoende patiënten te selecteren die aan alle critera
van de studie voldeden. Met name door de wisselende aard van de plasklachten en het
voortschrijdende stadium van de MS kwamen (op het eerste gezicht geschikte) patiënten, niet in
aanmerking voor deelname. Daarnaast waren er minder patiënten dan verwacht, die na de
teststimulatie in aanmerking kwamen voor implantatie van de definitieve stimulator.
Echter die patiënten die na een positieve teststimulatie de permanente stimulator geïmplanteerd
kregen hebben daar in het dagelijks leven veel baat bij. Klachten van aandrang en incontinentie
verminderen en kwaliteit van leven neemt toe. Wetenschappelijk analyse van deze resultaten volgt.
Onderzoeker:
Drs. Farida van Rey, arts-onderzoeker
Begeleiders:
Prof. dr. Frans Debruyne, uroloog
Dr. John Heesakkers, uroloog
Dr. Sjef Jongen, neuroloog
Instituut: UMC St. Radboud, Nijmegen (in samenwerking met het Multiple Sclerose Centrum
Nijmegen en het Medisch Spectrum Twente, Enschede)
Looptijd van het onderzoek: 1 mei 2003 – 1 mei 2007
Subsidie: € 166.991,- voor 4 jaar
5.3 Onderzoek naar de effectiviteit van multidisciplinaire
behandeling van vermoeidheid bij patiënten met
multiple sclerose (04-553 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van deze studie is het vaststellen van de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling van
chronische vermoeidheid bij mensen met MS in vergelijking met consultatie door een MSverpleegkundige.
20

Achtergrond van het onderzoek:
Vermoeidheid is een veelvoorkomende klacht bij mensen met MS. Tussen de 76 en 92% van de patiënten
heeft last van vermoeidheid, terwijl het door 55 tot 75% van de patiënten wordt ervaren als één van de
klachten, die tot de meeste beperkingen leidt. De oorzaak van deze vermoeidheid wordt niet goed
begrepen. Hoewel verondersteld wordt dat vermoeidheid voornamelijk wordt veroorzaakt door de ziekte
MS, kan het ook beïnvloed worden door bijkomende factoren, zoals lichamelijke (bijvoorbeeld
verminderde conditie), psychische (bijvoorbeeld stress, depressie) en persoonlijke factoren (bijvoorbeeld
carrière, familie). Vooralsnog is er geen relatie vastgesteld tussen vermoeidheid en de mate van
handicaps of de ernst van afwijkingen op de MRI. Een eenvoudige behandeling van MS-gerelateerde
vermoeidheid bestaat niet. De behandelingen met medicijnen zoals amantadine zijn niet bevredigend.
Onderzoek geeft aan dat slechts een klein percentage van de patiënten reageert op behandeling van
vermoeidheid met medicijnen. Behandelingen zonder medicijnen, zoals lichaamsbeweging en
strategieën om zo goed mogelijk met de beschikbare energie om te gaan lijken effectief, maar moeten
nog worden onderzocht in goed opgezette en gecontroleerde studies. Effecten van psychotherapeutische
behandelingen op specifieke vermoeidheid bij MS zijn niet onderzocht. Het effect van cognitieve
gedragstherapie (waarbij het veranderen van gedachten, gevoelens en gedrag centraal staat) laat
positieve resultaten zien bij behandeling van het chronisch vermoeidheidssyndroom (ME).
De vele factoren die kunnen bijdragen aan vermoeidheid in ogenschouw nemend lijkt het voor de
hand te liggen om patiënten multidisciplinair (door behandelaars met verschillende specialismen)
en op maat te behandelen. Tot nu toe is er geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten van een
multidisciplinair behandelprogramma voor vermoeidheid bij MS. In de studie zal het effect van de
multidisciplinaire behandeling worden vergeleken met een controlebehandeling, consultatie door
een MS-verpleegkundige. In het kader van dit onderzoek worden bij een patiënt eerst de factoren
vastgelegd die van invloed zijn op zijn/haar vermoeidheid. De multidisciplinaire behandeling bestaat
uit therapie, die gegeven wordt door behandelaars uit één of meer disciplines, afhankelijk van de
gevonden factoren. De controlebehandeling bestaat uit consultatie door een MS-verpleegkundige
volgens de internationale richtlijnen zoals weergegeven in de ‘Nursing Intervention Classification’
(NIC). De richtlijnen beschrijven onder andere adviezen ten aanzien van energiebehoud,
tijdsplanning, lichaamsoefeningen, voeding en slaap. Mensen met MS die willen deelnemen aan de
studie kunnen contact opnemen met Marc Rietberg, telefoonnummer 020-4440462.
Bereikte resultaten:
Het onderzoek is in september 2005 gestart. De eerste 2 maanden zijn gebruikt voor het
voorbereiden van het onderzoek. De voor het patiëntenonderzoek te gebruiken tests zijn vastgesteld.
Er is bepaald hoe patiënten gezocht moeten worden voor deelname en hoe ze naar de behandelaars
verwezen moeten worden. Er is toestemming verkregen van de Medisch Ethische Commissie, die
beoordeeld of medische studies met mensen ethisch verantwoord zijn. De uitvoering van het
onderzoek is inmiddels in gang gezet en er zijn 5 mensen met MS opgenomen in het onderzoek.
Momenteel wordt een onderzoek uitgevoerd naar de betrouwbaarheid en geschiktheid van de te
gebruiken methoden (zoals vragenlijsten) om vermoeidheid te meten. Onder andere wordt
onderzocht of de meetmethoden dezelfde uitkomsten geven als ze worden toegepast door
verschillende beoordelaars. Daarnaast wordt onderzocht in hoeverre de meetmethoden inderdaad
vermoeidheid meten en hoe ze voor wat betreft hun meeteigenschappen van elkaar verschillen.
Onderzoeker:
Drs. Marc Rietberg, fysiotherapeut/bewegingswetenschapper en onafhankelijke dataverzamelaar
(1 dag per week)
Overige leden van de projectgroep:
Dr. Gert Kwakkel, senior onderzoeker afdeling revalidatiegeneeskunde, projectcoördinator
Drs. Isaline Eyssen, ergotherapeut/onderzoeker
Dr. Brechtje Jelles, neuroloog/onderzoeker
Supportgroep:
Kim Bakker-Latour, verpleegkundige
Dr. Emma Collete, medisch psycholoog
Evan Egmond-van Zanten, verpleegkundig hoofd polikliniek
Drs. Vincent de Groot, revalidatiearts
Ruud Hoogakker, medisch maatschappelijk werker
Drs. Hans Kaufman, diensthoofd medisch maatschappelijk werk
Rob van Klaveren, diensthoofd fysiotherapie
Prof. dr. Guus Lankhorst, revalidatiearts
Prof. dr. Chris Polman, neuroloog
21
Het team van het
vermoeidheidsonderzoek.
Van links naar rechts: de
neurologe Brechtje Jelles,
de projectcoördinator
Gert Kwakkel,
de ergotherapeute
Isaline Eyssen en
de fysiotherapeut
Marc Rietberg.

Instituut: Vrije Universiteit medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 5 sept. 2005 - 5 sept. 2009
Subsidie: € 42.075,- voor 4 jaar
6. Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren
6.1 Inleiding
Hoewel bekend is dat MS een auto-immuunziekte is, is helaas nog niet bekend waarom en op welke
wijze het afweersysteem ontregeld wordt. Wel is door bestudering van de verspreiding van de ziekte
bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het
feit dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat er vermoedelijk een
combinatie van vele factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk voor
verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook
het verloop van de ziekte beïnvloeden. Het feit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid
voor het krijgen van MS betekent overigens niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het
woord. De kans dat kinderen van personen met MS ook MS ontwikkelen is heel klein en mensen met
precies hetzelfde erfelijk materiaal (eeneiige tweelingen) ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS.
Wel kan de kans op MS in sommige families hoger zijn dan het gemiddelde van 1 op 1000.
In dit hoofdstuk worden een aantal onderzoeken naar mogelijke omgevings- en erfelijke factoren
beschreven. Hoewel er nooit een virus of ziekteverwekker is gevonden, die de oorzaak zou kunnen zijn
van MS, zijn er wel aanwijzingen dat infecties invloed kunnen hebben op het ontstaan of het verloop van
de ziekte. Recent onderzoek, beschreven in het Wetenschapskatern 2002-2003, heeft laten zien dat
infecties de kans op opflakkeringen van MS verhogen. Sommige algemeen voorkomende virussen
kunnen hersencellen besmetten. In het Wetenschapskatern 2004-2005 wordt onderzoek beschreven
naar de invloed van dergelijke infecties op de hersencellen. In tegenstelling tot wat verwacht werd, bleek
infectie met het virus HHV-6 geen stimulerend effect te hebben op ontstekingen. De infectie lijkt juist bij
te dragen aan het natuurlijke mechanisme in de hersenen om ontstekingen zoveel mogelijk te dempen.
In paragraaf 6.2.4 wordt onderzoek beschreven naar een stof afkomstig van bacteriën, die mogelijk
MS-ontstekingen kan bevorderen. Meer onderzoek naar een mogelijke rol van bacteriën en virussen
bij MS wordt beschreven in paragraaf 3.3 van dit Wetenschapskatern.
Zwangerschap heeft een duidelijke invloed op MS. Vooral tijdens de laatste drie maanden van de
zwangerschap is de kans op opflakkeringen van MS verlaagd. Daarentegen is in de periode na de
zwangerschap de kans op opflakkeringen hoger. In het in paragraaf 6.2.1 beschreven project wordt
onderzocht welke veranderingen tijdens de zwangerschap verantwoordelijk zijn voor de invloed op
MS. In dit project zijn eerste aanwijzingen verkregen, dat vooral de productie van eiwitten van het
afweersysteem sterk beïnvloed wordt door zwangerschap.
In paragraaf 6.2.2 wordt een onderzoek beschreven naar een mogelijke invloed van vitamine D op
MS. Op dit moment zijn er aanwijzingen dat een gebrek aan vitamine D een rol zou kunnen spelen bij
MS. Een bewijs hiervoor dient echter nog geleverd te worden. In het in paragraaf 6.2.2 beschreven
onderzoek werden bij MS-patiënten gemiddeld geen lagere hoeveelheden van werkzame stoffen van
vitamine D gevonden dan bij gezonde controlepersonen. Wel lijkt vitamine D een licht beschermend
effect te hebben voor vrouwen.
Myeline – de beschermende laag om de zenuwvezels - is opgebouwd uit verschillende eiwitten en
lipiden (vetachtige stoffen). Bij MS wordt deze myeline afgebroken. MS begint meestal tussen het 20e
en 40e levensjaar. Bovendien wordt niet alle myeline afgebroken, maar beperkt de afbraak zich tot
kleine gebieden. Het doel van het in het in paragraaf 6.2.3 beschreven project was om te zoeken naar
een mogelijk verband tussen de samenstelling van de myeline en het verloop van een MS-achtige
ziekte en de plaats van MS-ontstekingen. Het onderzoek heeft uitgewezen, dat de samenstelling van
myeline verschilt tussen gebieden van het centrale zenuwstelsel. Daarnaast bleek de samenstelling
van myeline te veranderen bij het ouder worden en bij het optreden van ontstekingen. Muizen van
verschillende leeftijden bleken een verschillende gevoeligheid hebben voor de MS-achtige ziekte EAE.
22

In paragraaf 6.3 wordt onderzoek beschreven naar de betrokkenheid van erfelijke factoren (genen)
bij MS. Een gen is een stukje erfelijk materiaal dat de informatie bevat voor het maken van een eiwit.
In het in paragraaf 6.3.1 beschreven onderzoek wordt gespeurd naar een gen voor multiple sclerose
in een grote groep verwante personen. Bij eerder onderzoek binnen deze groep – waaronder 48
mensen met MS – is het gelukt de plaats in het erfelijk materiaal te vinden waar zich vermoedelijk
een nieuw MS-gen bevindt. Het nieuwe onderzoek moet uitwijzen om welk gen het gaat.
Het doel van het onderzoek in paragraaf 6.3.2 is om na te gaan of erfelijke factoren, die de ziekte
“Vanishing white matter” kunnen veroorzaken, een rol spelen bij het ontwikkelen van MS of bij
temperatuurgevoeligheid van mensen met MS. Vanishing white matter (VWM) is een hersenziekte,
waarbij de witte stof van de hersenen langzaam maar zeker verdwijnt.
Bij het MS Centrum VUmc wordt onderzoek verricht naar erfelijke factoren die een rol spelen bij MS door
dr. Tineke Hooper-van Veen (paragraaf 3.2). Bij het Rotterdams MS-centrum ErasMS wordt onderzoek
gedaan naar erfelijke factoren binnen families waarin meerdere personen MS hebben (paragraaf 3.3).
6.2 Onderzoek naar mogelijke omgevings- en lichaamseigen factoren
6.2.1 Het verband tussen neurologische verschijnselen en
het afweersysteem tijdens de zwangerschap van
MS-patiënten (00-408 MS)
Doel van het onderzoek:
Opsporing van de biologische factoren die het verloop van MS tijdens de zwangerschap beïnvloeden.
Achtergrond van het onderzoek:
Zwangerschap heeft een opmerkelijk gunstig effect op het verloop van MS. Met name tijdens de
laatste drie maanden van de zwangerschap is er een forse afname van het aantal opflakkeringen van
de ziekte. Deze afname is groter dan bereikt wordt met de gebruikelijke medicatie voor MS. De
eerste drie maanden na de bevalling is er een toename van de opflakkeringen. Een mogelijke
verklaring voor dit feit ligt in de veranderingen in het immuunsysteeem tijdens en na de
zwangerschap. Ter voorkoming van afstoting van de foetus dient er een anti-ontstekingsklimaat te
heersen. We gaan ervan uit dat deze verandering in omstandigheden ook te maken heeft met het
tijdelijk gunstige effect van de zwangerschap. Het lijkt erop dat er tijdens de zwangerschap een
verandering optreedt van de normaal aanwezige balans binnen het immuunsysteem tussen twee
elkaar tegenwerkende groepen van cellen, te weten de ontstekingsbevorderende cellen en de
ontstekingsremmende cellen. Het onderzoek zal zich met name richten op de veranderingen in deze
balans. Hiernaast zal in de toekomst onderzocht worden of ook andere mechanismen van belang
kunnen zijn. Kennis van de mogelijke mechanismen als verklaring voor het opvallend veranderde
verloop tijdens de zwangerschap zal leiden tot meer kennis over het ontstaan en verloop van MS.
Wellicht leidt het zelfs tot nieuwe behandelingsmogelijkheden. Meer dan 30 vrouwen worden gevolgd
tijdens en na de zwangerschap. Tevens wordt er momenteel en controlegroep van gezonde zwangere
vrouwen tijdens en na de zwangerschap gevolgd.
Bereikte resultaten:
Cellen kunnen hun eigenschappen en functies aanpassen door veranderingen in de activiteit van hun
erfelijk materiaal (hun genen). Razendsnelle technische ontwikkelingen hebben het inmiddels mogelijk
gemaakt om met 1 buisje bloed de activiteit van 30.000 genen tegelijk te bekijken. Dit geschiedt met
behulp van een zogenaamde RNA-microarray. Wij zijn met name geïnteresseerd wat een bepaalde
groep van bloedcellen aan activiteit vertoont: de monocyten. Daarvoor zuiveren we eerst deze groep
cellen uit het bloed met een speciaal daarvoor ontworpen systeem, dat het mogelijk maakt met een
magneet heel specifiek de gewenste cellen uit het bloed te trekken.
In een eerste voorzichtige proef werd afgelopen jaar gevonden dat met name genen die verantwoordelijk
zijn voor productie van eiwitten in het afweersysteem, sterk beïnvloed worden door de zwangerschap.
Hier zitten een aantal genen bij die verondersteld worden een rol te spelen bij het ziekteproces in MS
(bijvoorbeeld chemokines: eiwitten die het immuunsysteem beïnvloeden). Komend jaar zullen deze
bevindingen worden gecontroleerd in een grotere groep patiënten.
Onderzoeker:
Drs. Rinze Neuteboom, agiko
Begeleiders:
Dr. Rogier Hintzen, neuroloog / immunoloog
Dr. Jon Laman, immunoloog
Dr. Christianne de Groot, gynaecoloog
23
Verwerking van materiaal
in het laboratorium.

Reageerbuis voor analyse
van materiaal.
Instituut: Erasmus MC, Rotterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 sep. 2002 – 1 jan. 2010
In deze periode zal Rinze Neuteboom 20 maanden besteden aan het onderzoek. De overige tijd zal
worden gebruikt voor het volgen van de opleiding tot neuroloog.
Subsidie:€ 192.727,- voor 4 jaar
6.2.2 Onderzoek naar de rol van vitamine D in MS (02-492 MS)
Doel van het onderzoek:
In dit project werd onderzoek gedaan naar een mogelijke invloed van vitamine D op MS. Hierbij werden
de volgende drie methoden gebruikt:
• Meten van het gehalte van werkzame stoffen van vitamine D bij MS-patiënten en gezonde
controlepersonen en deze met elkaar vergelijken.
• Bekijken of er een seizoensvariatie (dus verschil tussen zomer en winter) bestaat in het gehalte
van werkzame stoffen van vitamine D.
• Onderzoeken of er een relatie bestaat tussen multiple sclerose en erfelijke eigenschappen die iets
te maken hebben met vitamine D.
Achtergrond van het onderzoek:
In Europa en in de Verenigde Staten krijgt 1 op de 1000 mensen multiple sclerose. In landen rond de
evenaar daarentegen komt MS veel minder voor. Er bestaat dus een duidelijke geografische spreiding
in het voorkomen van MS, waarbij MS minder vaak wordt gezien in landen waar de zon veel schijnt.
Wellicht wordt deze spreiding veroorzaakt door een verschillend gehalte aan werkzame stoffen van
vitamine D in het bloed. Vitamine D wordt namelijk in de huid onder invloed van zonlicht omgezet in
de werkzame variant.
Verder is gebleken dat vitamine D niet alleen een belangrijke functie vervult bij de botstofwisseling
maar ook binnen het afweersysteem. Aangezien MS een ontstekingsachtige ziekte is waarbij het
afweersysteem niet op de juiste manier werkt, zou het heel goed zo kunnen zijn dat vitamine D hier
iets mee te maken heeft. In het verleden zijn in laboratoria al een aantal proeven (o.a. bij dieren)
gedaan waarbij gekeken is naar de rol van vitamine D bij MS. Daarentegen was nog weinig
patiëntenonderzoek verricht. Daarom was het nu van belang bij een grote groep MS-patiënten het
gehalte van werkzame stoffen van vitamine D in het lichaam te meten.
Bereikte resultaten:
Zowel in zomer als in winter is er bij 100 MS-patiënten en 100 gezonde controlepersonen bloed
afgenomen. In het laboratorium is daarna een groot aantal bloedbepalingen uitgevoerd. Na analyses
bleek er geen verschil te zijn in concentraties van werkzame stoffen van vitamine D tussen patiënten
en gezonde controlepersonen. Daarentegen waren er wel duidelijke verschillen te zien tussen zomer
en winter. Vervolgens is nog wat uitgebreider gekeken naar de invloed van verschillende factoren
zoals geslacht, leeftijd, het gebruik van multivitamines en de blootstelling aan zonlicht. Uiteindelijk
kon geconcludeerd worden dat vitamine D een licht beschermend effect leek te hebben voor
vrouwen. De relatie tussen MS en erfelijke factoren die iets te maken hebben met vitamine D wordt
op dit moment nog onderzocht.
Onderzoeker:
Regina Last, onderzoeksassistente (ongeveer 0,5 dag per week)
Drs. Jolijn Kragt, arts-onderzoeker neurologie (financiering via de programmasubsidie aan het MS
Centrum VUmc (zie paragraaf 3.2))
Begeleiders:
Prof. dr. Chris Polman, neuroloog
Prof. dr. Paul Lips, endocrinoloog
Prof. dr. Christien Dijkstra, neurobioloog
Dr. Barbara van Amerongen
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 jul. 2003 – 1 jul. 2005
Subsidie: € 43.110,- voor 2 jaar
24

6.2.3 Verschillen in de samenstelling van myeline in het centrale
zenuwstelsel en de invloed hiervan op het verloop van een
MS-achtige ziekte en de plaats van MS-ontstekingen (02-508 MS)
Doel van het onderzoek:
Bepalen of weefsel van de hersenen en het ruggenmerg van MS-patiënten verschilt van gezonde
personen en onderzoeken of zulke verschillen in de samenstelling van myeline bijdragen aan het
chronische karakter van de ziekte. Het doel is om te bestuderen welke factoren het begin van MS, dat
meestal pas optreedt na de puberteit, bepalen en welke factoren de plaats van de laesies beïnvloeden.
Achtergrond van het onderzoek:
In MS wijzen de beperkte plaatsen waar de laesies voorkomen er sterk op dat het doelwit van de
auto-immuunreactie zich bevindt in de myeline van het centrale zenuwstelsel. Echter, de
mogelijkheid bestaat dat dit doelwit ongelijk verdeeld is binnen het centrale zenuwstelsel en dat
hoeveelheden variëren met leeftijd. Dit kan mogelijk verklaren waarom de ziekte zo kan verschillen
tussen MS-patiënten en waarom MS zich gewoonlijk ontwikkelt na de puberteit. Op dit moment is er
geen informatie over de eiwitsamenstelling van myeline uit verschillende delen van het centrale
zenuwstelsel en over hoe dit van invloed zou kunnen zijn op het verloop van de ziekte. In dit project
hebben we geprobeerd om met de onlangs ontwikkelde techniek ‘proteomics’ te onderzoeken welke
eiwitten voorkomen in myeline afkomstig van verschillende gebieden van het centrale zenuwstelsel
van mensen en dieren. Daarnaast is bestudeerd of de samenstelling van myeline verandert met
leeftijd. In parallel wordt het vermogen van de geïsoleerde myeline om een MS-achtige ziekte op te
wekken onderzocht in muizen.
Bereikte resultaten:
Dit onderzoek heeft uitgewezen, dat de samenstelling van myeline verschilt tussen gebieden van het
centrale zenuwstelsel. Daarnaast bleek de samenstelling van myeline te veranderen bij het ouder
worden en bij het optreden van ontstekingen.
Gedurende het ouder worden of als resultaat van bijvoorbeeld stress, infecties of ontsteking kunnen
eiwitten veranderingen ondergaan. Deze veranderde eiwitten kunnen door het immuunsysteem
‘gezien’ worden als niet behorend tot het eigen lichaam, waardoor ze een auto-immuunreactie op
kunnen wekken. Onze gegevens laten zien dat muizen van verschillende leeftijden een verschillende
gevoeligheid hebben voor de MS-achtige ziekte EAE. Jonge muizen krijgen een relapsing-remitting
vorm van EAE, terwijl oudere muizen een ernstiger ziekteverloop hebben en niet herstellen. Het
gebruik van weefsel van zieke dieren om de ziekte op te wekken, leidt ook tot een ernstige vorm van
de ziekte. Als weefsel van gezonde dieren wordt gebruikt, neemt het ziekteverwekkend vermogen
van het weefsel toe met de leeftijd van het dier. Momenteel onderzoeken we welke factoren van het
ouder worden verantwoordelijk zijn voor het ziekteverwekkend vermogen van het weefsel en voor de
grotere ziektegevoeligheid van oudere dieren. Het vinden van deze factoren – zoals ‘veranderde’
myelinebestanddelen of zenuwvezeleiwitten – betrokken bij het voortschrijden van de ziekte, zal een
belangrijke rol kunnen spelen bij het ontwikkelen van mogelijke behandelingen van de ziekte.
Een uitgebreide beschrijving van de resultaten is hieronder weergegeven.
1. Het bepalen van de samenstelling van myeline van het centrale zenuwstelsel
Gedurende het jaar hebben we weefsel verzameld voor het bepalen van de samenstelling van
myeline. Aanvankelijk verzamelden we alleen myeline, maar in het licht van andere studies die
veranderingen in de grijze stof en beschadiging van zenuwvezels laten zien, hebben we ons gericht
op het bepalen van de eiwitsamenstelling van de volledige witte en grijze stof. De witte stof is grofweg
het deel van het zenuwstelsel waar de met myeline omgeven zenuwvezels zijn gelegen. De grijze stof
is het deel waar de zenuwcellen liggen.
De eiwitten zijn bestudeerd in:
a. Hersenen en ruggenmerg van 6 MS-patiënten en 5 mensen met dezelfde leeftijd zonder MS.
b. Hersenen, ruggenmerg, oogzenuwen (en buiten het centrale zenuwstelsel gelegen zenuwen) van
muizen van verschillende leeftijd – pasgeboren, 8-10 weken oud (puberteit), 3-4 maanden oud
(volwassen), 8-10 maanden oud (oud volwassenen) en meer dan 12 maanden oud (bejaard).
c. Muizen die geïnjecteerd worden met eiwitten uit de hersenen ontwikkelen een MS-achtige ziekte.
Gedurende de verschillende fasen van de ziekte (opflakkeringen, herstelperioden en overgang
naar de ‘secundair progressieve’ fase, waarin geen tussentijds herstel meer plaatsvindt) werden
hersenen, ruggenmerg, oogzenuwen (en buiten het centrale zenuwstelsel gelegen zenuwen) van
de muizen verzameld.
25
Verwerken van materiaal
in het laboratorium.

Eiwitscheiding met
behulp van een kolom.
De weefsels van het centrale zenuwstelsel zijn bewerkt door de vetten te verwijderen en de eiwitten
te scheiden. De scheiding, die voor kleine hoeveelheden werkte, moet op grotere schaal uitgevoerd
worden om voldoende eiwit te krijgen om verschillen in samenstelling te bepalen. We gebruiken nu
een andere methode om eiwitten te scheiden (dit deel van het project loopt nog).
2. Het ziekteverwekkend vermogen van weefsel van het centrale zenuwstelsel – invloed van leeftijd
en ziekte.
Na het verzamelen van het in deel 1 genoemde materiaal, hebben we verschillende delen van de
hersenen en het ruggenmerg van ‘ziek’ of ‘gezond’ weefsel of van muizen van verschillende leeftijd
gebruikt om muizen te immuniseren om te onderzoeken of ‘ziek’ of ‘oud’ weefsel meer
ziekteverwekkend is.
a) Invloed van leeftijd
Muizen werden geïmmuniseerd met ruggenmerg afkomstig van muizen van verschillende leeftijd.
Terwijl immunisatie met 8-12 weken oud weefsel een MS-achtige ziekte opwekte (zoals verwacht),
veroorzaakte weefsel van jonge muizen helemaal geen ziekte, terwijl weefsel van oudere muizen
(ouder dan 1 jaar) heel ernstige ziekte opwekte. Er werd geen verschil gevonden tussen weefsel van
3-4 en 8-10 maanden oude muizen. Dit is een belangrijke vondst, die erop wijst dat
ziekteopwekkende stoffen alleen aanwezig zijn in oudere muizen en dat het ziekteverwekkende
vermogen toeneemt als de muis ouder wordt. Op dit moment hebben we geen verschillen gevonden
in reacties van het immuunsysteem (T-cellen of antilichamen) op ‘normale’ myeline-bestanddelen.
b) Invloed van ziekte
Op dit moment zijn muizen geïmmuniseerd met ruggenmerg van de eerste aanval van de ziekte,
van de eerste terugval (opflakkering) en de tweede terugval. Immunisatie van weefsel van zieke
muizen leidde tot een wat ernstiger ziekte. We denken dat dit wordt veroorzaakt door het effect van
ontsteking op de eiwitten in het centrale zenuwstelsel. Deze eiwitten worden mogelijk zo
veranderd dat ze meer ziekteverwekkend worden. Meer specifiek hebben we laten zien, dat
eiwitten meer ziekteverwekkend worden als ze kunstmatig worden veranderd.
Onderzoeker:
Nicole Heijmans, analist
Begeleider:
Dr. Sandra Amor, senior onderzoeker, immunoloog
Instituut: ErasMS, MS-centrum Rotterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 apr. 2004 – 1 apr. 2005
Subsidie: € 43.000,- voor 1 jaar
6.2.4 De invloed van een stof afkomstig van bacteriën op
de ontstekingsactiviteit van MS (04-540 MS)
Doel van het onderzoek:
Het onderzoek is erop gericht vast te stellen of een belangrijke component van de celwand genaamd
peptidoglycaan, die aanwezig is in alle typen bacteriën, een bijdrage levert aan de ontstekingsactiviteit
van MS, met andere woorden of deze component een co-factor is in de ziekte.
Achtergrond van het onderzoek:
Hoewel het redelijk is te veronderstellen dat MS zou kunnen ontstaan na een voorafgaande infectie, is
dit ondanks uitgebreid onderzoek tot op heden nog niet hard aangetoond. Uit meerdere studies,
waaronder Nederlandse (zie paragraaf 6.1.1 van het Wetenschapskatern 2001-2002), lijkt daarentegen
wel een overtuigend verband te bestaan tussen het optreden van infecties en de ziekteactiviteit van MS
(optreden van exacerbaties en de ernst daarvan), hoewel definitief uitsluitsel moeilijk te verkrijgen is.
Een interessante bevinding is dat verschillende typen infecties kunnen bijdragen en het daarom niet om
een enkele ziekteverwekker lijkt te gaan. Peptidoglycaan in de celwand van bacteriën is een component
die sterke ontsteking kan veroorzaken. In ons voorgaande onderzoek hebben wij aangetoond dat in MSbrein
lichaamseigen cellen van het immuunsysteem deze bacteriecomponent bevatten. Dat suggereert
een rol in de ontsteking van het brein, maar bewijst dat nog geenszins. Daarom werd in dit pilotproject
die rol nader onderzocht door een combinatie van verschillende technieken.
26

Bereikte resultaten:
Bij muizen ontstaat een MS-achtige ziekte, EAE genaamd, als een myeline-eiwit samen met
ontstekingsbevorderende stoffen geïnjecteerd wordt. In het pilotproject werd aangetoond dat
peptidoglycaan van de ziekteverwekkende bacterie Staphylococcus aureus een voldoende
ontstekingsstimulans is om samen met een myeline-eiwit deze MS-achtige ziekte te kunnen
veroorzaken. Staphylococcus aureus is een bacterie die onder andere steenpuisten kan veroorzaken.
Een bepaalde groep van eiwitten van het immuunsysteem – de zogenaamde Toll like receptoren (TLR’s)
– speelt een belangrijke rol bij het herkennen van stoffen afkomstig van virussen en bacteriën. Omdat
het eiwit TLR2 betrokken is bij de herkenning van stoffen afkomstig van bacteriën, onderzochten we of
dit eiwit een rol speelt bij het bevorderen van ontstekingen door peptidoglycaan. Voor deze activiteit van
peptidoglycaan bleek de aanwezigheid van TLR2 op cellen van het immuunsysteem niet een
noodzakelijke voorwaarde te zijn: ook zonder dit eiwit treedt de ziekte namelijk op.
Omdat de samenstelling van peptidoglycaan subtiel maar niet onbelangrijk verschilt tussen
bacteriestammen, onderzochten we eveneens of een ongevaarlijke melkzuurbacterie, die wordt
gebruikt in de zuivelindustrie en dus probleemloos door de mens geconsumeerd wordt, ook als
ontstekingsstimulans optreedt in een EAE-model voor ziekte. Dit bleek inderdaad niet het geval te zijn.
Tenslotte zijn er in dit pilotproject een aantal technieken opgezet die cruciaal zijn voor het welslagen van
een eventueel vervolgproject, waarvoor inmiddels subsidie is aangevraagd bij de Stichting MS Research.
Onderzoeker:
Jane Voerman, analist
Begeleider:
Prof. dr. Jon Laman, immunoloog
Instituut: Erasmus MC, Rotterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 jan. 2005 - 19 jan. 2006
Subsidie: € 43.110,- voor 1,2 jaar
6.2.5 Onderzoek naar omgevingsfactoren aan het ErasMS
Meer onderzoek naar de rol van bacteriën en virussen bij MS wordt beschreven in het verslag van het
Rotterdams MS Centrum ErasMS (zie hiervoor paragraaf 3.3 van dit katern).
6.3 Onderzoek naar mogelijke erfelijke factoren
6.3.1 Opsporen van een gen voor multiple sclerose in een grote groep
verwante personen (04-556 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van het onderzoek is erfelijke oorzaken van MS op te sporen.
Achtergrond van het onderzoek:
MS is een complexe aandoening waarin zowel erfelijke als omgevingsfactoren in samenspel met
elkaar een rol spelen. Hoewel de erfelijke achtergrond van de aandoening ten dele bekend is (het
HLA-complex op chromosoom 6, dat een onderdeel is van het immuunsysteem), is er nog veel
onduidelijk over welk deel van het erfelijk materiaal de gevoeligheid voor de ziekte mede bepaald.
Het ontrafelen van de erfelijke achtergrond van de ziekte zal ons inzicht geven in de vraag wie
gevoelig is voor de ziekte als ook hoe en waarom de ziekte ontstaat.
Bereikte resultaten:
Met de steun van de Stichting MS Research is het ons gelukt de plaats in het erfelijk materiaal te
vinden waar zich vermoedelijk een nieuw MS-gen bevindt (zie paragraaf 6.3.2 van het
Wetenschapskatern 2003-2004). Dit onderzoek is verricht in het erfelijk materiaal van 48 MSpatiënten
uit een genetisch geïsoleerde Nederlandse bevolkingsgroep. In een genetisch geïsoleerde
bevolkingsgroep heeft weinig ‘inmenging van buiten plaatsgevonden’, waardoor veel mensen binnen
deze bevolkingsgroep afstammen van dezelfde voorouders. Het doel van het onderhavige onderzoek
is na te gaan om wat voor fout in het erfelijk materiaal het gaat en hoe deze tot MS leidt. In eerder
onderzoek hebben we uitgesloten, dat het in deze familie gaat om het HLA-complex, waarvan de
betrokkenheid bij MS al eerder is aangetoond. 27% van de patiënten heeft in dit gebied een bepaalde
combinatie van genen, die het DR2 haplotype wordt genoemd. In MS-patiënten afkomstig uit de
27
Een ‘DNA-gel’, een plak
van een stevig
gelatineachtig materiaal
waarmee stukjes erfelijk
materiaal (DNA) op
grootte gescheiden
kunnen worden.
De scheiding vindt plaats
door de gel in een
geleidende vloeistof tussen
twee elektriciteitspolen te
plaatsen. Het negatief
geladen DNA verplaatst
zich naar de positieve
pool.

Een verschil in erfelijk
materiaal (DNA) zichtbaar
gemaakt met behulp van
een zogenaamde
‘sequentiegel’. Een
sequentiegel bestaat uit
4 kolommen die elk
corresponderen met een
van de vier bouwstenen
van DNA, waarvan de
namen afgekort G, A, T
en C luiden. De volgorde
van een stukje erfelijk
materiaal is te bepalen
door van boven naar
beneden te lezen in
welke kolom (G, A, T of C)
elk van de strepen staat.
Ter hoogte van de
sterretjes wordt een
verschil gevonden in het
erfelijk materiaal op het
linker- en het
rechterplaatje. Op de
plaats waar zich in het
linkermateriaal een G
bevindt, bevindt zich in het
rechtermateriaal een A.
algemene bevolking is dit in de buurt van de 56%. Het DR2 haplotype is op dit moment de enige
erfelijke factor waarvan duidelijk aangetoond is, dat het bijdraagt aan het verhogen van de
gevoeligheid voor MS. De percentages van 27 en 56% wijzen er echter op dat deze factor belangrijker
is in de algemene bevolking, dan in de genetisch geïsoleerde bevolkingsgroep.
Om na te gaan om welk gen het wel gaat, gaan we meer dan 160 nieuwe patiënten met MS en 440
controlepersonen onderzoeken. Voor het onderzoek zullen we gebruik maken van de faciliteiten voor
erfelijkheidsonderzoek van het Erasmus MC.
Onderzoeker:
Dr. Yurii Aulchenko, postdoc
Begeleiders:
Prof. dr. Cornelia van Duijn, genetisch epidemioloog
Dr. Rogier Hintzen, neuroloog-immunoloog
Prof. dr. Ben Oostra, moleculair geneticus
Instituut: Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 aug. 2005 – 1 aug. 2008
Subsidie: € 227.721,- voor 3 jaar
6.3.2 Onderzoek naar een mogelijke rol van een verstoorde regulering
van de eiwitproductie bij MS (05-558 MS)
Doel van het onderzoek:
Doel van het onderzoek is om na te gaan of erfelijke factoren, die de ziekte VWM kunnen veroorzaken,
een rol spelen bij het ontwikkelen van MS of bij temperatuurgevoeligheid van mensen met MS.
Achtergrond van het onderzoek:
“Vanishing white matter” (VWM) is een dodelijke hersenziekte, waarbij de witte stof van de hersenen
langzaam maar zeker verdwijnt. Deze ziekte leidt tot langzaam progressieve neurologische
verschijnselen. Daarnaast hebben patiënten vaak periodes van snelle achteruitgang, die worden
uitgelokt door koorts, hard stoten van het hoofd, een val op het hoofd of hevige schrik. VWM wordt
veroorzaakt door veranderingen (mutaties) in de genen die coderen voor het eiwitcomplex eIF2B.
eIF2B staat voor “eukaryote translatie initiatie factor 2B”. Deze factor is onmisbaar bij het starten van
de productie van nagenoeg elk eiwit in het lichaam en is essentieel bij de regulatie van de hoeveelheid
eiwitten die op elk moment geproduceerd worden. Met name in situaties van lichamelijke stress, zoals
koorts, is het belangrijk dat de eiwitproductie verminderd wordt. eIF2B bestaat uit vijf onderdelen, die
ieder door een eigen gen gecodeerd worden. Veranderingen (mutaties) in ieder van de eIF2B-genen
leiden tot VWM. Welk van de vijf genen ook mutaties bevat, dezelfde ziekte is het gevolg. Mutaties
leiden tot vermindering van de activiteit van eIF2B en mogelijk tot een minder goede regulering van
de eiwitproductie bij bepaalde vormen van stress, waaronder temperatuurverhoging. Waarschijnlijk
hangt de gevoeligheid voor koorts bij patiënten met VWM hiermee samen.
Temperatuurgevoeligheid is ook een bekend verschijnsel van MS. Een deel van de MS-patiënten
heeft meer klachten bij hogere temperatuur. Heel vroeger werd dit verschijnsel in de vorm van “de
hete bad-test” gebruikt bij het stellen van de diagnose MS. Ook na infecties kunnen de symptomen
bij MS-patiënten verergeren. Vanwege deze overeenkomsten tussen VWM en MS willen wij nagaan of
variaties van de eIF2B-genen in de bevolking soms bijdragen aan het risico om MS te ontwikkelen of
dat zij mede de temperatuurgevoeligheid van MS-patiënten bepalen.
Veranderingen in genen die leiden tot een ziekte worden “pathogene mutaties” genoemd. Dus
pathogene mutaties in de eIF2B-genen leiden tot VWM. Daarnaast kunnen veranderingen in genen
voorkomen die een mens verdraagt zonder direkt ziek te worden. Dergelijke veranderingen worden
“polymorfismen” genoemd. Hoewel polymorfismen niet linea recta tot een ziekte leiden, kunnen zij
wel bijdragen aan de gevoeligheid voor ziekten. Combinaties van polymorfismen in verschillende
genen kunnen samen met omgevingsfactoren bepalen of iemand een ziekte krijgt of niet. Het zou
dus zo kunnen zijn, dat sommige veranderingen in de genen voor eIF2B zo mild zijn, dat zij niet leiden
tot VWM, maar wel bijdragen aan het risico voor MS of de temperatuurgevoeligheid, die een deel van
de MS-patiënten heeft.
Wij zullen de medewerking vragen van een groep van 100 MS-patiënten, die worden ingedeeld in een
warmtegevoelige en een niet-warmtegevoelige groep. Wij zullen het voorkomen van bekende
polymorfe variaties in de eIF2B-genen in deze beide groepen vergelijken. Daarmee zullen wij de
hierboven genoemde vraag proberen te beantwoorden. Daarnaast zullen we bij een beperkt aantal
28

(tien) patiënten de volledige DNA volgorde van alle vijf eIF2B-genen bepalen om te zien of zij nog
onbekende variaties hebben of “pathogene” mutaties. Tenslotte zullen we de enzymactiviteit van het
eIF2B-complex bij 10 MS-patiënten meten. Dit laatste als een soort gouden standaard om te zien of
de gevonden variaties leiden tot een verminderde activiteit van eIF2B en of de activiteit van het
complex bij temperatuurgevoelige MS-patiënten lager ligt dan bij controles.
Er is tot nu toe weinig onderzoek gedaan aan de betrokkenheid van de regulering van de
eiwitsynthese bij MS.
Bereikte resultaten:
Wij hebben enquêtes gestuurd naar een grote groep MS-patiënten. Via deze enquêtes is vastgesteld
dat ongeveer de helft van de MS-patiënten ‘temperatuurgevoelig’ is (d.w.z. warmte ervaart als een
hinderlijke factor bij hun ziekte).
We zijn begonnen met een inventarisatie van de polymorfe variatie in de eIF2B-genen in het DNA van
100 controlepersonen Daarnaast hebben we een grote database (www.ensembl.org) geraadpleegd.
Tot nu toe heeft deze inventarisatie polymorfe variatie in twee genen opgeleverd die ook gevolgen
heeft voor de structuur van het eIF2B-eiwitcomplex. De andere drie genen zullen worden
gekarakteriseerd met behulp van een techniek waarmee de verandering van een enkele bouwsteen
op een bepaalde plaats in het gen kan worden waargenomen.
Onderzoekers:
Rob van Andel, analist (3 dagen per week)
Carola van Berkel, analist (3/4e dag per week)
Koen de Groot, analist (1/2e dag per week)
Begeleiders:
Dr. ir. Jan Pronk, antropogeneticus
Dr. Bernard Uitdehaag, neuroloog
Prof. dr. Marjo van der Knaap, kinderneuroloog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 nov. 2005 – 1 nov. 2006
Subsidie: € 43.110,- voor 1 jaar
6.3.3 Onderzoek naar erfelijke factoren aan het MS Centrum VUmc en
het ErasMS
Aan het MS Centrum VUmc wordt onderzoek verricht naar erfelijke factoren die een rol spelen bij MS
door dr. Tineke Hooper-van Veen. Zie hiervoor paragraaf 3.2 van dit katern.
Aan het Rotterdams MS-centrum ErasMS wordt onderzoek verricht naar erfelijke factoren die een
rol spelen bij MS door de analiste Jane Berkel. Zie hiervoor paragraaf 3.3 van dit katern.
7. Onderzoek van het immuunsysteem in MS
7.1 Inleiding
De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem van het
lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen het
afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen
zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of
bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen
gebonden zijn door deze ‘op te eten’. Samen zorgen de witte bloedcellen ervoor dat virussen en
bacteriën onschadelijk gemaakt en opgeruimd worden. De verschillende cellen van het immuunsysteem
kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte gebeurt dit met behulp van speciale eiwitten, die
cytokinen worden genoemd. Als cellen actief worden, bijvoorbeeld door contact met een
lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen maken en uitscheiden. Deze cytokinen
kunnen elk weer verschillende typen cellen van het immuunsysteem activeren of juist remmen.
29

Witte bloedcellen in beeld:
elektronenmicroscopische
opname van een
macrofaag omringd door
lymfocyten.
(Illustratie: prof. dr. Willem
van Ewijk, afdeling
Moleculaire Celbiologie,
Leids Universitair Medisch
Centrum.)
Door de verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden
vormt het immuunsysteem een uiterst complex systeem, waardoor het vaak moeilijk is om uit te
zoeken wat er precies mis is in een ontregeld immuunsysteem.
Bij MS lijkt vooral een bepaald type witte bloedcellen, de lymfocyten, ontregeld te zijn. In tegenstelling
tot andere bloedcellen, kunnen deze cellen op zeer specifieke wijze lichaamsvreemd (=antigeen; bijv.
bacteriën/virussen) onderscheiden van lichaamseigen materiaal. Er bestaan ruwweg twee
categorieën lymfocyten: T-cellen en B-cellen. Beide celtypen hebben een receptor (een eiwit op de
cel, letterlijk: ontvanger) waarmee ze lichaamsvreemd (antigeen) materiaal herkennen. De manier
waarop ze met het antigeen omgaan is echter verschillend. T-cellen gaan na antigeen-herkenning als
complete cel in de aanval om het antigeen onschadelijk te maken, terwijl B-cellen grote hoeveelheden
antigeen-bindende eiwitten gaan produceren en uitscheiden in het bloed. De antigeen-bindende
eiwitten van B-cellen zijn de zogenaamde antilichamen (=antistoffen of immuunglobulinen). Door de
binding van antilichamen wordt de lichaamsvreemde stof inactief gemaakt. Bovendien is deze binding
een signaal voor een ander type witte bloedcel, de macrofaag of ‘grote eter’, dat deze
lichaamsvreemde stof opgeruimd dient te worden. De macrofaag herkent deze gebonden
antilichamen via speciale eiwitten op de cel.
Onder normale omstandigheden zal het afweersysteem niet reageren tegen bestanddelen van het
eigen lichaam, omdat het geleerd heeft dat het niet vreemd is. Echter, bij MS wordt de isolatielaag
(de myeline) om de zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel niet meer door de B- en T-cellen als
'lichaamseigen' herkent. De B- en T-cellen gaan in de aanval tegen deze myeline waardoor deze
afgebroken wordt.
Zowel bij het verergeren als bij het onderdrukken van ziekte spelen de al eerder genoemde
cytokinen een belangrijke rol. Cytokinen zijn de boodschappermoleculen van de cellen van het
immuunsysteem. Zij kunnen grofweg in twee groepen worden ingedeeld: ontstekingsbevorderende
en ontstekingsremmende cytokinen. Afhankelijk van de balans tussen de geproduceerde cytokinen,
kunnen bepaalde T-cellen zich tot twee verschillende typen ontwikkelen, waarbij het ene type (T h1 )
ontstekingsbevorderend werkt en het andere type (T h2 ) zijn werk grotendeels doet zonder
bevordering van ontstekingen. Tegelijkertijd wordt verondersteld dat een derde type T-cellen, de
zogenaamde T r of regulatorcellen, de activiteit van de ziekte kunnen onderdrukken.
Bij het activeren van T-cellen en bij het bepalen in welke richting zij zich ontwikkelen, spelen
zogenaamde antigeen-presenterende cellen een belangrijke rol. Zij nemen stoffen waarop het
immuunsysteem moet reageren op en kunnen deze zodanig ‘aanbieden’ aan T-cellen, dat deze leren om
op de antigenen te reageren. De manier waarop en omstandigheden waaronder antigeen-presentatie
plaatsvindt, bepaalt hierbij in welke richting de T-cellen zich ontwikkelen.
Naast B- en T-cellen lijken ook macrofagen en microglia een belangrijke rol te spelen bij MS.
Macrofagen (letterlijk: grote eters) zijn de cellen van het immuunsysteem die tot taak hebben om
dode of beschadigde cellen of aan antilichaam gebonden antigenen te verwijderen door deze ‘op te
eten’. Er zijn aanwijzingen dat macrofagen in MS bijdragen aan de afbraak van de beschermende
myelinelaag. Daarnaast spelen macrofagen een belangrijke rol bij de productie van cytokinen en dus
bij het regelen van de activiteit van het immuunsysteem. Microglia (letterlijk: kleine glia) zijn de
belangrijkste cellen van het afweersysteem van de hersenen. Zij zijn als het ware de macrofagen van
de hersenen en spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de vorming van aangedane gebieden
(laesies) en de afbraak en het opruimen van weefsel van het centrale zenuwstelsel.
Het immuunsysteem zoals dat boven beschreven is, verandert gedurende het leven als reactie op
gebeurtenissen van buiten, zoals infecties. Een deel van het immuunsysteem verandert echter niet
gedurende het leven. Dit deel wordt het aangeboren immuunsysteem genoemd. De zogenaamde
Toll-like receptoren vormen een belangrijk onderdeel van het aangeboren immuunsysteem. Toll-like
receptoren zijn eiwitten die bepaalde structuren herkennen die wel voorkomen bij bacteriën en
virussen, maar niet bij mensen. Op deze manier kunnen deze receptoren infecties waarnemen en bij
een infectie het immuunsysteem activeren. Recent zijn er aanwijzingen verkregen dat ook het
aangeboren immuunsysteem een rol kan spelen bij MS.
7.2 Onderzoek naar immuuncellen
7.2.1 Inleiding
De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem van het
lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen
het afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen
30

waarbinnen zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan
vreemde stoffen of bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen
waaraan antilichamen gebonden zijn door deze ‘op te eten’. Samen zorgen de witte bloedcellen
ervoor dat virussen en bacteriën onschadelijk gemaakt en opgeruimd worden. Bij MS is het
immuunsysteem echter ontregeld en vallen de witte bloedcellen niet alleen indringers van buiten
aan, maar ook de isolatielaag (myeline) om de zenuwvezels.
Bij MS lijkt vooral een bepaald type witte bloedcellen, de lymfocyten, ontregeld te zijn. In tegenstelling
tot andere bloedcellen, kunnen deze cellen op zeer specifieke wijze lichaamsvreemd (=antigeen; bijv.
bacteriën/virussen) onderscheiden van lichaamseigen materiaal. Er bestaan ruwweg twee
categorieën lymfocyten: T-cellen en B-cellen. Beide celtypen hebben een receptor (een eiwit op de
cel, letterlijk: ontvanger) waarmee ze lichaamsvreemd materiaal herkennen. Voor deze herkenning
is het noodzakelijk dat de lichaamsvreemde stof (het antigeen) als het ware aan de T- of B-cel wordt
aangeboden door een andere cel. Dit wordt antigeen-presentatie genoemd. Bepaalde soorten witte
bloedcellen, dendritische cellen genaamd, zijn zeer goede antigeen-presenterende cellen. Terwijl Bcellen
grote hoeveelheden antigeenbindende eiwitten gaan produceren na herkenning van een
antigeen, gaan T-cellen als complete cel in de aanval om het antigeen onschadelijk te maken. Omdat
bij MS de isolatielaag (de myeline) om de zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel niet meer door
de T-cellen als ‘lichaamseigen’ wordt herkend, vallen de T-cellen de myeline aan waardoor deze
afgebroken wordt. Ook de door B-cellen geproduceerde antigeenbindende eiwitten (antilichamen)
kunnen bij MS bijdragen aan de afbraak van myeline.
Als een eiwit optreedt als antigeen, presenteren de antigeen-presenterende cellen een deel van dit eiwit
aan de B- en T-cellen die hierop reageren. Zo’n klein deel van een eiwit wordt een peptide genoemd.
B- en T-cellen die myeline aanvallen herkennen en reageren dus op een peptide van een myeline-eiwit.
In paragraaf 7.2.2 wordt beschreven dat indien een myeline-peptide in een gewijzigde vorm wordt
aangeboden aan het immuunsysteem, dit niet leidt tot opwekking van maar juist tot bescherming
tegen een MS-achtige ziekte in muizen. Om nader te onderzoeken of deze ontdekking mogelijkheden
voor een nieuwe therapie in zich bergt, wordt momenteel onderzocht op welke wijze de bescherming
tegen de ziekte door het gewijzigde peptide tot stand komt. De eerste resultaten lijken erop te wijzen
dat de gewijzigde peptiden T-cellen zo veranderen, dat ze bepaalde ziekteverwekkende factoren niet
meer maken.
Paragraaf 7.2.5 beschrijft onderzoek naar een mogelijke rol van antigeen-presenterende cellen in de
lymfeklieren in de hals bij MS. In deze lymfeklieren worden antigeen-presenterende cellen
gevonden, die myeline- of zenuwbestanddelen bevatten. Cellen die myelinebestanddelen bevatten en
cellen die zenuwbestanddelen bevatten lijken het immuunsysteem op verschillende manieren te
kunnen beïnvloeden. Momenteel wordt onderzocht of het verwijderen van de cervicale lymfeklieren
een effect heeft op het ziekteverloop in een relapsing-remitting muismodel voor MS.
In paragraaf 7.2.7 wordt de mogelijkheid onderzocht om met behulp van antigeen-presenterende
cellen (dendritische cellen), die een immuunactiviteit onderdrukkende stof maken, een MS-achtige
ziekte te verminderen.
Naast B- en T-cellen lijken ook macrofagen en microglia een belangrijke rol te spelen bij MS.
Macrofagen (letterlijk: grote eters) zijn de cellen van het immuunsysteem die tot taak hebben om dode
of beschadigde cellen of aan antilichaam gebonden antigenen te verwijderen door deze ‘op te eten’.
Er zijn aanwijzingen dat macrofagen in MS bijdragen aan de afbraak van de beschermende
myelinelaag. Daarnaast spelen macrofagen een belangrijke rol bij het regelen van de activiteit van het
immuunsysteem. Een deel van de macrofagen bevindt zich rondom de bloedvaten in de hersenen.
Deze macrofagen worden perivasculair genoemd (peri- = rondom, vasculair = de bloedvaten
betreffend). In paragraaf 7.2.3 wordt een project beschreven waarin de rol van deze perivasculaire
macrofagen bij het ontstaan van MS-ontstekingen in de hersenen onderzocht wordt. In dit onderzoek
is aangetoond, dat perivasculaire macrofagen moleculen hebben, die een rol kunnen spelen bij de
herkenning van mogelijke ontstekingsverwekkers uit het bloed en het op gang brengen van een
immuunreactie. Verder is gevonden dat perivasculaire macrofagen het eiwit CD163 op hun oppervlak
hebben en dat er meer CD163 op het oppervlak van deze cellen komt in en rond MS-laesies. CD163
is een eiwit dat een rol speelt bij het opruimen van afvalstoffen in het lichaam, die bijvoorbeeld
ontstaan bij afbraak van cellen of myeline.
Bij het ErasMS wordt onderzoek gedaan naar een mogelijke ontstekingsremmende werking van
macrofagen, die myeline hebben opgenomen (zie paragraaf 3.3).
Microglia (letterlijk: kleine glia) zijn de belangrijkste cellen van het afweersysteem van de hersenen. Zij
zijn als het ware de macrofagen van de hersenen en spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in de
vorming van aangedane gebieden (laesies) en de afbraak en het opruimen van weefsel van het centrale
zenuwstelsel. In het in paragraaf 7.2.6 beschreven project wordt onderzocht of er bij MS iets mis is in
31
Een microscoop voor het
bekijken van cellen of
weefsel.

Onderzoekers,
waaronder drs. Junda Kel,
presenteren hun
onderzoeksresultaten
door middel van
posters tijdens de
MS-onderzoeksdagen.
de communicatie tussen zenuwcellen en microglia, waardoor microglia ten onrechte geactiveerd
worden en ontstekingen ontstaan. In paragraaf 7.2.8 wordt onderzoek beschreven naar de rol van het
aangeboren immuunsysteem in de activering van microglia.
Het is niet mogelijk om bij levende mensen in de hersenen te kijken. Dit maakt het volgen van de
ziekteprocessen die optreden bij MS erg moeilijk. In paragraaf 7.2.4 wordt een nieuwe MRI-techniek
beschreven, die het mogelijk maakt om het binnendringen van macrofagen in de hersenen van
levende wezens te volgen.
7.2.2 Bescherming tegen ziekte in een muismodel voor MS (00-432 MS)
Doel van het onderzoek:
Het vermogen van een myeline-eiwit om EAE (een MS-achtige ziekte in muizen) te veroorzaken,
vermindert als dit eiwit wordt voorzien van bepaalde suikergroepen (mannose-groepen). Doel van
het onderzoek is om uit te zoeken waarom dit zo is.
Achtergrond van het onderzoek:
Het immuunsysteem speelt een rol in ziekte van MS-patiënten, voornamelijk door T-cellen die
myeline herkennen. Dit proces kan in muizen worden nagebootst door immunisatie met myelinepeptide
(een stukje myeline-eiwit). Deze immunisatie resulteert in een MS-achtige ziekte, genaamd
Experimentele Auto-immuun Encefalomyelitis (EAE). Antigeen-presenterende cellen (APC) spelen
een belangrijke rol bij het in gang zetten van een immuunreactie tegen eiwitten. Dit type
immuuncellen kan stukjes eiwit (peptiden) opnemen en presenteren aan T-cellen. Als peptiden
door een APC worden aangeboden, kan dit een T-cel activeren, waardoor een immuunreactie in
gang wordt gezet.
De meeste APC beschikken over specifieke receptoren (een soort grijpers), waarmee ze heel
efficiënt peptiden uit hun omgeving kunnen opnemen. Mannose-receptoren op APC herkennen
specifieke suikergroepen, zoals mannose.
Het koppelen van mannose aan een myeline-peptide blijkt de ontwikkeling van EAE na immunisatie
te voorkomen. Bovendien worden de muizen vervolgens niet meer ziek door immunisatie met het
ongewijzigde myeline-peptide; de muizen zijn ongevoelig geworden voor het opwekken van de ziekte.
Inzicht in de oorzaak van deze tolerantie is noodzakelijk om te kunnen beoordelen of peptiden
waaraan mannose is gekoppeld bruikbaar zijn als alternatieve therapie bij MS. Het huidige
onderzoek bestudeert hoe gemannosyleerd peptide het ziekteproces precies remt. Daarnaast gaat
de onderzoekster na of ook bestaande ziekteverschijnselen in muizen met gemannosyleerd peptide
kunnen worden behandeld.
Bereikte resultaten:
Behandeling van muizen met gemannosyleerd peptide vlak voor het ontstaan van EAE kan het
ontstaan van ziekte vertragen en verminderen. Ook in een zogenaamd transfer EAE-model, waar
geactiveerde tegen myeline gerichte T-cellen aanwezig zijn ten tijde van de peptide behandeling,
blijkt gemannosyleerd peptide het verloop van ziekte positief te beïnvloeden. Waarschijnlijk kunnen
deze myeline-specifieke T-cellen bepaalde ziekteverwekkende factoren niet meer maken dankzij de
behandeling met gemannosyleerd peptide. Dit biedt aanknopingspunten voor therapie in MS, omdat
ook in patiënten een geactiveerd immuunsysteem aanwezig is, dat schade aanricht, op het moment
dat behandeling wordt gestart.
Na immunisatie met gemannosyleerd peptide ontstaan T-cellen, die geen ziekte meer kunnen
opwekken. De T-cellen zijn wel in grote aantallen aanwezig in verschillende organen van de muis. Ook
hier zijn er echter sterke aanwijzingen dat deze T-cellen niet meer goed functioneren, omdat ze
bepaalde ziekteverwekkende factoren niet meer kunnen maken. Momenteel wordt nog bestudeerd of
dit leidt tot een voortijdig afsterven van deze T-cellen. Verder wordt onderzocht hoe de communicatie
tussen antigeen presenterende cellen en T-cellen wordt veranderd door immunisatie met
gemannosyleerd peptide.
Onderzoeker:
Drs. Junda Kel, aio
Begeleiders:
Dr. Lex Nagelkerken, immunoloog
Dr. Frits Koning, immunoloog
Dr. Jan Wouter Drijfhout, peptide-chemicus
32

Instituut:
TNO Preventie & Gezondheid, Leiden
Leids Universitair Medisch Centrum
Looptijd van het onderzoek: 15 apr. 2002 - 15 apr. 2006
Subsidie: € 164.587,- voor 4 jaar
7.2.3 De rol van perivasculaire macrofagen in ontstekingsprocessen
in de hersenen (01-476 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van het onderzoek is om te bepalen welke rol een bepaald type witte bloedcellen,
perivasculaire macrofagen, spelen bij MS.
Achtergrond van het onderzoek:
De bloedvaten van de hersenen zijn anders dan die in de rest van het lichaam: ze zijn minder
doorlaatbaar voor bijvoorbeeld ziektekiemen en grote eiwitten. Om de bloedvaten in de hersenen
liggen bovendien cellen, zgn. perivasculaire macrofagen, die mogelijk ook een bijdrage leveren aan het
zo goed mogelijk beschermen van hersenweefsels tegen het binnendringen van ziektekiemen en
andere ontstekingsverwekkers vanuit de bloedbaan. Deze perivasculaire macrofagen zijn in staat om
deeltjes in zich op te nemen en te verteren. Er zijn literatuurstudies die erop duiden dat deze
perivasculaire macrofagen belangrijk zijn bij het op gang brengen van ontstekingen in de hersenen, dus
mogelijk ook bij het ontstaan van MS-laesies. We willen onderzoeken of ze immuunreacties op gang
kunnen brengen door contact te maken met andere witte bloedcellen, of ze ziektekiemen kunnen
herkennen, opeten en doden, en of ze in hersenen van MS-patiënten veranderen in vorm en aantal. Om
deze potentiële ziekteverwekkers te kunnen herkennen heeft de macrofaag receptoren op zijn
celoppervlak nodig. Deze receptoren hebben als doel om specifieke gedeelten (ligand) van een cel, virus
of bacterie te herkennen en als gevolg daarvan een immuunreactie op gang te brengen. Tot deze
macrofaag-receptoren behoort de groep van de opruimreceptoren. Deze spelen een rol bij het opruimen
van afvalstoffen in het lichaam, die bijvoorbeeld ontstaan bij afbraak van cellen of myeline. Wij zijn met
name geïnteresseerd in de opruimreceptor die CD163 genoemd wordt en de rol die deze receptor speelt
bij ontstekingen in de hersenen zoals bij multiple sclerose en hersenvliesontsteking (meningitis).
Bereikte resultaten:
In de afgelopen jaren hebben we bewezen dat perivasculaire macrofagen moleculen hebben, die een
rol kunnen spelen bij de herkenning van mogelijke ontstekingsverwekkers uit het bloed en het op gang
brengen van een immuunreactie. Verder hebben we laten zien dat deze perivasculaire macrofagen
CD163 op hun oppervlak hebben en dat er meer CD163 op het opppervlak van deze cellen komt in en
rond MS-laesies. CD163 zit echter niet alleen op hersenmacrofagen maar ook op de voorlopercellen
hiervan, de monocyten, welke in het bloed circuleren. We onderzochten of ook in het bloed een
verhoogde hoeveelheid CD163 gevonden kon worden net als in de hersenen. Het bleek echter dat er
bij MS-patiënten minder CD163 op de monocyten zit dan bij gezonde mensen en meer CD163 gewoon
los (dus niet celgebonden) in het bloed. Wat de functie is van dit niet-celgebonden CD163 is nog niet
bekend, maar wel is bekend dat CD163 van de cel afgeknipt is door een knipenzym. De activiteit van
dit knipenzym blijkt verhoogd te zijn in het bloed van MS-patiënten.
We weten dat de hoeveelheid CD163 op monocyten onder invloed staat van bijnierschorshormonen
(glucocorticoïden). MS-patiënten worden tijdens een aanval vaak behandeld met deze
ontstekingsremmers. De hoeveelheid CD163 ging omhoog tijdens een ontstekingsremmende kuur
met glucocorticoïden. Of dit gevolgen heeft voor het effect van de kuur wordt komend jaar onderzocht.
Onderzoekers:
Drs. Babs Fabriek, aio
Rianka Vloet, analist (vanaf 1 juli 2004)
Begeleider:
Prof. dr. Christine Dijkstra, neuro-immunoloog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 nov. 2002 – 1 nov. 2006
Subsidie: € 249.252,- voor 4 jaar
33
De medische faculteit van
het VU medisch centrum
te Amsterdam.

Het volgen van de
aanwezigheid van
gelabelde witte
bloedcellen (macrofagen)
in de hersenen met
behulp van MRI.
Gelabelde macrofagen
zijn na inspuiting in de
hersenen zichtbaar als
een donkere vlek
(bovenste figuur). Na
5 dagen heeft een deel
van de macrofagen zich
verplaatst, getuige de
afname van de donkere
vlek (onderste figuur).
(Zie voor uitleg § 7.3.5).
(Illustratie: dr. Erwin Blezer,
Universitair Medisch Centrum
Utrecht)
7.2.4 Meting van het binnendringen van witte bloedcellen in
de hersenen met behulp van MRI (01-470 MS)
Doel van het onderzoek:
Het in een levend dier volgen van het binnendringen van witte bloedcellen (macrofagen en T-cellen)
in de zich ontwikkelende laesie.
Achtergrond van het onderzoek:
Een belangrijke gebeurtenis tijdens de vorming van laesies in MS-patiënten is het binnendringen van
ontstekingscellen (macrofagen en T-cellen) in het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg). In
dit onderzoek ontwikkelen we technieken om dit proces op celniveau te volgen met de
beeldvormingstechniek MRI.
In de kliniek wordt MRI voornamelijk gebruikt om afwijkingen in de hersenen te detecteren op het
weefselniveau. Ontstekingscellen zijn echter onmogelijk waar te nemen met standaard MRItechnieken.
Dankzij de recente ontwikkeling van miniscule ijzerhoudende deeltjes is het nu ook
mogelijk om cellen met MRI te onderscheiden. Cellen die de ijzerdeeltjes bevatten veroorzaken een
verstoring in het magneetveld en worden zichtbaar op de MRI-scan als donkere vlekjes. Dit onderzoek
richt zich enerzijds op het opnameproces van ijzerdeeltjes (labeling) door macrofagen en T-cellen om
dit proces zo effectief mogelijk te laten verlopen voor een optimale detectie met MRI. Anderzijds
worden deze ijzerhoudende cellen in diermodellen voor MS toegepast om de rol van macrofagen en
T-cellen in de vorming van MS laesies te bestuderen.
Bereikte resultaten:
In samenwerking met dr. Elga de Vries (VU medisch centrum, Amsterdam) hebben we in de
beginfase van dit onderzoek een labelingsstrategie ontwikkeld waarbij voorlopers van macrofagen
efficient de ijzerdeeltjes opnemen zonder daarbij een effect te hebben op de biologische functie van
deze cel. Vervolgens zijn de macrofagen rechtsstreeks in de hersenen van een rat ingespoten en is
gebleken dat de cellen over een langere periode zichtbaar blijven. Deze resulaten hebben geleid tot
het toepassen van deze ijzerhoudende macrofagen in een diermodel voor hersenontsteking. De
cellen zijn in de bloedbaan van een rat met hersenontsteking ingespoten en in de tijd zijn MRI-scans
van de hersenen gemaakt. In en om de laesie werden na een aantal dagen donkere vlekjes zichtbaar.
Dit duidt op de aanwezigheid van de gelabelde macrofagen die vanuit de bloedbaan de hersenen zijn
binnengedrongen. In het verleden zijn de betreffende ijzerdeeltjes ook rechtstreeks in de bloedbaan
van ratten met een hersenontsteking ingespoten. De gedachte achter deze methode is dat de
ijzerdeeltjes in de bloedbaan worden opgenomen door macrofagen die vervolgens naar de ontsteking
toegaan. Het grote nadeel van deze methode is dat de donkere vlekken op een MRI-scan niet direct
het gevolg hoeven te zijn van macrofagen met ijzer maar ook het resultaat kunnen zijn van andere
gelabelde cellen of losse ijzerdeeltjes. Onze resultaten van dit jaar waarbij de macrofagen eerst
gelabeld worden en dan pas de bloedbaan worden ingespoten duiden op het feit dat dit een meer
geschikte methode is om cellen in een laesie te bestuderen. Het duidelijk kunnen volgen van
macrofagen, die een laesie in de hersenen binnendringen, biedt op de korte termijn perspectief om
geneesmiddelen te testen die specifiek gericht zijn tegen ontstekingscellen.
Onderzoekers:
Drs. Raoul Oude Engberink, aio 1)
Dr. ir. Erwin Blezer, postdoc 1)
Begeleiders:
Dr. Rick Dijkhuizen, bioloog 1)
Dr. Elga de Vries, immunoloog 2)
Prof. dr. Christien Dijkstra, immunoloog 2)
Instituut: 1) Universitair Medisch Centrum Utrecht en 2) VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 jan. 2003 – 1 jan. 2006
Subsidie: € 235.09,- voor 3 jaar
Cofinanciering:
De aio op dit project wordt gefinancierd door het Universitair Medisch Centrum Utrecht
34

7.2.5 Rol van lymfeklieren in de hals bij MS (01-471 MS)
Doel van het onderzoek:
Bepalen of de lymfeklieren in de hals een rol spelen bij de ontwikkeling van MS en welke mechanismen
hierbij betrokken zijn.
Achtergrond van het onderzoek:
Multiple sclerose is een ziekte waarbij het immuunsysteem een belangrijke rol speelt. In één van de
vormen van MS, relapsing-remitting MS, wisselen periodes van ziekte en herstel elkaar af. Dit houdt in dat
ernstige symptomen zoals verlamming of gezichtsstoornissen zeer snel kunnen optreden, maar patiënten
kunnen ook jarenlang vrijwel symptoomloos leven. Dit wijst erop dat er in het lichaam een balans is tussen
mechanismen die schade veroorzaken en mechanismen die de schade juist proberen te beperken.
De hersenen zijn immunologisch afgeschermd van de rest van het lichaam. Toch vindt communicatie
tussen de hersenen en de rest van het lichaam plaats via de cervicale lymfeklieren. Dit zijn lymfeklieren in
de nekregio waarnaar vocht uit de hersenen en het ruggenmerg afgevoerd wordt. Producten afkomstig uit
de hersenen komen hier in contact met het lichaam. In de lymfeklieren kan het afweersysteem geactiveerd
of juist onderdrukt worden. Wij zijn van mening dat de cervicale lymfeklieren belangrijk zijn bij het ontstaan
en het verdere verloop van MS. Daarom onderzoeken we in muismodellen voor MS of het verwijderen van
de cervicale lymfeklieren effect heeft op het ontstaan en de ontwikkeling van ziekte. Recent is bij MS en bij
diermodellen voor MS aangetoond dat de cervicale lymfeklieren myelinebestanddelen afkomstig uit de
hersenen bevatten. Dit myeline zit in zogenaamde antigeen-presenterende cellen, die de myeline
presenteren aan andere cellen van het immuunsysteem. Afhankelijk van de omstandigheden kan
presentatie van stoffen afkomstig uit de hersenen door antigeen-presenterende cellen leiden tot het
gevoelig of ongevoelig maken van andere immuuncellen voor deze stoffen. Wij onderzoeken of
de aanwezigheid van myeline in de cervicale lymfeklieren een belangrijke rol speelt bij het beperken van
de schade in MS als de ziekte zich al heeft geopenbaard. Naast schade aan myeline is er ook schade aan
de zenuwen zelf bij MS-patiënten. Zenuwbestanddelen kunnen, net als myelinebestanddelen, ook naar de
cervicale lymfeklieren afgevoerd worden. Daarom bepalen we de aanwezigheid van zenuwbestanddelen in
de cervicale lymfeklieren van overleden MS-patiënten en van diermodellen voor MS.
Bereikte resultaten:
In een voorlopig experiment lijkt het verwijderen van de cervicale lymfeklieren in een muismodel voor MS,
waarbij de dieren één piek van ziekte krijgen, geen effect te hebben op ziekteverloop. Momenteel
onderzoeken we of het verwijderen van de cervicale lymfeklieren een effect heeft op het ziekteverloop in een
relapsing-remitting muismodel voor MS. Naast myeline-bestanddelen hebben wij ook zenuwbestanddelen in
cervicale lymfeklieren van MS-patiënten gevonden. Cellen die myelinebestanddelen bevatten en cellen die
zenuwbestanddelen bevatten lijken het immuunsysteem op verschillende manieren te kunnen beïnvloeden.
Ons huidige onderzoek is erop gericht dit verschil verder te bevestigen. Daarnaast onderzoeken we het
vermogen van myeline-bevattende cellen om antigeen te presenteren aan andere cellen. Eerste resultaten
laten zien dat de antigeen-presentatie door myeline-bevattende cellen inderdaad beïnvloed is. In ons huidige
onderzoek testen we dit verder. Daarnaast onderzoeken we of de andere immuuncellen die door de myelinebevattende
cellen zijn beïnvloed, ontsteking bevorderen of juist afremmen.
Onderzoekers:
Ir. Marloes van Zwam, aio
Ing. Marjan van Meurs, analist
Ing. Annet Wierenga-Wolf, analist
Ing. Marie-José Melief, analist
Begeleiders:
Dr. Leonie Boven, immunoloog,
Prof. dr. Jon Laman, immunoloog
Instituut: Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam
Looptijd van het onderzoek: 18 aug. 2003 - 18 aug. 2007
Subsidie: € 192.699,- voor 4 jaar
Cofinanciering: De bijdragen van ing. Annet Wierenga-Wolf en ing. Marie-José Melief aan dit
onderzoek wordt gefinancierd door het Erasmus MC, de bijdrage van ing. Marjan van Meurs gedeeltelijk
door de Stichting MS Research (via de programmasubsidie aan het ErasMS (zie paragraaf 3.3)) en
gedeeltelijk door het Erasmus MC.
35
Het verwerken van
materiaal in het
laboratorium.
(© Jaap van Veldhuizen,
fotodienst Pathologie,
VU medisch centrum.)

Nederlands Instituut
voor Hersenonderzoek
te Amsterdam.
7.2.6 Beïnvloeding van de activiteit van microglia en macrofagen
door de CD200-receptor in multiple sclerose (02-496 MS)
Doel van het onderzoek:
Het beantwoorden van de volgende vragen:
- Is het contact tussen zenuwcellen en microglia via de CD200-receptor veranderd in multiple
sclerose (MS)?
- Wat is de rol hiervan in het ontstaan en remmen van MS-laesies?
Achtergrond van het onderzoek:
In de hersenen bevinden zich naast zenuwcellen ook microglia-cellen die van oorsprong uit het
immuunsysteem komen. In gezonde hersenen zijn deze cellen merendeels inactief, maar in MS zijn deze
cellen wel geactiveerd en brengen een ontstekingsproces op gang. Dit leidt tot vernietiging van myeline
en de vorming van littekens. Zo’n beschadigde plek in de hersenen wordt een MS-laesie genoemd. Het
is daarom erg belangrijk te weten waarom deze normaal gesproken inactieve immuuncellen van het
centrale zenuwstelsel actief worden in MS en op welke manier we dit proces kunnen stoppen.
Het eiwit CD200 komt voor op vele celtypen, waaronder zenuwcellen. De CD200-receptor (CD200R)
komt alleen voor op cellen als microglia. Dit betekent dat zenuwcellen een signaal kunnen
doorgeven aan microglia-cellen door binding van CD200 aan CD200R. Het is gebleken dat binding van
deze twee moleculen noodzakelijk is om de microglia inactief te houden. Wij denken dat in MS
mogelijk iets mis is in het contact tussen zenuwcel en microglia via CD200 en CD200R en dat dit
betrokken is bij het ontstaan van ontstekingen, en dus MS-laesies, door geactiveerde microglia. Om dit
te onderzoeken zal in hersenmateriaal van MS-patiënten de aanwezigheid en hoeveelheid van CD200,
CD200R en andere (ontstekings)stoffen bekeken worden. Hierbij maken wij o.a. gebruik van verfijnde
microscooptechniek door met behulp van een laser verschillende onderdelen van een MS-laesie uit te
snijden (laser-dissectie-microscopie). Dit wordt vergeleken met normaal uitziend hersenmateriaal
van dezelfde patiënt en met hersenmateriaal van controlepersonen zonder MS.
Bereikte resultaten:
In het centrum van MS-laesies, waar geen myeline meer is en de ontsteking is uitgedoofd, lijkt meer
CD200 aanwezig te zijn dan in de rand van een laesie, of buiten een laesie. Het zou kunnen dat het
vermeerderde CD200 op deze plek betrokken is bij het onderdrukken van de ontsteking. Aanvullend
onderzoek zal deze bevindingen nog verder moeten bevestigen.
We kunnen met de laser-dissectie-microscoop heel specifiek gedeeltes van een laesie uitsnijden en
daar verschillende stoffen in meten. Momenteel zijn van bijna alle MS-laesies die verschillende gebieden
uitgesneden en het systeem om CD200(R) en andere stoffen te meten is ook volledig opgezet. Dit houdt
in dat in de komende periode deze metingen uitgevoerd zullen worden, zodat we kunnen meten wat er
met CD200 en CD200R gebeurt in en rondom een laesie en welke andere belangrijke stoffen in
ontstekingen daarbij betrokken zijn.
Onderzoeker:
Drs. Nathalie Koning, aio
Begeleiders:
Dr. Robert Hoek, immunoloog
Dr. Inge Huitinga, neuroimmunoloog
Instituut: Academisch Medisch Centrum, Amsterdam en het Nederlands Instituut voor
Hersenonderzoek, Amsterdam. Hersenweefsel is afkomstig van de Nederlandse Hersenbank.
Looptijd van het onderzoek: 1 sep. 2004 -1 sep. 2008
Subsidie: € 183.213,- voor 4 jaar
7.2.7 De betekenis van het nieuwe immuunsuppressieve eiwit PD-L1 in
een proefdiermodel voor multiple sclerose en mogelijke toepassingen
bij immunotherapie met dendritische cellen (03-521 MS)
Doel van het onderzoek:
Met ons onderzoek proberen we de precieze rol te bepalen van het nieuwe immuunactiviteit
beïnvloedende molecuul PD-L1 in het opwekken en de controle van hersenontsteking. We doen dit
door een MS-achtige ziekte (EAE) te bestuderen in muizen, die geen PD-L1 kunnen maken.
Daarnaast willen we onderzoeken of het beïnvloeden van de activiteit van PD-L1 therapeutische
36

mogelijkheden heeft en onderdrukking of beëindiging van de MS-achtige ziekte kan bewerkstelligen.
We zullen hierbij gebruik maken van zogenaamde dendritische cellen, witte bloedcellen die een zeer
belangrijke rol spelen in het sturen van de activiteit van het immuunsysteem.
Achtergrond van het onderzoek:
Terwijl de oorzaak van MS onduidelijk blijft, wijst de huidige kennis op een auto-immuunreactie die
leidt tot ontstekingen in de hersenen en afbraak van de myelineschede van zenuwvezels. Veel
verschillende soorten witte bloedcellen, zowel B- als T-cellen als antigeen-presenterende cellen als
macrofagen en dendritische cellen dragen bij aan de ontwikkeling van de ziekte.
EAE is een MS-achtige ziekte in muizen, die wordt gebruikt om het ziekteproces van MS te
bestuderen. In dit MS-model veroorzaakt een bepaald type T-cellen (Th1-cellen), die gericht zijn
tegen bepaalde lichaamseigen stoffen, ontstekingen en als gevolg hiervan afbraak van myeline in het
centrale zenuwstelsel. Dit leidt tot de ontwikkeling van toenemende verlammingsverschijnselen. Er
is herhaaldelijk aangetoond, dat deze ziekteverwekkende T-cellen behalve een reactie op stukjes
eiwit afkomstig van myeline aanvullende stimulerende signalen afkomstig van andere witte
bloedcellen nodig hebben om volledig actief te worden en myeline aan te vallen. De aanwezigheid van
T-cellen die myeline aanvallen in MS wijst er daarom op, dat positieve stimulering te vaak plaatsvindt
en er onvoldoende negatieve beïnvloeding is van de activiteit van deze T-cellen.
Moleculen van de B7-CD28-familie leveren zeer belangrijke aanvullende signalen, die stimuleren en
onderhouden, maar geven ook onmisbare negatieve aanvullende signalen af, die T-celreacties
verminderen en controleren. Recent is ontdekt, dat de B7-CD28-familie ook signalen afgeeft door
binding aan de receptor PD-1 (programmed death gene 1 oftewel geprogrammeerde celdood gen 1),
die aanwezig is op geactiveerde, maar niet op rustende T- en B-cellen. PD-1 bindt twee nieuw
ontdekte eiwittten uit de B7-familie, namelijk PD-L1 (B7-H1) en PD-L2 (B7-DC). In tegenstelling tot
de klassieke B7-moleculen zijn deze twee PD-1 bindende eiwitten niet alleen aanwezig op
bloedcellen, zoals dendritische cellen en macrofagen, maar ook op ander weefsel. Dit wijst erop dat
ze mogelijk dienen voor het regelen van de activiteit van T-cellen en/of het beperken van
ontstekingsreacties in lichaamsweefsels.
Onlangs is aangetoond, dat activering van PD-1 mogelijk een zeer belangrijke rol speelt in de
MS-achtige ziekte EAE. Met name blijkt dat muizen die het PD-1 bindende eiwit PD-L1 niet kunnen
maken, een ernstiger vorm van de ziekte hebben. Bovendien kan behandeling van muizen met
dendritische cellen, die tegelijk een myeline-afkomstig peptide presenteren aan T-helper-cellen en
PD-L1 op hun celoppervlak hebben, EAE beperken. Om de precieze rol van het eiwit PD-L1 te
bestuderen, hebben we muizen genetisch zo veranderd, dat ze geen PD-L1 meer kunnen maken
(PD-L1 -/- -muizen). In dit onderzoek zijn we begonnen om met behulp van deze muizen de bijdrage
van PD-L1 aan het opwekken en controleren van ontstekingen in de hersenen te bepalen. Met name
zullen we de precieze rol van PD-L1 (en/of PD-L2) op dendritische cellen nog verder bestuderen en
hun vermogen om dendritische cellen zo te beïnvloeden dat ze negatieve signalen afgeven en de MSachtige
ziekte EAE verminderen of stopzetten.
Bereikte resultaten:
Bij de procedure waarbij muizen genetisch veranderd worden, worden altijd muizen verkregen met
erfelijk materiaal afkomstig van twee verschillende muizenstammen. Deze muizen moeten vervolgens
gedurende meerdere generaties gekruist worden met muizen van de stam, waarmee men wil werken,
om alle muizen hetzelfde erfelijke materiaal te geven. Wij hebben de muizen, die een kapot gen voor
PD-L1 hebben, gekruist met muizen van de C57BL/6-muizenstam om variatie in voorkomen en ernst van
de MS-achtige ziekte EAE ten gevolge van verschillen in erfelijk materiaal tussen individuele muizen te
beperken. Het gelijk zijn van genen en eiwitten in elke muis is ook nodig voor het onderzoeken van de
mogelijkheid van immuuntherapie met dendritische cellen die gericht zijn op een bepaald lichaamseigen
eiwit. Na kruising van meer dan tien opeenvolgende generaties met de C57BL/6-muizenstam, is het
erfelijk materiaal ‘zuiver’ C57BL/6 en zullen we de muizen zo kruizen dat de volgende generatie muizen
bevat waarvan beide genen voor PD-L1 inactief zijn en die dus geen PD-L1 kunnen maken.
In parallel hebben we een procedure opgezet om een milde vorm van de MS-achtige ziekte EAE op te
wekken. Dit zal het mogelijk maken om te kijken of de muizen, die geen PD-L1 maken, een ernstiger vorm
van de ziekte ontwikkelen. Het bleek dat immuniseren met 2 μg (2 duizendste milligram) van een stukje
myeline-eiwit geen EAE opwekte, terwijl zowel 10 als 50 μg ernstige ziekte veroorzaakte in C57BL/
6-muizen. In toekomstige experimenten zullen we 2 μg (en 10 μg) van het myeline-eiwit gebruiken om te
testen of ziekte kan worden opgewekt (en/of sneller begint) in de afwezigheid van PD-L1.
Om immuuntherapie met dendritische cellen mogelijk te maken, moeten deze cellen zo veranderd
worden dat ze meer PD-L1 (en PD-L2) maken dan normaal. Om dit te bewerkstelligen hebben wij
een procedure ontwikkeld om extra genen voor PD-L1 en PD-L2 in dendritische cellen te brengen
waarmee de gepubliceerde strategie voor dendritische cel-gebaseerde immuuntherapie bij EAE kan
worden uitgebreid.
37
Een stoof voor het
kweken van cellen.

Het kweken van cellen in
het laboratorium.
Hopelijk zullen deze inspanningen bij EAE uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van procedures die
huidige therapieën voor MS aanvullen.
Onderzoekers:
Ing. Erwin van Rijn, analist, 1 maart tot 1 mei 2004 (0.6 fte)
Ing. Cerithsa Martina, analist, 1 oktober 2004 tot 1 april 2005 (1.0 fte)
Drs. Sonja Zahner, aio, 1 november 2004 tot 1 april 2005
Begeleiders:
Dr. Björn Clausen, moleculair immunoloog
Prof. dr. Martien Kapsenberg, immunoloog
Samenwerking:
Dr. Karsten Mahnke, immunoloog, Universität Heidelberg
Instituut: Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 mrt. 2004 – 1 apr. 2005
Subsidie: € 43.110,- voor 1 jaar
Cofinanciering: De bijdrage van Sonja Zahner aan dit project wordt gefinancierd door de
afdeling Celbiologie en Histologie van het Academisch Medisch Centrum.
7.2.8 De rol van het aangeboren immuunsysteem in activering
van microglia (04-542 MS)
Doel van het onderzoek:
Inzicht verkrijgen in de activering van microglia zoals plaatsvindt in de hersenen van MS-patiënten
met als uiteindelijk doel om dit proces te beïnvloeden.
Achtergrond van het onderzoek:
Algemeen wordt aangenomen dat MS een auto-immuunziekte is, waarbij witte bloedcellen het
lichaamseigen myeline aanvallen. Om myeline te herkennen en er op te kunnen reageren moeten witte
bloedcellen kleine onderdelen die afkomstig zijn uit myeline aangeboden krijgen (antigeen-presentatie)
door specifieke cellen. Van alle cellen die zich normaal in de hersenen bevinden zijn de microglia het
best in staat om myeline aan witte bloedcellen te presenteren en zo met ze te communiceren. Onder
gezonde omstandigheden staat dit proces in microglia echter op een zeer laag pitje en bevinden zich
er ook nagenoeg geen witte bloedcellen in het brein. In de hersenen van MS-patiënten echter raken
microglia door nog onbekende oorzaken geactiveerd en raken ze goed toegerust om myeline aan
witte bloedcellen te presenteren. Zulke geactiveerde microglia vinden we niet alleen in de aangedane
hersengebieden van MS-patiënten, maar soms ook in –nog- niet aangedane hersengebieden.
Recente ontdekkingen op het gebied van activering van cellen die antigeen kunnen presenteren
hebben ons geleerd dat met name het aangeboren immuunsysteem een belangrijke rol speelt bij het
activeringsproces. Het aangeboren immuunsysteem bestaat uit families van moleculen die patronen
herkennen die kenmerkend zijn voor virussen en bacteriën. Als zo’n patroon herkend wordt, dan
seinen de moleculen als het ware de cel in om geactiveerd te raken en om delen van hun omgeving
aan witte bloedcellen te presenteren. Interessant in dit verband is dat het ziekteverloop van MS
geassocieerd lijkt met het doorlopen van infecties, wat een verband suggereert.
Ons project draait om een aantal kernvragen:
1. Welke moleculen van het aangeboren immuunsysteem kunnen door microglia gebruikt worden?
2. Wat gebeurt er met microglia na activering door moleculen van het aangeboren immuunsysteem?
3. Bevinden zich in door MS aangedaan hersenweefsel stoffen (van virale, bacteriële of lichaamseigen
afkomst) die moleculen van het aangeboren immuunsysteem kunnen activeren?
Bereikte resultaten:
Ter beantwoording van vraag 1 en 2 maken wij gebruik van gekweekte cellen waarbij we uit zijn
gegaan van primaire celkweken, dat wil zeggen celkweken die begonnen zijn uit vers verkregen
hersenmateriaal. Onze resultaten tonen aan dat microglia een breed repertoire aan moleculen van
het aangeboren immuunsysteem gebruiken (Toll-like receptor 1, 2, 3, 4, 5, 6 en 8, TREM-2), maar ook
dat ze bepaalde receptoren niet gebruiken (Toll-like receptor 7 en 9, TREM-1). Na stimulatie van deze
specifieke moleculen raken microglia geactiveerd. Zij produceren allerlei hormoonachtige stoffen
38

(cytokinen) die andere cellen instrueren om op een bepaalde manier te reageren, en hun capaciteiten
om antigeen aan witte bloedcellen te presenteren gaan omhoog. Activering van microglia via
verschillende moleculen van het aangeboren immuunsysteem lijkt te resulteren in grofweg hetzelfde
type reactie, maar wel met nuanceverschillen. Op dit moment zijn wij bezig om deze
nuanceverschillen in kaart te brengen. In de zeer nabije toekomst zullen wij experimenten starten
waarbij we zullen pogen om activering te blokkeren.
Ter beantwoording van vraag 3 hebben wij hersenweefsel van MS-patiënten in kleine fracties
verdeeld en deze fracties getest op door ons ontworpen cellijnen die specifiek bepaalde moleculen
van het aangeboren immuunsysteem maken. Onze eerste resultaten laten zien dat een bepaalde
fractie activering via Toll-like receptor 2 bewerkstelligt. Wij zijn nu bezig om deze resultaten te
bevestigen en proberen om de verantwoordelijke componenten te isoleren en te identificeren.
Onderzoeker:
Dr. Jeffrey Bajramovic, postdoc
Instituut: ErasMS, MS-centrum Rotterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 jan. 2005 - 1 jan. 2006
Subsidie: € 43.110,- voor 1 jaar
7.2.9 Onderzoek naar immuuncellen aan het ErasMS
Aan het ErasMS wordt onderzoek gedaan naar een mogelijke ontstekingsremmende werking van
macrofagen, die myeline hebben opgenomen door dr. Leonie Boven. Zie hiervoor paragraaf 3.3 van
dit katern.
7.3 Onderzoek naar cytokinen en chemokinen
7.3.1 Inleiding
De verschillende cellen van het immuunsysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste
gedeelte gebeurt dit met behulp van speciale eiwitten, die cytokinen worden genoemd. Zij zijn de
boodschappermoleculen van de cellen van het immuunsysteem. Als immuuncellen actief worden,
bijvoorbeeld door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen maken
en uitscheiden. Deze cytokinen kunnen elk weer verschillende typen cellen van het immuunsysteem
activeren of juist remmen. Bij het waarnemen van stoffen buiten de cel, zoals cytokinen, spelen
zogenaamde receptoren een belangrijke rol. Dit zijn speciale eiwitten op de buitenkant van de cel die
specifiek een bepaalde stof kunnen herkennen en binden. Het effect van een cytokine op een
bepaalde cel zal daarom niet alleen bepaald worden door de aanwezigheid van het cytokine maar ook
door het al dan niet aanwezig zijn van de receptor voor dit cytokine op de cel. Zowel bij het verergeren
als bij het onderdrukken van ziekte spelen cytokinen een belangrijke rol. Zij kunnen grofweg in twee
groepen worden ingedeeld: ontstekingsbevorderende en ontstekingsremmende cytokinen.
Een speciale klasse van cytokinen vormen de chemokinen. Chemokinen doen als het ware dienst als
lokstoffen of richtingwijzer. Zij geven aan waar in het lichaam op dat moment immuuncellen nodig zijn
en lokken deze immuuncellen hierheen. Ook de chemokinen worden gemaakt door en beïnvloeden
verschillende soorten immuuncellen. Aangezien witte bloedcellen onder normale omstandigheden
niet in het centrale zenuwstelsel door kunnen dringen, beschikt het centrale zenuwstelsel over een
eigen afweersysteem. De belangrijkste cellen van het afweersysteem van de hersenen zijn de
microglia (letterlijk: kleine glia). Zij zijn als het ware de macrofagen van de hersenen en spelen
waarschijnlijk een belangrijke rol in de vorming van aangedane gebieden (laesies) en de afbraak en
het opruimen van weefsel van het centrale zenuwstelsel. Naast microglia vindt men in het centrale
zenuwstelsel nog twee soorten glia (ondersteunende cellen), de oligodendrocyten en astrocyten.
Oligodendrocyten vormen de isolatielaag om de zenuwvezels, de myeline. Astrocyten (letterlijk:
stervormige cellen) zijn ondersteunende cellen die bij MS de door de ontsteking ontstane ruimte
opvullen en hierbij een litteken vormen.
In paragraaf 7.3.2 wordt onderzoek beschreven naar de vorming van cytokinen en chemokinen in de
MS-ontstekingen (laesies) en hun rol bij MS. Hierbij is gevonden dat de productie van bepaalde
chemokine bindende eiwitten verhoogd is in MS. Daarnaast wordt aandacht besteed aan de aanmaak
van MHC klasse I en klasse II eiwitten door microglia in MS-laesies. De MHC klasse I en klasse II
eiwitten vormen als het ware de dienbladen waarop peptiden door de antigeen-presenterende cellen
39
Analyse van een groot
aantal monsters
tegelijkertijd met behulp
van een zogenaamde
’96-wells plaat’.

aangeboden worden aan T- en B-cellen (zie paragraaf 7.2.1). De T- en B-cellen reageren hierop met
een afweerreactie tegen het eiwit waarvan dit peptide deel uitmaakt. Tevens hebben de onderzoekers
gevonden dat statines, cholesterolverlagende middelen die een temperend effect hebben op het
immuunsysteem en een MS-achtige ziekte in muizen kunnen remmen, de aanwezigheid van MHC
klasse II eiwitten en een chemokine-receptor op microglia verlagen en het vermogen van deze cellen
om zich te verplaatsen remmen.
In paragraaf 7.3.5 wordt de rol van het ontstekingsremmende cytokine IL-10 in het regelen van schade
en herstel bij een MS-achtige ziekte onderzocht. Hierbij is gevonden dat muizen, die geen IL-10
kunnen maken, een ernstiger verloop van de MS-achtige ziekte hebben. IL-10 blijkt dus een rol te
spelen bij het onderdrukken van een MS-achtige ziekte.
In het MS Centrum VUmc doet dr. Mario Vogt onderzoek naar eiwitten die MS-ontstekingen kunnen
bevorderen of remmen. Zie voor meer informatie over dit onderzoek paragraaf 3.2.
De paragrafen 7.3.3 en 7.3.4 concentreren zich op chemokinen. Paragraaf 7.3.3 beschrijft onderzoek
naar een mogelijke rol van een door hersencellen gemaakte chemokine-receptor bij MS. Hoewel deze
receptor zowel aanwezig was in MS-ontstekingen in muizen en mensen, werd deze bij mensen niet
gemaakt door de hersencellen in het ontstekingsgebied, maar door binnengedrongen witte bloedcellen.
Toch bleek het chemokine CCL2, dat onder andere aan deze receptor bindt, hersencellen te beïnvloeden.
Het chemokine verminderde de productie van eiwitten, die bij kunnen dragen aan het in het centrale
zenuwstelsel binnendringen van ontstekingscellen. In vervolgonderzoek zal bestudeerd worden hoe
CCL2 hersencellen kan beïnvloeden.
Paragraaf 7.3.4 beschrijft onderzoek naar het effect van het ontbreken van een chemokine-receptor
voor het verloop van een MS-achtige ziekte. Anders dan verwacht leidt het ontbreken van de receptor
niet tot een milder, maar juist tot een ernstiger ziekteverloop. Het ontbreken van de receptor blijkt het
binnendringen van ontstekingscellen niet te remmen, maar juist te bevorderen. In vervolgonderzoek
zal naar de oorzaak hiervan gezocht worden.
7.3.2 De regulatie van de productie van de bij het immuunsysteem
betrokken eiwitten MHC klasse I en klasse II, chemokinen en
chemokine-receptoren in multiple sclerose (00-407 MS)
Doel van het onderzoek:
De bestudering van de veranderingen in genregulatie die leiden tot een verhoogde productie van
MHC klasse I en klasse II eiwitten, chemokinen en chemokine-receptoren in microgliacellen in MS.
Achtergrond van het onderzoek:
Microgliacellen zijn de belangrijkste cellen van het afweersysteem van de hersenen en spelen een
belangrijke rol in de vorming van laesies en de afbraak en het opruimen van weefsel van het centrale
zenuwstelsel, wat karakteristiek is voor MS. Uit ons vooronderzoek is gebleken dat in MS-laesies de
microgliacellen grotere hoeveelheden maken van klasse I en klasse II eiwitten van het zogenaamde
major histocompatibility complex (MHC). Deze eiwitten spelen een centrale rol bij het activeren van
cellen van het afweersysteem. De verhoogde productie van deze eiwitten is het gevolg van een
verhoogde productie van een andere groep van eiwitten, transcriptiefactoren (letterlijk:
overschrijffactoren), die de activiteit regelen van de genen die de blauwdruk vormen voor de MHC
klasse I en klasse II eiwitten. Uit ons onderzoek is ook naar voren gekomen dat een deel van deze
transcriptiefactoren, behalve de MHC genen, nog vele andere genen aansturen, waaronder
chemokinen en hun receptoren. Deze laatste eiwitten spelen een belangrijke rol bij het zich
verplaatsen van microglia en andere immuuncellen en kunnen een verklaring zijn voor het grote
aantal microgliacellen in MS-laesies. Het feit dat deze transcriptiefactoren zelf geactiveerd kunnen
worden door en tijdens ontstekingsreacties en weefselschade, suggereert dat microgliacellen
tijdens het verloop van MS in een algemene en langdurige actieve staat raken, waarvan een hogere
productie van MHC-moleculen een van de gevolgen is. Kennis over de gebeurtenissen die leiden tot
(immuun)activatie tijdens de ontwikkeling van MS kunnen nieuwe aanwijzingen geven voor het
ontwikkelen van therapieën voor de behandeling van MS.
Bereikte resultaten:
We hebben aangetoond dat bij activering van microgliacellen de MHC klasse I en klasse II genen
aangestuurd worden door MHC-specifieke transcriptiefactoren en door een groep van
transcriptiefactoren, die aangeschakeld kunnen worden bij ontstekings- en cellulaire stressprocessen.
In MS-laesies is een verhoogde aanwezigheid gevonden van MHC-specifieke én algemene
transcriptiefactoren, met name in de geactiveerde microgliacellen. Analyse van de promoter (het
aansturende deel van het gen) van een aantal chemokinen en chemokine-receptoren heeft geresulteerd
in de identificatie van bindingsplaatsen voor de algemene transcriptiefactoren die in MS-laesies
40

verhoogd aangemaakt worden. De aanwezigheid van bindingplaatsen voor deze transcriptiefactoren
in promoters maakt het mogelijk dat langs deze weg deze chemokinen en chemokine-receptoren in
grotere hoeveelheden geproduceerd worden in MS-laesies. Met behulp van een speciale techniek om
eiwitten aan te kleuren in plakjes weefsel is aangetoond dat de aanwezigheid van bepaalde
chemokine-receptoren, waaronder CCR5, inderdaad verhoogd is in MS. Tevens hebben we tot nu toe
gevonden dat slechts één van de in MS verhoogd voorkomende transcriptiefactoren in staat is om in
gekweekte cellen de promoter van deze chemokine-receptor te activeren, dus te zorgen voor extra
aanmaak. Verder hebben we aangetoond dat statines, cholesterolverlagende middelen die een
temperend effect hebben op het immuunsysteem en een MS-achtige ziekte in muizen kunnen
remmen, de aanwezigheid van MHC klasse II en CCR5-eiwitten op microglia verlagen en het
vermogen van deze cellen om zich te verplaatsen remmen.
Onderzoekers:
Drs. Hedwich Kuipers, aio (gedurende 4 jaar)
Ing. Paula Biesta, analist (gedurende 3 jaar)
Ing. Elise van Haastert, analist (gedurende 1 jaar)
Begeleider:
Prof. dr. Peter van den Elsen, moleculair bioloog
Instituut: Leids Universitair Medisch Centrum
Looptijd van het onderzoek: 1 nov. 2001 - 1 nov. 2005
Subsidie: € 322.319,- voor 4 jaar
7.3.3 De productie en functie van de chemokine-receptor L-CCR/CRAM
in het ziekteproces van MS (02-497 MS)
Doel van het onderzoek:
Gedurende dit project is de productie en de mogelijke betrokkenheid van de chemokine-receptor L-CCR
bij het ziekteproces van MS onderzocht met behulp van het EAE-model in muizen. Als vervolg is gekeken
naar de productie van de menselijke vorm van de receptor, HCR genaamd, in hersen- en
ruggenmergweefsel van overleden MS-patiënten.
Het doel van dit onderzoek was om bewijs te leveren voor de betrokkenheid van L-CCR/HCR bij het
ziekteproces van MS.
Achtergrond van het onderzoek:
Chemokines zijn hormoonachtige stoffen die ontstekingscellen aan kunnen trekken en daardoor een
belangrijke rol kunnen spelen bij ontstekingsreacties.
De aanmaak van chemokines wordt in verband gebracht met het verloop van ziekten waarbij
beschadiging van zenuwweefsel optreedt, zoals multiple sclerose (MS).
Remming van de reactie van cellen op chemokines, onderdrukt de klinische verschijnselen van de
MS-achtige ziekte EAE in proefdieren en zou mogelijk in de toekomst ingezet kunnen worden bij de
therapie van MS-patiënten.
Het chemokine CCL2 (dat geproduceerd wordt door de in de hersenen gelegen gliacellen) wordt als
belangrijke factor voor het verloop van het ziekteproces van MS beschouwd. Er zijn aanwijzingen dat
CCL2 in het centrale zenuwstelsel, naast de activering van het immuunsysteem, andere effecten
veroorzaakt. Mogelijke effecten zijn bescherming van zenuwcellen, beïnvloeding van de
ontstekingsactiviteit en beïnvloeding van de doorlaatbaarheid van de hersenbloedvaten voor witte
bloedcellen. Deze effecten spelen een belangrijke rol bij het ziekteproces van MS. Wij hebben recent
een receptor voor CCL2 in gliacellen gevonden. Het gaat hier om de nog niet geklassificeerde
“orphan” chemokine-receptor L-CCR (muis)/ HCR (mens). Het woord “orphan”, dat wees betekent,
duidt er in dit verband op dat van deze receptor nog niet bekend is welke chemokines eraan binden.
In het huidige project onderzochten we de mogelijke betrokkenheid van L-CCR/HCR bij het
ziekteproces van MS.
Bereikte resultaten:
In hersenweefsel van gezonde muizen hebben we geen aanwezigheid van L-CCR eiwit gevonden. In
muizen met de MS-achtige ziekte EAE vonden we sterke verhoging van de aanmaak van L-CCR
tijdens het optreden van de eerste ziekteverschijnselen. Zo werd, zowel in ruggenmerg als hersenen,
reeds bij milde verschijnselen van EAE een hoge productie van L-CCR waargenomen. Met behulp van
speciale aankleuringstechnieken vonden we L-CCR in twee soorten hersencellen: astrocyten en
41
Het Leids Universitair
Medisch Centrum.

MS-laesies (omcirkeld)
zichtbaar op een
doorsnede van hersenen
afkomstig van de
Nederlandse Hersenbank.
De MS-laesies zijn met het
blote oog zichtbaar als
grijze vlekken.
microglia. Onderzoek van witte bloedcellen toonde aan dat L-CCR aanwezig is in monocyten die het
centrale zenuwstelsel zijn binnengedrongen, terwijl L-CCR in T-cellen afwezig is. Deze resultaten
zijn in 2004 in een wetenschappelijk tijdschrift gepubliceerd.
Met dezelfde technieken toegepast op hersenweefsel van overleden mensen kon in gezond
hersenweefsel de menselijke vorm van de receptor, HCR, niet aangetoond worden. In weefsel van
twee controlepatiënten met een bacteriële infectie werden veel cellen met HCR gevonden. Veel
cellen met HCR werden ook gevonden in het brein van een patient met Pick`s disease, een zeldzame
hersenziekte. Ook in het hersenweefsel van MS-patiënten werden veel cellen gevonden waarin HCR
aanwezig was, hoewel het hier minder cellen waren dan in patiënten met bacteriële infectie. Deze
bevinding bevestigt onze waarneming in muizen dat de orphan chemokine-receptor L-CCR/HCR bij
ontstekingen in zenuwweefsel en dus bij het ziekteproces van EAE gevonden wordt. In tegenstelling
tot het MS-diermodel EAE konden wij in hersenweefsel van MS-patiënten geen duidelijke aanmaak
van HCR in gliacellen (astrocyten en microglia) zien. De HCR-bevattende cellen in MS-weefsel waren
vrijwel allemaal monocyten (witte bloedcellen), die het centrale zenuwstelsel zijn binnengedrongen.
Deze gegevens wijzen er dus op, dat HCR geen belangrijke rol speelt bij MS.
Bij bestudering van het effect van het chemokine CCL2 op gekweekte menselijke astrocyten werden
echter aanwijzingen gevonden, dat CCL2 de productie van matrix metalloproteases door deze cellen
kan verminderen. Matrix metalloproteasen zijn enzymen die eiwitten af kunnen breken en zo bij
kunnen dragen aan het ‘lek raken’ van de bloed-hersenbarrière. Dit kan op zijn beurt leiden tot het
binnendringen van ontstekingscellen in de hersenen en dus tot MS-ontstekingen. Om deze reden zal
dit effect van CCL2 in de toekomst verder worden onderzocht in een vervolgonderzoek.
Onderzoekers:
Manon van Riezen, analist (tot 1 mei 2004)
Marjolein Hensens, analist (vanaf 18 nov. 2004)
Begeleider:
Dr. Knut Biber, medisch bioloog
Instituut: Rijksuniversiteit Groningen
Looptijd van het onderzoek: 1 sep. 2003 – 18 mrt. 2005
Subsidie: € 40.095,- voor 1 jaar
7.3.4 De rol van de chemokine-receptor CXCR3 bij het ziekteproces
van een MS-achtige ziekte (02 – 510 MS her)
Doel van het onderzoek:
Met behulp van muizen die de chemokine-receptor CXCR3 missen, is de rol van deze receptor bij het
ziekteproces van de MS-achtige ziekte EAE onderzocht.
Achtergrond van het onderzoek:
Chemokines en chemokine-receptoren bepalen in belangrijke mate het aantrekken van witte
bloedcellen bij immuunreacties. Hierdoor spelen chemokines een belangrijke rol in de meeste
ontstekingsziekten en het remmen van deze chemokines zou van therapeutisch belang kunnen zijn.
Het is bekend dat chemokines en chemokine-receptoren ook een rol spelen bij ziekten van het
zenuwstelsel zoals MS, de ziekte van Alzheimer en hersenbloedingen. Remming van de effecten van
sommige chemokines vertraagt en onderdrukt de klinische verschijnselen van de MS-achtige ziekte
EAE in muizen. Mogelijke toekomstige therapieën voor MS, gebaseerd op remming van chemokines
liggen dus in het vooruitzicht. De chemokines CXCL9 (Mig), CXCL10 (IP10) and CXCL11 (I-TAC) zijn in
hoge mate aanwezig in MS-weefsel. Deze drie chemokines activeren de chemokine-receptor CXCR3,
die zowel aanwezig is in een bepaald type hersencellen (gliacellen) als in witte bloedcellen die de
hersenen binnendringen. Er is echter nog weinig bekend over de rol van deze chemokines bij het
ziekteproces van EAE en MS. Omdat ze een bepaald type witte bloedcellen, Th1-cellen (die CXCR3
bevatten), aantrekken wordt gesuggereerd dat deze chemokines het binnendringen van Th1-cellen
in de hersenen en ruggenmerg stimuleren. Dit binnendringen is een belangrijke stap in het
ziekteproces van MS en het zou kunnen, dat blokkering van CXCR3 het binnendringen van Th1-cellen
remt, wat een onderdrukking van de ontwikkeling van MS zou kunnen inhouden. Deze aanname moet
echter nog bewezen worden.
Om de rol van CXCR3 in het binnendringen van T-cellen en plaatselijke ontsteking bij het
ziekteproces van EAE te onderzoeken hebben we het proces van EAE vergeleken in muizen die wel
en niet CXCR3 maken.
42

Bereikte resultaten:
In drie onafhankelijke series experimenten hebben we EAE opgewekt in controlemuizen en in muizen
die CXCR3 missen. Gezien het idee dat CXCR3 het binnendringen van ontstekingscellen in het centrale
zenuwstelsel bevordert, was de verwachting dat het ontbreken van CXCR3 zou leiden tot een minder
ernstige ziekte. Tegen de verwachting in waren de ziekteverschijnselen ten gevolge van EAE in muizen
die CXCR3 missen ernstiger dan in de controles. Het lijkt er dus op dat CXCR3 bij het ziekteproces van
EAE eerder een beschermende werking heeft. Het zou kunnen dat de immuuncellen die met behulp
van CXCR3 worden aangetrokken een beschermende werking hebben, die wegvalt in muizen zonder
CXCR3. Anderzijds vinden we in muizen zonder CXCR3 een toename van het aantal bloedvaatjes. Het
zou kunnen dat de grotere hoeveelheid bloedvaten meer immuuncellen naar het brein voert.
Met behulp van speciale aankleuringstechnieken worden het type en de hoeveelheid immuuncellen,
die de hersenen en het ruggenmerg tijdens het EAE-proces binnendringen, in controlemuizen en in
muizen zonder CXCR3 gekarakteriseerd. Met vergelijkbare technieken kunnen de bloedvaten
aangekleurd worden. Uit deze experimenten bleek, dat bij EAE in muizen zonder CXCR3 meer witte
bloedcellen het ruggenmerg binnendringen, dan bij EAE in muizen met CXCR3. Bovendien waren in
de muizen zonder CXCR3 de microglia-cellen geactiveerd. De microglia vormen het immuunsysteem
van het centrale zenuwstelsel en activering van deze cellen kan bijdragen aan ontsteking in hersenen
en ruggenmerg. De aanwezigheid van meer ontstekingscellen bij EAE in muizen zonder CXCR3 kan
het ernstiger verloop van de ziekte in deze muizen verklaren. In vervolgexperimenten zal bepaald
worden of muizen zonder CXCR3 inderdaad meer bloedvaten in hersenen en ruggenmerg hebben.
Onze resultaten wijzen erop dat de receptor CXCR3 een gunstig effect kan hebben op de MS-achtige
ziekte EAE. Echter andere onderzoekers hebben tegenstrijdige resultaten gevonden met betrekking
tot het effect van het chemokine CXCL10, dat de CXCR3-receptor activeert, op deze ziekte. Om deze
reden zal voorzichtig te werk moeten worden gegaan bij de overweging om een therapie voor MS te
ontwikkelen gebaseerd op beïnvloeding van de activiteit van CXCL10 en CXCR3.
Onderzoeker:
Marjolein Hensens, analist
Begeleiders:
Prof. dr. Erik Boddeke, celbioloog
Dr. Knut Biber, medisch bioloog
Instituut: Rijksuniversiteit Groningen
Looptijd van het onderzoek: 18 nov. 2003 – 18 nov. 2004.
Uitwerking van een deel van de resultaten heeft plaatsgevonden in 2005.
Subsidie: € 40.095,- voor 1 jaar
7.3.5 De rol van het ontstekingsremmende cytokine IL-10 in
het regelen van schade en herstel bij een MS-achtige ziekte
(02-503 MS)
Doel van het onderzoek:
Bepalen van de rol en herkomst van IL-10 betrokken bij het onderdrukken van ontsteking in een
muismodel voor MS.
Achtergrond van het onderzoek:
In de afgelopen jaren is in toenemende mate duidelijk geworden dat interleukine-10 (IL-10) een
belangrijke rol speelt bij MS. IL-10 is een klein eiwit dat in staat is om ontstekingsreacties te
onderdrukken en dat remmend is voor het ontstaan van ziekte in een muismodel voor MS. Bij MSpatiënten
neemt de hoeveelheid IL-10 toe gedurende de herstelfase van de ziekte. Verondersteld
wordt dat een verstoorde productie van IL-10 bij MS-patiënten een rol speelt bij ziekte(verergering).
IL-10 kan door verschillende celtypen worden gemaakt: zowel cellen van het immuunsysteem als
cellen binnen het centrale zenuwstelsel zijn hiertoe in staat.
Doel van het huidige onderzoek is om in een muismodel voor MS te bepalen in welk celtype een
verstoorde productie van IL-10 het meeste invloed heeft op ziekte en wat hiervan de oorzaak is.
Hiervoor wordt gebruik gemaakt van zogenaamde IL-10 knock-out muizen, muizen die door een
genetisch defect niet in staat zijn om IL-10 te maken.
In deze muizen wordt de ernst van ziekte bepaald en onderzocht hoe dit in verband staat met ernst
en aard van ontsteking van het centrale zenuwstelsel. In dit systeem zal worden onderzocht of de
ziekte kan worden geremd door de muizen te behandelen met IL-10 producerende T-cellen, die
43
Het Academisch
Ziekenhuis Groningen,
waar ook de faculteit der
Medische Wetenschappen
van de Rijksuniversiteit
Groningen gevestigd is.

Het centrifugeren van
buizen met cellen.
afkomstig zijn uit gezonde muizen zonder IL-10-defect. Op deze wijze zal de relatieve bijdrage van
T-cellen aan het herstelproces worden vastgesteld. Hoewel T-cellen vooral bekend zijn als witte
bloedcellen, die schade aanrichten bij MS, zijn er steeds meer aanwijzingen dat T-cellen ook een
rol kunnen spelen bij herstel. Mogelijk dat de productie van IL-10 hierbij een belangrijke rol speelt.
Bereikte resultaten:
Om het onderzoek mogelijk te maken zijn muizen gefokt, die geen IL-10 kunnen maken. Deze muizen
blijken verhoogd gevoelig voor het opwekken van de MS-achtige ziekte Experimentele Auto-immuun
Encefalomyelitis (EAE). Als de muizen worden geïmmuniseerd met een peptide, dat afkomstig is uit
de myelineschede die de zenuwuitlopers omhult, leidt dit tot verlammingsverschijnselen die ernstiger
zijn dan in normale muizen. Deze waarneming bevestigt dat het goed functioneren van IL-10 (of van de
cellen die IL-10 maken) van belang is voor het onderdrukken van de ziekte. De verhoogde gevoeligheid
van de IL-10 knock-out muizen voor deze ziekte werd bevestigd door T-cellen afkomstig uit muizen met
EAE in te spuiten. Net als peptides afkomstig van myeline kunnen T-cellen uit zieke dieren EAE
opwekken. In dit zogenaamde transfer- of overdrachtsmodel bleken de muizen zonder IL-10 sneller
ziekte te ontwikkelen dan normale muizen. Door bestudering van het hersenweefsel kon worden
vastgesteld dat het sneller ontstaan van ziekte mede wordt veroorzaakt door het sneller verschijnen
van ziekteverwekkende cellen. Overigens kan geconcludeerd worden dat in de normale muizen het
eigen IL-10 een onderdrukkende werking heeft op de ingespoten ziekteverwekkende cellen.
IL-10 wordt onder andere geproduceerd door zogenaamde T-regulatorcellen en via dergelijke cellen
wordt in normale muizen het ontstaan van ziekte verhinderd. Omdat IL-10 knock out muizen wellicht
niet beschikken over goed functionerende T-regulatorcellen werd onderzocht of dergelijke cellen
afkomstig uit normale muizen in staat zouden zijn om ziekte in de knock out muizen te
onderdrukken. Dit blijkt inderdaad het geval: in enkele experimenten werden goede aanwijzingen
verkregen dat verergerde ziekteontwikkeling in muizen, die geen IL-10 kunnen maken, in elk geval
ten dele wordt veroorzaakt door slecht functionerende regulatorcellen. Deze bevindingen stemmen
overeen met het idee dat verstoringen in de functie van T-regulatorcellen een belangrijke rol spelen
bij het ontstaan en voortschrijden van MS.
Onderzoeker:
Ing. Inge Haspels, analiste
Begeleiders:
Dr. Lex Nagelkerken, immunoloog
Instituut:
TNO Kwaliteit van Leven
Looptijd van het onderzoek: 1 jan. 2004 - 1 jul. 2005
Subsidie: € 43.110,- voor 1 jaar
7.3.6 Onderzoek naar ontstekingsbevorderende en
ontstekingsremmende eiwitten aan het MS Centrum VUmc
Aan het MS Centrum VUmc doet dr. Mario Vogt onderzoek naar eiwitten die MS-ontstekingen kunnen
bevorderen of remmen. Zie hiervoor paragraaf 3.2 van dit katern.
7.4 Onderzoek naar het aangeboren immuunsysteem
7.4.1 Inleiding
Het waarnemen van de omgeving door cellen vindt plaats met behulp van speciale eiwitten op de cel,
die stoffen uit de omgeving kunnen herkennen en binden. Deze eiwitten worden receptoren
genoemd. In dit hoofdstuk wordt een onderzoek beschreven naar receptoren die groepen stoffen
herkennen waarvan de meeste alleen bij bacteriën en virussen voorkomen. De Toll-like receptoren
spelen een belangrijke rol bij het opwekken van een afweerreactie tegen dergelijke stoffen. Zij
vormen een belangrijk onderdeel van het aangeboren immuunsysteem, het deel van het
immuunsysteem, dat niet verandert gedurende het leven. Recent zijn er aanwijzingen verkregen dat
ook het aangeboren immuunsysteem een rol kan spelen bij MS.
In paragraaf 7.4.2 wordt onderzocht welke Toll-like receptoren gemaakt worden door twee typen
hersencellen: microglia en astrocyten. Microglia (letterlijk: kleine glia) zijn de belangrijkste cellen
van het afweersysteem van de hersenen. Zij maken vrijwel alle verschillende Toll-like receptoren en
44

deze lijken met name gericht op het stimuleren van ontstekingsprocessen bij contact met ongewone
(lichaamsvreemde of lichaamseigen) stoffen. Astrocyten, steuncellen in de hersenen, blijken een grote
voorkeur te hebben om slechts één bepaalde Toll-like receptor (TLR3) te maken. Verrassenderwijs zet
TLR3 na herkenning van zijn doelwit de astrocyten niet aan tot ontsteking, maar lijkt juist betrokken te
zijn bij herstel van beschadigd weefsel.
Deze onverwachte ontdekking wordt nader onderzocht in paragraaf 7.4.3. Bij dit onderzoek is gevonden,
dat er in menselijke hersenen een eiwit gemaakt wordt, dat TLR3 op astrocyten kan activeren. Het
gevonden eiwit wordt momenteel in grote hoeveelheden gemaakt om daarna in vervolgonderzoek te zien
of het eiwit daadwerkelijk de herstelfunctie van astrocyten stimuleert. Dit zou wellicht een nieuwe
mogelijkheid bieden het herstelproces bij MS actief te ondersteunen. In paragraaf 7.2.8 wordt
onderzoek beschreven naar de rol van Toll-like receptoren in de activering van microglia. Hierbij zal
ook gezocht worden naar stoffen in de hersenen, die deze Toll-like receptoren activeren.
7.4.2 De rol van Toll-like receptoren in de ontstekingen bij MS(00-442 MS)
Doel van het onderzoek:
Het zoeken naar nieuwe moleculen in de hersenen die ontsteking en herstel regelen.
Achtergrond van het onderzoek:
Een centraal probleem in onderzoek naar MS blijft nog altijd de vraag waarom zich bij MS nu eigenlijk
ontstekingen blijven voordoen in het zenuwstelsel en waarom deze niet voldoende worden
gecontroleerd. Kortgeleden is een nieuwe groep moleculen gevonden, die erg belangrijk blijken te zijn
voor het regelen van ontstekingsprocessen. Het zijn receptoren (een soort antennes) die zich op de
buitenkant en ook wel binnenin allerlei cellen bevinden en de aanwezigheid van vreemde structuren
zoals bacteriën en virussen bemerken. De receptoren worden Toll-like receptoren (of TLR) genoemd
en menselijke cellen hebben zeker 10 verschillende typen ervan. Op afweercellen in het bloed zetten
deze TLR doorgaans afweerprocessen aan. Ze komen ook in de hersenen voor, tijdens MS zelfs in
sterk verhoogde mate, maar hun werking in het zenuwstelsel is nog erg onduidelijk. In het project
wordt onderzocht welk van de verschillende TLR tijdens MS zouden kunnen meespelen in het
ontstekingsproces en wat hun rol precies is.
Bereikte resultaten:
In het project zijn in samenwerking met de Nederlandse Hersenbank, het Institute of Neurology in
Londen, en de Universiteit in Leuven met name twee verschillende celtypen uit de hersenen
onderzocht. Daarbij is via microscopisch onderzoek gekeken naar deze cellen zoals ze zich in het brein
gedragen tijdens de ontwikkeling van MS-ontstekingshaarden en ook zoals ze zich in kweek gedragen
(na zuivering van de cellen uit hersenmateriaal). In eerste instantie werd in het project veel aandacht
gegeven aan microglia, beweeglijke celen die heel snel reageren op onraad. Microglia maken vrijwel
alle verschillende TLR en deze lijken met name gericht op het stimuleren van ontstekingsprocessen als
de TLR in contact komen met ongewone (lichaamsvreemde of lichaamseigen) stoffen. Bij astrocyten,
steuncellen in de hersenen is het verhaal wezenlijk anders. Deze cellen blijken een grote voorkeur te
hebben om slechts één bepaald lid van de TLR-familie aan te maken en die verschijnt op het oppervlak
van de cellen. Opmerkelijk genoeg zet deze TLR na herkenning van zijn doelwit de astrocyten niet aan
tot ontsteking, maar doet juist het tegenovergestelde. Een reeks aan ontstekingsremmende en
herstelbevorderende stoffen wordt gemaakt, die o.a. overleving van zenuwcellen stimuleert. In de
laatste fase van het project is een eiwit in de hersenen gevonden, dat deze beschermende reactie via
binding aan de speciale TLR lijkt te helpen aanzetten. Gehoopt wordt nu dat dit eiwit uiteindelijk van nut
zou kunnen zijn om de natuurlijke herstelreactie in hersenen en ruggenmerg na ontstekingsschade te
helpen versterken. Het eiwit is daarom gekloneerd en een zuiveringsprocedure is ontwikkeld zodat van
dit interessante eiwit grote hoeveelheden in handen kan worden verkregen voor vervolgonderzoek.
Onderzoeker:
Ing. Malika Bsibsi, analiste/aio
Begeleiders:
Dr. Hans van Noort, biochemicus
Instituut: TNO Kwaliteit van Leven, Leiden
(in samenwerking met Institute of Neurology, Londen, en de Katholieke Universiteit Leuven)
Looptijd van het onderzoek: 1 sep. 2001 - 1 feb. 2006
Subsidie: € 257.740,- voor 4 jaar
45
Ing. Malika Bsibsi achter
de microscoop.

TNO Kwaliteit van leven
in Leiden.
7.4.3 Op zoek naar lichaamseigen stoffen die TLR3, een mogelijke
herstelschakelaar in het centrale zenuwstelsel,
kunnen activeren (04-539 MS)
Doel van het onderzoek:
In het kader van een al langer lopend samenwerkingsproject tussen Nederlandse, Engelse en
Belgische MS onderzoekers (zie paragraaf 7.4.2) wordt de rol bestudeerd van bepaalde
oppervlaktemoleculen op hersencellen. Van deze oppervlaktemoleculen, Toll-like receptoren (TLR)
genoemd, bestaan 10 verschillende varianten. Eén ervan, TLR3 genaamd, lijkt van heel speciaal
belang voor astrocyten, het meest voorkomende celtype in het centrale zenuwstelsel. Recent is
gevonden dat astrocyten bij activering (bijvoorbeeld door een ontsteking) selectief veel meer van dit
TLR3 op het oppervlak aanmaken. Bovendien bleek dat activering van TLR3 met een kunstmatige stof
de astrocyt aanzet tot allerlei herstelactiviteiten. Het doel van deze pilot-studie is te onderzoeken of
zich binnen het zenuwstelsel ook een natuurlijke stof bevindt die TLR3 kan activeren. De vondst van
zo’n stof kan de weg helpen openen om de herstelfunctie van TLR3 op astrocyten te stimuleren.
Achtergrond van het onderzoek:
Bepaalde oppervlaktemoleculen die ook op hersencellen voorkomen, Toll-like receptoren (TLR)
genoemd, herkennen veelal lichaamsvreemde structuren van ziekteverwekkers. Wanneer dat gebeurt,
volgt meestal een ontstekingsreactie. Eerder hadden we gevonden dat tijdens de ontwikkeling van de
ontstekingshaarden bij MS ook in het centrale zenuwstelsel TLR aangemaakt worden. Hoewel het voor
de hand zou liggen te verwachten, dat die TLR dan de ontstekingsreactie in MS zouden stimuleren,
lijkt dat nu in elk geval voor één van de leden van de TLR-familie precies omgekeerd te zijn. Wanneer
deze speciale TLR3 op het oppervlak van astrocyten wordt geactiveerd, volgt juist een herstelreactie.
Het is duidelijk dat zo’n reactie van groot belang kan zijn om natuurlijk herstel direct na ontstekingen
te bevorderen.
Bereikte resultaten:
De resultaten van de pilot-studie geven aan dat er in menselijke hersenen inderdaad een stof
gemaakt wordt die TLR3 op astrocyten kan activeren. Eerst werd gezocht in verse stukjes
hersenweefsel van de Nederlandse Hersenbank. Dit leverde helaas geen tastbaar resultaat op,
waarschijnlijk omdat een mogelijk actieve stof daarin in tè geringe hoeveelheden voorkomt. Meer
succes was er met een andere benadering. Door in de genen uit hersentumorcellen te zoeken naar
erfelijke informatie voor TLR3-activerende eiwitten kon inderdaad een eiwit worden geïdentificeerd
met die eigenschappen. Het eiwit dat daarbij gevonden is, wordt van nature al relatief veel in het
menselijk zenuwstelsel gemaakt en nog eens in extra grote hoeveelheden bij ontstekingen.
Momenteel wordt in vervolgonderzoek het eiwit in grote hoeveelheden in bacteriën gemaakt en
gezuiverd, om daarna in experimentele modellen te zien of het eiwit daadwerkelijk de herstelfunctie
van astrocyten stimuleert. Dit zou wellicht een nieuwe mogelijkheid bieden het herstelproces bij MS
actief te ondersteunen.
Onderzoeker:
Ing. Carla Persoon-Deen, analiste (4 dagen per week)
Begeleider:
Dr. Hans van Noort, biochemicus/immunoloog
Instituut: TNO Kwaliteit van Leven, Leiden
Looptijd van het onderzoek: 1 aug. 2004 – 1 aug. 2005
Subsidie: € 43.110,- voor 1 jaar
7.4.4 De rol van het aangeboren immuunsysteem in activering
van microglia
In project 04-542 MS wordt onderzoek gedaan naar de rol van het aangeboren immuunsysteem in
activering van de immuuncellen van het centrale zenuwstelsel (de microglia). Zie hiervoor paragraaf
7.2.8 van dit katern.
46

8. Onderzoek naar de bloed-hersenbarrière
8.1 Inleiding
Aangezien het centrale zenuwstelsel een uiterst belangrijk onderdeel vormt van het lichaam, wordt het
in normale gevallen beschermd tegen de afweercellen in het bloed. Op alle punten van contact tussen
het bloed en het centrale zenuwstelsel, bevindt zich de zogenaamde bloed-hersenbarrière. Deze
barrière bestaat uit een aaneengesloten rij cellen, de zogenaamde endotheelcellen, en een laag met
een stevig netwerk van speciale eiwitmoleculen. Cellen en de meeste eiwitten uit het bloed kunnen
deze bloed-hersenbarrière niet passeren. Dit betekent dat activering van het afweersysteem van het
lichaam in normale gevallen niet zal leiden tot ontstekingen in de hersenen. Bij MS blijken er echter
lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière waardoor de witte bloedcellen toch de hersenen binnen
kunnen komen en daar ontstekingen kunnen veroorzaken en myeline kunnen beschadigen.
In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven naar het optreden van ‘lekkages’ in de bloedhersenbarrière
bij MS. In paragraaf 8.2 worden aanwijzingen beschreven, dat een receptor van
groeifactoren voor zenuwcellen mogelijk de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière beïnvloedt.
De receptor lijkt het binnendringen van bepaalde witte bloedcellen in de hersenen te verminderen.
Paragraaf 8.3 beschrijft onderzoek naar veranderingen die optreden in de hersenbloedvaten bij MS.
Hierbij worden al in een vroeg stadium van de ontwikkeling van een MS-ontsteking verschillende
afwijkingen in de bloed-hersenbarrière gevonden. Daarnaast wordt een verhoogde hoeveelheid
gevonden van een enzym, dat bij kan dragen aan de beschadiging van de bloed-hersenbarrière.
Hersencellen blijken stoffen te maken, die een ander type schadelijke stof – geproduceerd door witte
bloedcellen – onschadelijk kunnen maken.
Het in paragraaf 8.4 weergegeven onderzoeksprojecten bestudeert de mogelijkheid om het transport
van witte bloedcellen over de bloed-hersenbarrière te remmen. Hierbij wordt gebruik gemaakt van
het blokkeren van de werking van een eiwit, dat een rol speelt bij de hechting van witte bloedcellen
aan de hersenbloedvaten. In een eerste experiment met twee blokkerende eiwitten bleek een
hiervan een MS-achtige ziekte in muizen te kunnen verminderen.
Bij het MS Centrum VUmc wordt de bloed-hersenbarrière bestudeerd door dr. Elga de Vries. Zij
heeft onder andere aangetoond dat stoffen, die geproduceerd worden bij ontstekingen, het
binnendringen van witte bloedcellen in de hersenen kunnen verhogen. Een belangrijke bijdrage aan
de bloed-hersenbarriere is dat hersenbloedvatcellen stevig aan elkaar verankerd zijn door middel
van zogenaamde ‘tight junctions’. Als deze verankering intact is, kunnen er geen bloedcellen tussen de
aaneengesloten cellen van de vaatwand door. In het afgelopen jaar is in de groep van dr. Elga de Vries
een cellijn gemaakt van hersenbloedvatcellen die groen fluorescerende tight junction-eiwitten heeft.
Bestudering van deze cellen onder de microscoop toont aan dat bepaalde witte bloedcellen (monocyten)
een gat maken in de tight junction waar de monocyt vervolgens doorheen kruipt. (zie paragraaf 3.2).
Uit de verschillende onderzoeksprojecten worden aanwijzingen verkregen dat afwijkingen aan de
bloed-hersenbarrière vaak in een heel vroeg stadium plaatsvinden en dus dikwijls voorafgaan aan
het ontstaan van een aangedaan gebied (laesie).
8.2 De rol van p75 NTR bij MS-gerelateerde ontstekingsprocessen
(02-488 MS)
Doel van het onderzoek:
Het onderzoek tracht inzicht te krijgen in de rol van de neurotrofine-receptor, p75 NTR , bij het regelen
van de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière voor ontstekingscellen in MS. Bovendien
willen wij onderzoeken, welke rol p75 NTR speelt bij de afbraak van myeline (demyelinatie) en eventueel
bij het herstel van myeline (remyelinatie).
Achtergrond van het onderzoek:
Neurotrofines, stoffen die normaliter de groei van zenuwcellen stimuleren, zijn ook betrokken bij de
vorming van MS-laesies in het centrale zenuwstelsel. Dit effect staat vermoedelijk in verband met
een verhoogde aanwezigheid van de p75 NTR -receptor, een eiwit dat neurotrofines kan binden en de cel
hierop kan laten reageren.
47
Een schema van de
bloed-hersenbarrière.
De bloed-hersenbarrière
wordt gevormd door
endotheelcellen die de
bloedvatwand bekleden.
De zeer stevige
verbindingen (‘tight
junctions’) tussen
deze cellen en de eigenschappen
van deze cellen
belemmeren het binnendringen
van eiwitten en
cellen uit het bloed in de
hersenen. Daarnaast
maakt een dichte heg
van moleculen om de
hersenbloedvaten
(de basale lamina)
deel uit van de bloedhersenbarrière.
Astrocyten en pericyten
zijn twee soorten cellen
die door contact met
het bloedvat de
barrièrefunctie van
de endotheelcellen
intact houden.

MS-laesies ontstaan vaak
rond bloedvaten. Deze
combinatie van een
standaard MRI-foto met
een MRI-venogram,
waarop de aanwezige
bloedvaten zichtbaar
worden gemaakt, toont
bij de pijl een MS-laesie
die ontstaan is rondom
een bloedvat. De MSlaesie
is zichtbaar als een
witte vlek en het bloedvat
als de donkere streep die
door deze vlek loopt.
Ons eerder onderzoek heeft aangetoond dat p75 NTR juist in cellen van hersenbloedvaten
(endotheelcellen) van MS-patiënten maar ook van EAE-muizen (muizen met een MS-achtige ziekte)
versterkt aanwezig is. In speciale EAE-muizen, die de erfelijke informatie om de p75 NTR -receptor te
maken missen (p75 NTR -deficiënte muizen), hebben wij meer ontstekingscellen gevonden. Onze
hypothese was daarom dat de p75 NTR -receptor tijdens ontstekingsprocessen (zoals bij EAE en MS)
misschien wel een positieve rol speelt door het overschrijden van de bloed-hersenbarrière door
schadelijke ontstekingscellen tegen te houden.
Naast de aanwezigheid van p75 NTR in MS-bloedvatcellen hebben wij deze receptor ook aangetroffen
in sommige stervende myelinevormende cellen (oligodendrocyten) in een ander diermodel voor MS,
het cuprizone-model. In dit diermodel krijgen muizen een zeer kleine hoeveelheid van cuprizone,
een stof die giftig is voor oligodendrocyten, in het voedsel. Het afsterven van de oligodendrocyten
leidt tot het verloren gaan van de myeline rondom zenuwvezels. Omdat bekend is dat p75 NTR onder
sommige omstandigheden actief celdood kan veroorzaken, wilden wij onderzoeken of die receptor
ook echt een noodzakelijke rol speelt in het doodgaan van oligodendrocyten of dat oligodendrocyten
misschien toch ook in de afwezigheid van p75 NTR afsterven in het cuprizone-diermodel voor MS.
Bereikte resultaten:
EAE-muizen, en in grotere mate de p75 NTR -deficiënte EAE-muizen, worden gekenmerkt door een
serieuze beschadiging van de bloed-hersenbarrière. Om te onderzoeken of de p75 NTR -receptor op de
bloedvatcellen het binnendringen van bepaalde types ontstekingscellen (bijvoorbeeld alleen
T-lymfocyten of alleen monocyten) in het centrale zenuwstelsel tegengaat, hebben wij gekeken welke
witte bloedcellen waren binnengedrongen in de hersenen van EAE-muizen met en zonder p75 NTR .
Het was al van gewone EAE-muizen bekend dat met name T-lymfocyten en monocyten het centrale
zenuwstelsel binnendringen. Echter, wij hebben daarnaast ook B-lymfocyten, dendritische cellen en
vooral ook neutrofiele cellen gevonden. Al deze cellen werden ook in p75 NTR -deficiënte EAE-muizen
gevonden, alleen de verhouding van deze cellen was duidelijk afwijkend. Hoewel meer binnengedrongen
cellen aanwezig waren in deze muizen, werden circa 50 percent minder B-lymfocyten, monocyten en
neutrofiele cellen aangetroffen. In plaats daarvan bleken vooral T-lymfocyten binnengedrongen te zijn.
Onze conclusie is daarom dat de p75 NTR -receptor in bloedvatcellen van EAE-muizen direct of indirect
betrokken is bij het tegenhouden van bepaalde types witte bloedcellen.
Als gewone muizen op een cuprizone-dieet worden geplaatst, sterven er specifiek in het corpus
callosum (een bepaald hersengebied) myelinevormende cellen af. Voordat deze myelinevormende cellen
(oligodendrocyten) doodgaan maken ze de p75 NTR -receptor (deze receptor komt normaal niet voor in
gezonde oligodendrocyten). Tot onze grote verrassing vond dezelfde soort oligodendrocytensterfte, met
hetzelfde tijdsverloop, ook plaats in p75 NTR -deficiënte muizen die op een cuprizone-dieet waren
geplaatst. Deze resultaten wijzen erop, dat p75 NTR , hoewel geproduceerd door stervende cellen, niet
betrokken is bij het proces dat leidt tot het afsterven van oligodendrocyten. Als muizen na ongeveer 5
weken weer op gewoon voer worden geplaatst, vervangen jonge oligodendrocyten in de buurt van het
corpus callosum de afgestorven oligodendrocyten en zorgen voor het vormen van een nieuwe
myelineschede om de kale zenuwvezels. Het bleek dat dit ook gebeurde in de p75 NTR -deficiënte muizen,
waaruit geconcludeerd mag worden dat de p75 NTR -receptor geen rol speelt bij het herstel van de myeline.
Onderzoekers:
Dr. Britta Küst, postdoc
Ietje Mantingh, analiste
Ing. Nieske Brouwer, analiste
Begeleiders:
Dr. Sjef Copray, neurobioloog
Prof. dr. Erik Boddeke, medisch fysioloog
Instituut: Rijksuniversiteit Groningen
Looptijd van het onderzoek: 1 jun. 2003 – 1 jun. 2005
Subsidie: € 141.089,- voor 2 jaar
Cofinanciering: De bijdrage van de analisten op dit project wordt gefinancierd door de
Rijksuniversiteit Groningen.
48

8.3 Veranderingen in de hersenbloedvaten vroeg in de ontwikkeling
van MS-ontstekingen (02-486 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van dit onderzoek is het verkrijgen van meer kennis over de rol die veranderingen in de
hersenbloedvaten spelen bij binnendringen van witte bloedcellen in de hersenen en het ontstaan van
MS-ontstekingen.
Achtergrond van het onderzoek:
Uit het onderzoek van de afgelopen jaren is gebleken dat tijdens MS de bloedvaten in de hersenen
deels beschadigd worden en dat dit al in een zeer vroeg stadium plaatsvindt. De cellaag die de
hersenbloedvaten bekleed (het hersen-endotheel) verhindert dat schadelijke stoffen en
ontstekingscellen vanuit het bloed de hersenen kunnen binnendringen. Door veranderingen in deze
bloed-hersenbarrière kunnen ontstekingscellen, zoals macrofagen, zich ophopen en wordt er een
perivasculaire ruimte (letterlijk: een ruimte gelegen rondom het bloedvat) gevormd. Deze ruimte
wordt omgeven door twee dunne lagen, de zogehete basaal membranen, die met name opgebouwd
zijn uit extracellulaire matrix-eiwitten.
Bereikte resultaten:
We hebben ophopingen van extracellulaire matrix-eiwitten gevonden in de perivasculaire ruimte en
in de aangetaste witte stof. We veronderstellen dat deze eiwitophopingen mogelijk een rol spelen bij
het binnendringen, ophopen en transport van ontstekingscellen in hersenen van MS-patiënten.
Macrofagen scheiden matrix metalloproteases uit die de basaal membranen afbreken, waardoor ze
de hersenen kunnen binnendringen. Naast matrix metalloproteases produceren macrofagen ook
zuurstofradicalen. Om deze reactieve zuurstofverbindingen onschadelijk te maken produceren
hersencellen antioxidant-enzymen die de zuurstofradicalen afbreken. We hebben aangetoond dat er
een verhoogde aanmaak van antioxidant-enzymen en matrix metalloprotease-19 in hersenen van
MS-patiënten optreedt. Ons doel is nu te achterhalen welke antioxidant-enzymen geproduceerd
worden in hersenen van MS-patiënten en welke celtypen deze beschermende enzymen maken.
Tenslotte willen we het passeren van de hersen-endotheellaag door immuuncellen op microscopisch
niveau onderzoeken. Dit willen we doen door gebruik te maken van een menselijke hersenendotheelcellijn.
Momenteel zijn we in staat om hersen-endotheelcellen te kweken. Hiermee
kunnen we in de toekomst mechanismen die ten grondslag liggen aan het binnendringen van
immuuncellen in de hersenen onderzoeken. Uiteindelijk zullen we dit model gebruiken om de
invloed van verschillende medicijnen en mogelijke medicijnen te bestuderen.
Onderzoeker:
Dr. Jack van Horssen, postdoc
Begeleiders:
Dr. Elga de Vries, celbioloog/immunoloog
Prof. dr. Christien Dijkstra, celbioloog/immunoloog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 nov. 2003 - 1 sep. 2006
Subsidie: € 186.740,- voor 2 jaar en 10 maanden
8.4 Onderzoek naar de therapeutische mogelijkheden van
het eiwit CD81 voor remming van het passeren van
de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen (03-522 MS)
Doel van het onderzoek:
Inzicht verkrijgen in de haalbaarheid van het eiwit CD81 als aangrijpingspunt voor therapeutische
antilichamen om vorming van MS-laesies tegen te gaan.
Achtergrond van het onderzoek:
Bij MS dringen witte bloedcellen de hersenen en het ruggenmerg binnen en richten hier schade aan.
Een veelbelovende therapeutische strategie voor MS is het tegengaan van deze transmigratie (het
passeren van witte bloedcellen over de bloed-hersenbarrière). Daarbij worden stoffen toegediend die
de hechting van witte bloedcellen aan de vaatwand blokkeren. In eerder onderzoek hebben we
gevonden dat blokkade van het eiwit CD81 ook leidt tot remming van de transmigratie van witte
49
Een schema van de tight
junction, de zeer sterke
verbinding tussen de
cellen van de wand van
de hersenbloedvaten, die
ervoor zorgt dat grote
eiwitten en cellen deze
wand niet kunnen
passeren. De tight
junction wordt gevormd
door verschillende
eiwitten, waarvan de
namen schuingedrukt
zijn weergegeven.

Onderzoek naar de bloedhersenbarrière
bij het
MS Centrum VUmc.
bloedcellen in kweek (02-501 MS, zie eventueel paragraaf 8.5 van het Wetenschapskatern 2004-2005).
CD81 is zelf geen direct aanhechtingsmolecuul, maar het regelt de functie van andere
aanhechtingsmoleculen, waaronder bijvoorbeeld VLA-4 en LFA-1. We verwachten dat het mogelijk is
om via CD81 de functie van verschillende aanhechtingsmoleculen tegelijk te blokkeren en zo een
effectievere remming van de transmigratie te bewerkstelligen. Bovendien zijn er aanwijzingen dat
CD81 ook nog een rol speelt bij andere ziekteprocessen. Zo regelt CD81 de deling van astrocyten, van
belang bij het optreden van littekenvorming in chronische MS-laesies. Ook zou het betrokken zijn bij de
activering van witte bloedcellen door zogenaamde antigeen-presenterende cellen.
In dit project zal worden onderzocht of antilichamen tegen CD81 ook in een diermodel voor MS – EAE -
de transmigratie van witte bloedcellen kunnen verminderen en daarmee leiden tot een vermindering van
ziekteverschijnselen. Daarnaast zullen we nieuwe antilichamen ontwikkelen die specifiek het
menselijke CD81-eiwit herkennen. De nieuwe antilichamen zullen op hun blokkerende werking worden
getest in het kweekmodel voor transmigratie van witte bloedcellen over de vaatwand. Ook wordt het
effect van de antilichamen onderzocht in kweekmodellen voor littekenvorming van astrocyten en voor
immuunactivering van witte bloedcellen.
Bereikte resultaten:
In een eerste EAE-experiment zijn muizen behandeld met twee verschillende CD81-antilichamen.
Een daarvan leidde tot een vermindering van ziekteverschijnselen, terwijl het andere geen effect had.
Dit resultaat wordt momenteel verder onderbouwd in acute en chronische EAE-modellen in de rat.
Om de rol van CD81 bij de transmigratie van witte bloedcellen beter in beeld te kunnen brengen is
een lijn van vaatwandcellen geconstrueerd die CD81 produceert, gekoppeld aan een fluorescerende
stof. Daarmee is het mogelijk om het CD81 ‘live’ te volgen tijdens het transmigratieproces. Tenslotte
zijn kweekmodellen voor het bestuderen van littekenvorming en immuunactivering verder
geoptimaliseerd. Tot nu toe hebben we geen aanwijzingen voor een effect van CD81-antilichamen op
de deling van menselijke astrocyten.
Onderzoekers:
Dr. Sipke Dijkstra, postdoc
Ing. Dennis Bogaert, analist (1,8 dagen per week; van 1 apr. 2005 tot 1 mrt. 2007)
Begeleiders:
Dr. Elga de Vries, celbioloog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 sep. 2004 – 1 feb. 2008
Subsidie: € 249.372,- voor 3 jaar
8.5 Onderzoek naar de bloed-hersenbarrière aan het MS Centrum VUmc
Aan het MS Centrum VUmc wordt onderzoek verricht naar de bloed-hersenbarrière en MS door dr.
Elga de Vries. Zie hiervoor paragraaf 3.2 van dit katern.
50

9. Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen
die deze cellen beïnvloeden
9.1 Inleiding
Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van de
zenuwcellen, de zenuwvezels, worden omgeven door de isolerende myelineschede welke gevormd
wordt door een bepaald type begeleidende cel: de oligodendrocyt (letterlijk: cel met enkele uitlopers).
Myeline bestaat uit zogenaamde myeline-eiwitten die worden ingebouwd in de uit vetachtige stoffen
bestaande celwand, de membraan, van de oligodendrocyt. Uitlopers van de oligodendrocyt met deze
myeline wikkelen zich om de zenuwvezel en vormen zo de myelineschede. Een afbeelding hiervan
vindt u hiernaast.
Bij MS wordt de myeline afgebroken door het ontregelde afweersysteem. Hoewel de oligodendrocyten
ook gedood kunnen worden bij de aanval op de myeline blijken er in de aangedane gebieden (laesies)
in het centrale zenuwstelsel soms nog cellen te zijn die in principe tot oligodendrocyten uit kunnen
groeien. Daarnaast blijkt op MRI-scans dat er in aangedane gebieden soms gedeeltelijk myeline
teruggevormd wordt. Dit proces wordt remyelinisatie genoemd. Er wordt derhalve veel onderzoek
gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt teruggevormd in de aangedane
gebieden. Om deze reden wordt ook veel onderzoek verricht naar de manier waarop de oligodendrocyt
myeline vormt en naar stoffen die de cel aan kunnen zetten tot myelinevorming (myelinisatie). In dit
hoofdstuk wordt onderzoek beschreven naar al deze aspecten van de myelinevorming.
In paragraaf 9.3 wordt onderzoek beschreven naar een belangrijke stap in het vormen van de
myelineschede: het zich om de zenuwvezel wikkelen van de uitlopers van de oligodendrocyt die de
myeline bevatten. Voor dit proces is contact nodig tussen de oligodendrocyt en de zenuwvezel. Het
onderzoeksproject bestudeert een eiwit op de oligodendrocyt dat een belangrijke rol speelt bij het
leggen van dit contact met de zenuwvezel. Hierbij is gevonden dat dit eiwit zich gedeeltelijk op de
verkeerde plaats binnen de myelinevormende cellen bevindt bij ratten met een MS-achtige ziekte.
Dit blijkt ook het geval te zijn als myelinevormende cellen gekweekt worden op fibronectine: een
eiwit dat bij MS uit het bloed de hersenen binnendringt. Tenslotte zijn aanwijzingen gevonden, dat bij
MS een groter deel van dit eiwit van de myelinevormende cellen wordt geknipt. Deze losse stukken
eiwit kunnen waarschijnlijk de vorming van myeline remmen.
Eerder onderzoek heeft aangetoond dat er in gebieden in de hersenen waar de myeline is afgebroken
soms nog cellen aanwezig zijn die in principe tot oligodendrocyten uit kunnen groeien. In paragraaf
9.2 en 9.4 wordt beschreven dat voor het uitgroeien van deze cellen tot oligodendrocyten niet alleen
groeifactoren nodig zijn maar ook signalen van de omringende zenuw- en steuncellen. Omdat bij MS
deze cellen beschadigd of verstoord raken, is het ontbreken van deze signalen mogelijk een oorzaak
voor het achterwege blijven van de groei in MS-laesies. Daarnaast zijn in MS-laesies signalen
gevonden, die deze groei remmen. Een voorbeeld hiervan is het eiwit fibronectine, dat bij MS uit het
bloed de hersenen binnendringt. In het in paragraaf 9.2 en 9.4 beschreven onderzoek wordt geprobeerd
om door binding van een speciaal eiwit, een antilichaam, aan de voorlopers van oligodendrocyten de
vorming van myeline te stimuleren. Er wordt hierbij gezocht naar een eiwit dat de stimulerende
signalen van de zenuwcellen nabootst en de remmende signalen tegenwerkt. Daarnaast moet het eiwit
de myelinevorming in de niet door MS aangedane delen van hersenen en ruggenmerg niet beïnvloeden.
Als oligodendrocyten worden blootgesteld aan een giftige stof, maken ze het eiwit p75 NTR , voordat ze
afsterven. Dit eiwit wordt niet gemaakt door gezonde oligodendrocyten. In paragraaf 8.2 wordt
onderzoek beschreven naar een mogelijke rol van dit eiwit bij de afbraak en hernieuwde aanmaak
van myeline. Anders dan verwacht bleek dit eiwit geen invloed te hebben op de sterfte van
oligodendrocyten na blootstelling aan een giftige stof. Daarnaast bleek het eiwit niet nodig te zijn
voor de vorming van een nieuwe myelinelaag na verwijdering van de giftige stof.
9.2 Onderzoek naar de mogelijkheid om met speciale eiwitten
de ontwikkeling van myelinevormende cellen en de vorming
van myeline te stimuleren (01-438 MS)
Doel van het onderzoek:
Het gedrag van myelinevormende cellen (oligodendrocyten) beïnvloeden door stoffen die heraanmaak
van myeline bevorderen.
51
Schematische weergave
van de vorming van
myeline. De uitlopers van
een myelinevormende cel
wikkelen zich om delen
van de nabijgelegen
zenuwvezels en vormen
zo lagen myeline. Elke
uitloper vormt op deze
wijze een segment van de
myelineschede om de
zenuwvezel. De knopen
van Ranvier – kleine
stukjes onbedekte
zenuwvezel tussen de
myeline-segmenten –
spelen een belangrijke rol
bij de geleiding van
elektrische signalen door
de zenuwvezel. Bij
zenuwvezels met een
myelineschede vindt
snelle signaalgeleiding
plaats doordat het signaal
zich over de zenuwvezel
verplaatst door als het
ware van de ene knoop
van Ranvier naar de
andere te springen .
(Bewerkt naar een illustratie
afkomstig van de National
Institutes of Health Office of
Science Education, Bethesda, VS.)

Dwarsdoorsnede van de
myelineschede rond een
zenuwvezel. Op deze
elektronenmicroscopische
opname zijn duidelijk
de verschillende (op de
opname donker
gekleurde) lagen van de
myelineschede om de
zenuwvezel te zien.
(Illustratie: prof. dr. Cedric
Raine, Albert Einstein College
of Medicine, New York, VS.)
Achtergrond van het onderzoek:
Plaatselijke afbraak van myeline (demyelinisatie) en het falen van aanmaak van nieuw myeline
(remyelinisatie) speelt een wezenlijke rol in het ziektebeeld van multiple sclerose (MS). Myeline dient
als isolatiemateriaal rondom zenuwvezels die betrokken zijn bij de zenuwgeleiding. Het verdwijnen
van myeline zal dus de werking van zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel ernstig verstoren, wat
zich onder meer uit in uitval van beweging en gevoel.
Het niet plaatsvinden van spontaan herstel van myeline kan het gevolg zijn van de aanwezigheid van
remmende en/of de afwezigheid van stimulerende factoren. Een voorwaarde voor myelinevorming is
dat de voorlopercellen van oligodendrocyten, d.w.z de hersencellen die verantwoordelijk zijn voor de
aanmaak van myeline, volledig uitrijpen tot volwassen, myelinevormende oligodendrocyten. We
weten helaas nog maar weinig over het waarom en wat er binnen deze cellen gebeurt tijdens zowel
de afbraak als de aanmaak van myeline. In zoogdieren vindt myelinevorming heel zorgvuldig plaats.
Hierbij zijn niet alleen signalen voor de uitrijping van oligodendrocyten van belang, maar ook
signalen die een rol spelen bij verplaatsing, vermeerdering en overleving van de cellen. Eerder
onderzoek in ons laboratorium heeft uitgewezen dat zowel oplosbare lichaamseigen signaalstoffen
(groeifactoren) als de invloed van omliggende zenuwcellen en andere hersencellen (astrocyten) er
voor zorgen dat deze processen worden aangestuurd.
Om de oligodendrocyten tot aanmaak van myeline aan te zetten, is een aaneenschakeling van
signalen nodig. Van belang is bijvoorbeeld de juiste manier waarop oligodendrocyten met
zenuwcellen ‘praten’, maar ook de volgorde waarin de signalen worden afgegeven en de plaats
waar dit gebeurt. Juist in MS-laesies, d.w.z. de plekken waar myelineafbraak heeft plaatsgevonden,
zijn deze ‘zenuwsignalen’ verstoord, door o.a. het lekken van de bloed-hersenbarrière waardoor
ongewenste ontstekingscellen en signaalmoleculen (o.a. fibronectine) de hersenen kunnen
binnendringen.
De aanwezige voorlopercellen van oligodendrocyten in de aangetaste gebieden krijgen dan niet de
juiste signalen om opnieuw myeline aan te maken Op dit moment proberen we de signalen
afkomstig van de zenuwcellen na te bootsen (dus de manier waarop die cellen ‘praten’ met
oligodendrocyten) en zo (her)aanmaak van myeline aan te sturen en ‘op verzoek’ aan te zetten.
Voor het onderzoek maken we gebruik van geïsoleerde voorlopercellen van oligodendrocyten uit
rattenhersenen die onder geschikte omstandigheden in een kweekschaal daadwerkelijk
myelinevorming vertonen.
Bereikte resultaten:
Om signalen specifiek in oligodendrocyten (en niet in bijvoorbeeld zenuwcellen) te kunnen opwekken,
maken we gebruik van speciale eiwitten (antilichamen) die zich alleen aan oligodendrocyten kunnen
binden. In de eerste fase van dit project zijn verschillende antilichamen onderzocht op hun vermogen
om gekweekte rattenoligodendrocyten aan te zetten tot het vormen van myeline. Met name is gezocht
naar een antilichaam dat myelinevorming in een MS-omgeving kan stimuleren Als oligodendrocyten
gekweekt worden op fibronectine, een voedingsbodem die min of meer de omgeving binnen een
MS-laesie nabootst, blijkt dat myelinevorming geremd wordt.
Toevoeging van een antilichaam tegen sulfatide (een vetachtig bestanddeel van myeline) aan
oligodendrocyten in deze ‘laesie’omgeving blijkt myelinevorming te stimuleren. Helaas remt dit
antilichaam ook myelinevorming van oligodendrocyten die in een ‘normale’ omgeving groeien.
Daarom hebben we in de tweede helft van dit project getracht om meer inzicht te krijgen in enerzijds de
manier waarop dit antilichaam werkt en anderzijds wat de precieze rol van sulfatide in myelinevorming
is. Er is gekeken naar hoe het antilichaam wordt opgenomen, wordt afgebroken en wat voor signalen het
kan afgeven op de verschillende voedingsbodems. Het blijkt dat een juist contact tussen het vet sulfatide
en de normale omgeving van belang is voor de vorming van myeline.
Sulfatide organiseert de aaneenschakeling van signalen die nodig zijn voor correcte myelinevorming, door
deze samen te bundelen in kleine eilandjes (domeinen) in de celwand van oligodendrocyten. Wanneer de
cellen groeien in een omgeving die de laesie nabootst ontbreekt het juiste contact met sulfatide. Met
het bovengenoemde antilichaam wordt dit contact waarschijnlijk hersteld wat aanleiding geeft tot het
maken van myeline op een ‘MS-voedingsbodem’. Met deze inzichten kunnen we nu proberen het
antilichaam zodanig te veranderen dat het myelinevorming bevordert zonder dat de omgeving daarbij
een rol speelt (zie o.a. project 03-533 MS (paragraaf 9.4 van dit wetenschapskatern)).
Onderzoekers:
Dr. Wia Baron, senior onderzoeker
Anita Nomden, analist
Begeleider:
Prof. dr. Dick Hoekstra, biochemicus/celbioloog
52

Instituut: Universitair Medisch Centrum Groningen
Looptijd van het onderzoek: 1 mrt. 2002 – 1 mrt. 2005
Subsidie: € 269.087,- voor 3 jaar
9.3 Karakterisering van het contact tussen zenuwvezels en
myelinevormende cellen; betekenis voor de vorming van myeline
(01-472 MS)
Doel van het onderzoek:
Bestudeerd wordt welke moleculen betrokken zijn bij het tot stand brengen en het behouden van
contacten tussen myeline en zenuwvezel en het vaststellen van het belang van die contacten voor het
(opnieuw) op gang brengen van de myelinevorming.
Achtergrond van het onderzoek:
Het belangrijkste kenmerk van MS is de afbraak van myeline, dat gewikkeld is rondom de zenuwvezels
(‘demyelinisatie’). Voor een hernieuwde vorming van myeline is het nodig dat voorlopercellen uitrijpen
tot myelinevormende cellen (oligodendrocyten). Deze uitrijping (‘differentiatie’) zou daarom onderdeel
kunnen zijn van een mogelijke therapie. Hiervoor is echter een grondige kennis nodig over hoe
myeline en zenuwvezel elkaar beïnvloeden, welke moleculen daarbij betrokken zijn en hoe die
moleculen naar de gewenste contactplaatsen worden gebracht. Dat inzicht is ook belangrijk om
beter begrip te krijgen in hoe afbraak van myeline ontstaat in het geval van MS, want over de
werkelijke oorzaken is nog betrekkelijk weinig bekend. Neurofascin155 (NF155), een eiwit dat
voorkomt in de oligodendrocyt, wordt tijdens de myelinevorming gemaakt en is in staat te binden aan
eiwitten die alleen voorkomen op het oppervlak van de zenuwvezel. Het is dus waarschijnlijk dat
NF155 betrokken is bij de vorming van het contact tussen myeline en zenuwvezel. Het is echter niet
bekend hoe NF155 tijdens de differentiatie van oligodendrocyten naar de myelineschede wordt
getransporteerd. Ook is onduidelijk of zenuwcellen signalen uitzenden, die aanmaak en transport
van NF155 beïnvloeden. Daarnaast is de vraag hoe het contact tussen myeline en zenuwvezel, via
NF155, bij de ontwikkeling van een myelineschede is betrokken. Wij zijn begonnen met bestudering
van het transport van NF155 in gekweekte oligodendrocyten van ratten. Wij bestuderen daarbij met
name of plaats en transport van NF155 beïnvloed wordt door factoren, die aanwezig zijn in
MS-laesies maar niet in gezond weefsel (b.v. fibronectine). Vervolgens zullen we onderzoeken of er
een verschil bestaat tussen de plaats van NF155 in het contactpunt van zenuwvezel en myeline in
gezond weefsel en in weefsel afkomstig van EAE-ratten (een diermodel voor MS) en MS-patiënten.
Bereikte resultaten:
Onderzoek aan gekweekte oligodendrocyten heeft aangetoond dat NF155 tijdens de ontwikkeling
vooral naar de buitenste uitlopers van de cellen getransporteerd wordt. In het centrale zenuwstelsel
is een soortgelijke opeenhoping vermoedelijk belangrijk voor het contact van NF155 met eiwitten in
de zenuwvezel. De resultaten tonen aan dat deze ophoping van NF155 afhankelijk is van de vorming
van speciale gebieden (domeinen) in de celwand van de oligodendrocyt. De aanwezigheid van
fibronectine vermindert de aanwezigheid van NF155 in deze domeinen en verstoort ook de
ontwikkeling van de oligodendrocyten. Het is opmerkelijk dat ook in weefsel afkomstig van EAE-ratten
de aanwezigheid van NF155 in deze domeinen verminderd is. Tegelijkertijd word NF155 in hersenen
van EAE-ratten beter toegankelijk voor antilichamen tegen het eiwit. Dat deze antilichamen (grote
eiwitten) kunnen binden, wijst erop dat NF155 bij afbraak van myeline niet of in mindere mate
gebonden is aan andere eiwitten (zoals eiwitten op de zenuwvezel). We hebben nu ook aangetoond dat
de hoeveelheid van NF155 in sommige MS-laesies verminderd is. Maar zelfs in MS-laesies met een
normale hoeveelheid NF155 is de aanwezigheid van het eiwit in speciale domeinen van de celwand
verminderd. Onze resultaten tonen dus aan dat de opname van NF155 in deze domeinen belangrijk is
voor de vorming van myeline en dat de afbraak van deze domeinen betrokken is bij het proces van
myeline-afbraak. Bovendien wijzen onze resultaten erop, dat bij het afbreken van myeline een
verstoring van het contact tussen oligodendrocyt en zenuwvezel plaatsvindt.
Aangezien in MS-laesies de activiteit van eiwitten die andere eiwitten afbreken, b.v. zogenaamde
metalloproteasen, verhoogd is, kan de betere toegankelijkheid van NF155 ertoe leiden dat het eiwit
versterkt afgebroken wordt. Inderdaad hebben wij gevonden dat NF155 in gekweekte oligodendrocyten
door metalloproteasen afgebroken wordt en dat het deel van het eiwit dat zich op het celoppervlak
bevindt (ectodomein) afgesplitst kan worden van de cellen. Het is bekend dat het NF155-ectodomein de
vorming van myeline kan blokkeren en het is dus waarschijnlijk dat in MS-laesies vanwege de
verhoogde activiteit van metalloproteasen en de betere toegankelijkheid van NF155 teveel van het
ectodomein aanwezig is.
53
aEen voorloper van een
myelinevormende cel
(boven) en een volwassen
myelinevormende cel
(onder) in weefselkweek.
De plaatjes zijn verkregen
door kleuring van een
myeline-eiwit in de cellen.
Merk op dat de volwassen
myelinevormende cel
brede waaiers vormt van
myelinebevattend
materiaal. In het centrale
zenuwstelsel wikkelen
deze waaiers zich om
zenuwvezels en vormen
zo de myelineschede.
(Illustratie: dr. Wia Baron,
Universitair Medisch Centrum
Groningen)

Het eiwit fibronectine,
dat bij MS vanuit het
bloed de hersenen en
het ruggenmerg
binnendringt, verstoort
de ontwikkeling van
myelinevormende cellen.
Voorlopers van
myelinevormende cellen
werden gekweekt in
schaaltjes zonder (boven)
en met (onder)
fibronectine. De cellen
werden gekleurd voor
het aan zenuwvezels
bindende eiwit NF155,
dat zich bij normale
ontwikkeling naar de
uiteinden van de uitlopers
begeeft. Merk op dat
fibronectine zowel de
vorming van brede
waaiervormige uitlopers
als het zich naar de
uiteinden begeven van
het eiwit NF155 verstoort.
(Zie voor meer uitleg
§ 9.3).
(Illustratie: dr. Olaf Maier,
Universitair Medisch Centrum
Groningen)
De verhoogde aanwezigheid zal dus een negatieve invloed kunnen hebben op het opnieuw vormen
van het contact tussen oligodendrocyten en zenuwvezel en dus op hernieuwde myelinevorming. Het
begrijpen van deze fundamentele aspecten is dus belangrijk voor de ontwikkeling van therapieën die
als doel hebben het herstel van myeline op gang te brengen.
Onderzoeker:
Dr. Olaf Maier, postdoc
Begeleiders:
Dr. Hans de Vries, celbioloog
Prof. dr. Dick Hoekstra, celbioloog
Instituut: Rijksuniversiteit Groningen
Looptijd van het onderzoek: 1 jul. 2002 – 1 jul. 2005
Subsidie: € 172.206,- voor 3 jaar
9.4 Het ontwikkelen van een nieuwe methode om myelinevorming
te stimuleren: het maken en testen van een antilichaam,
dat aanmaak van myeline kan bevorderen (03-533 MS)
Doel van het onderzoek:
Een antilichaam (gericht tegen het vet sulfatide) zodanig veranderen dat het myelinevorming
bevordert zonder dat de omgeving daarbij een rol speelt.
Achtergrond van het onderzoek:
Plaatselijke afbraak van myeline (demyelinisatie) en het falen van aanmaak van nieuw myeline
(remyelinisatie) speelt een wezenlijke rol in het ziektebeeld van multiple sclerose (MS). Myeline dient
als isolatiemateriaal rondom zenuwvezels die betrokken zijn bij de zenuwgeleiding. Het verdwijnen
van myeline zal dus de werking van zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel ernstig verstoren, wat
zich onder meer uit in uitval van beweging en gevoel.
Het niet plaatsvinden van spontaan herstel van myeline ondanks de aanwezigheid van oligodendrocyt
voorlopercellen in de aangetaste gebieden, kan het gevolg zijn van de aanwezigheid van remmende
en/of de afwezigheid van stimulerende factoren. Uit eerder onderzoek in ons laboratorium is
gebleken dat om de oligodendrocyten tot aanmaak van myeline aan te zetten, een aaneenschakeling
van signalen nodig is. Van belang is bijvoorbeeld de juiste manier waarop oligodendrocyten met
zenuwcellen ‘praten’, maar ook de volgorde waarin de signalen worden afgegeven en de plaats
waar dit gebeurt. Juist in MS-laesies, d.w.z. de plekken waar myelineafbraak heeft plaatsgevonden,
zijn deze ‘zenuwsignalen’ verstoord, door o.a. het lekken van de bloed-hersenbarrière waardoor
ongewenste ontstekingscellen en signaalmoleculen (o.a. fibronectine) de hersenen kunnen
binnendringen. In een voorgaand project (01-438 MS, paragraaf 9.2 van dit wetenschapskatern) is
gebleken dat het vet sulfatide de aaneenschakeling bundelt van signalen die myelinevorming
stimuleren signalen. In een ‘MS-laesie-omgeving’, d.w.z in de aanwezigheid van fibronectine, is de
functie van sulfatide echter verstoord.
Met een antilichaam gericht tegen sulfatide wordt deze functie hersteld, wat resulteert in het maken van
myeline op een ‘MS-voedingsbodem’ (fibronectine). Het antilichaam bootst als het ware de signalen
afkomstig van de zenuwen na. Helaas stimuleert dit antilichaam in de huidige vorm niet alleen
myelinevorming. In een ‘normale’ omgeving remt het juist de vorming van myeline door voorlopercellen
van oligodendrocyten. Verder zorgt dit antilichaam voor afbraak van de myeline van gezonde volwassen
oligodendrocyten. In dit fellowshipproject proberen we het bovengenoemde anti-sulfatide antilichaam
zodanig te veranderen dat het alleen nog myelinevorming kan stimuleren zonder dat de omgeving
daarbij een rol speelt. Voor dit onderzoek maken we in eerste instantie gebruik van geïsoleerde
voorlopercellen van oligodendrocyten uit rattenhersenen die onder geschikte omstandigheden in
een kweekschaal daadwerkelijk myelinevorming vertonen. Uiteindelijk zullen de meest belovende
antilichaamfragmenten in verschillende MS-diermodellen getest worden op hun vermogen om
myelinevorming te bevorderen.
Bereikte resultaten:
Om uiteindelijk myelinevorming daadwerkelijk in een MS-laesie te kunnen stimuleren moet het
antilichaam tegen sulfatide aan een aantal voorwaarden voldoen. Zo moet uiteraard myelinevorming
alleen gestimuleerd worden, en niet geremd of ongedaan gemaakt. Verder moet het antilichaam
voldoende beweeglijk (klein) zijn en gericht naar de laesies/oligodendrocyten gaan.
54

Ook mag het antilichaam geen ‘schade’ aanrichten aan andere cellen. Omdat de anti-sulfatide
antilichamen die we tot nu toe gebruikt hebben vrij groot zijn, en daardoor minder beweeglijk, zijn
we dit project gestart met het in stukken knippen (fragmenteren) van de antilichamen met behulp
van speciale enzymen. In het komende jaar zal deze fragmentatie geoptimaliseerd worden, de
afzonderlijke antilichaamfragmenten gezuiverd en het effect op myelinevorming worden onderzocht.
Dit laatste zal zowel in een kweekschaal als in verschillende MS-diermodellen worden getest. In een
later stadium van het project zal aan de fragmenten die myelinevorming kunnen beïnvloeden, een
peptide worden geplakt. Dit peptide voorziet het antilichaam als het ware van een code waardoor het
uitsluitend aan fibronectine zal binden m.a.w. de fragmenten zullen naar MS-laesies gaan en niet
naar de niet-aangetaste gebieden en zeer waarschijnlijk alleen myelinevorming stimuleren.
Uiteindelijk hopen we met dit onderzoek een basis te leggen voor een effectieve op antilichaam
gebaseerde therapie voor het herstel van myeline.
Onderzoekers:
Dr. Wia Baron, Stichting MS Research fellow
Anita Nomden, analist
Begeleider:
Prof. dr. Dick Hoekstra, biochemicus/celbioloog
Instituut: Universitair Medisch Centrum Groningen
Looptijd van het onderzoek: 1 mrt. 2005 – 1 mrt. 2009
Subsidie: € 365.000,- voor 4 jaar
9.5 Onderzoek naar een mogelijke rol van de p75 NTR -receptor in
de vorming van myeline
In project 02-488 MS wordt onderzoek gedaan naar de mogelijke rol van het eiwit p75 NTR in het
regelen van de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière en in de vorming van myeline.
Zie hiervoor paragraaf 8.2 van dit katern.
55
Dr. Wia Baron bij de
uitreiking van haar
Stichting MS Research
Fellowship in 2004.

Elektronenmicroscopische
opname van een bundel
zenuwvezels naar een
groep zenuwcellen.
De opname laat zien dat
verschillende zenuwvezels
contact maken met
verschillende zenuwcellen.
(Illustratie: prof. dr. E. Marani,
Laboratorium voor Fysiologie,
Leids Universitair Medisch
Centrum.)
10. Onderzoek naar beschadiging van zenuwvezels
10.1 Inleiding
Naast verlies van myeline treedt er bij MS ook beschadiging op van de zenuwvezels en de
zenuwcellen zelf. Waarschijnlijk spelen deze beschadigingen een belangrijke rol in het ontstaan van
blijvende schade en invaliditeit door MS. Om deze reden vindt er onderzoek plaats naar de rol van
beschadigingen aan zenuwcellen in het voortschrijden van MS, de wijze waarop de zenuwcellen
worden beschadigd en hoe men dit eventueel zou kunnen voorkomen.
Onderzoek naar beschadiging en afsterven van cellen van het centrale zenuwstelsel kan in levende
mensen alleen plaatsvinden door het maken van een beeld van de hersenen met behulp van
magnetische velden (MRI). Voor het maken van een MRI-scan bestaan verschillende technieken. Elke
techniek levert een ander beeld op met andere informatie over wat er in de hersenen misgaat. U kunt
dit min of meer vergelijken met de verschillende beelden die u krijgt als u iets zonder bril, door een
gekleurde bril of met een nachtkijker bekijkt.
Bij het MS-MRI Centrum in Amsterdam wordt voortdurend gewerkt aan het ontwikkelen en
verbeteren van MRI-technieken waarmee schade aan de zenuwvezels kan worden waargenomen
(ofwel door meting van het volume dat het hersenweefsel inneemt ofwel door meting van een stof
(NAA) die alleen in intacte zenuwcellen aanwezig is) (zie paragraaf 3.2).
In paragraaf 10.2 wordt onderzoek beschreven naar het afnemen van het aantal zenuwcellen bij
mensen met MS. Onder andere zijn hierbij concentraties van stofwisselingsproducten zoals het
reeds genoemde NAA gemeten, waarbij de resultaten nieuw licht werpen op de vraag of ook buiten
de MS-ontstekingen (de laesies) verlies van zenuwcellen optreedt. In dit onderzoek is daarvoor, in
tegenspraak met enkele eerdere studies van andere instituten, geen bewijs gevonden. Er zijn echter
wel enkele andere veranderingen in de normaal uitziende gebieden tussen deze laesies gevonden.
In paragraaf 10.3 wordt onderzoek beschreven naar de beschadiging van zenuwvezels (axonen) bij
MS-achtige ziektes in muizen. Hierbij is gevonden, dat reacties van het afweersysteem tegen
bestanddelen van zenuwvezels ziekte kunnen veroorzaken. Deze resultaten zijn van belang voor MS
omdat in patiënten antistoffen tegen een zenuwvezeleiwit - neurofilament - gevonden zijn. Deze
zouden dus een rol kunnen spelen in het ontstaan van schade aan zenuwvezels bij MS.
Aanvullend onderzoek naar de beschadiging van zenuwvezels wordt binnen het ErasMS verricht door
dr. Sandra Amor en Anwar Jagessar (zie paragraaf 3.3).
10.2 Normaal-Ogende-Witte-Stof in multiple sclerose: wat gebeurt er
tussen de laesies? (98-371 MS)
Doel van het onderzoek:
Systematisch onderzoek van de Normaal-Ogende-Witte-Stof met behulp van geavanceerde MRItechnieken.
Het uiteindelijke doel is om meer informatie te krijgen over de verschillende typen
beschadigingen in de hersenen bij MS en om het verband tussen het MRI-beeld en de door de patiënt
ervaren ernst van MS te verbeteren. Om deze reden worden er relaties gezocht tussen de verschillende
MRI-beelden en tussen de MRI-gegevens en bevindingen uit onderzoek van hersenweefsel van
overleden mensen met MS, het type MS en de klinische gegevens over de symptomen van de ziekte.
Achtergrond van het onderzoek:
De meeste studies in MS bestuderen typisch focale laesies, laesies die heel klein zijn. MRI is erg gevoelig
in het opsporen van zulke focale afwijkingen, maar het verband met de ernst van de ziekte bij de patiënt
is niet optimaal, zelfs niet met gebruik van meer specifieke MRIgegevens zoals “black holes” (donkere
vlekken waargenomen met een bepaalde MRI-techniek, die vaak wijzen op blijvende schade) en
MT-ratio. Deels kan dit verklaard worden door afwijkingen in de Normaal-Ogende-Witte-Stof, die zich
tussen deze laesies bevinden en indirect waargenomen kunnen worden met nieuwe MRI-technieken.
MRI toont aan dat in MS-patiënten het aantal hersencellen geleidelijk afneemt zonder het optreden
van nieuwe focale laesies of aankleuring met de contraststof gadolinium, in het bijzonder in de
progressieve fase van de ziekte. In deze fase treedt dus afname van de hersencellen op zonder dat
er sprake is van (meetbare) nieuwe ontstekingen in de hersenen. In de Normaal-Ogende-Witte-Stof
hebben wij en ook anderen, afwijkende MRI-gegevens gevonden (abnormale relaxatieparameters,
lagere MT-ratio’s en diffuse signaalveranderingen). Daarnaast bleek eveneens met MRI dat de
hoeveelheid van het stofje NAA, dat in zenuwcellen voorkomt, verlaagd is.
56

Voorlopig bewijs suggereert dat de verlaagde MT-ratio’s het gevolg zijn van een verlies aan
zenuwcellen, welke de klinische betekenis van deze bevindingen mag verklaren.
Bereikte resultaten:
Een protocol met kwantitatieve MRI-technieken voor het onderzoeken van de niet-acute schade is
opgezet, uitgewerkt en inmiddels bij circa 100 patiënten en controles toegepast. Onder andere zijn
hierbij concentraties van stofwisselingsproducten zoals het reeds genoemde NAA gemeten, waarbij
de resultaten nieuw licht werpen op de vraag of ook buiten de focale laesies verlies van zenuwcellen
optreedt. In dit onderzoek is daarvoor, in tegenspraak met enkele eerdere studies van andere
instituten, geen bewijs gevonden: de hoeveelheid NAA is niet verlaagd. Er zijn echter wel
veranderingen in de concentraties van enkele andere stoffen, onder andere een stof die te maken
heeft met bepaalde afweercellen.
De overige metingen, waarbij tegelijkertijd zowel in de witte als in de grijze stof is gemeten, laten
zien dat er ziekte-activiteit, en daardoor ook schade, optreedt in de Normaal-Ogende Witte-Stof en
ook in de Normaal-Ogende-Grijze-Stof. Met name de schade aan de grijze stof lijkt daarbij van
invloed te zijn op de neurologische toestand van de patiënt.
In een andere analyse is aangetoond dat bij MS-patiënten veranderingen in de Normaal-Ogende
Witte-Stof door de hele hersenen (kunnen) optreden. Op basis van onze resultaten lijkt het
waarschijnlijk dat het hier voornamelijk gaat om subtiele veranderingen waarbij geen grote
weefselschade optreedt. Duidelijke schade aan het weefsel lijkt in de Normaal-Ogende Witte-Stof
voornamelijk op te treden rond de zichtbare afwijkingen.
Op deze afgesloten onderzoeken is Hugo Vrenken op 6 december 2005 aan de VU gepromoveerd.
Verder zijn in dit onderzoek nog enkele deelonderzoeken opgezet waarvan de uitvoering nog gaande
is. Om de acute schade in de Normaal-Ogende-Witte-Stof te onderzoeken is een ander protocol
ontwikkeld waarmee inmiddels reeds enkele personen gescand zijn. Verder zijn de veranderingen
van de MT-ratio in de tijd onderzocht met systematische, frequente scans, waarbij specifiek gekeken
is naar gebieden waarin op zeker moment een nieuwe laesie ontstaat. Met behulp van
hersenmateriaal afkomstig van de Nederlandse Hersenbank voor MS is en wordt (in samenwerking
met het Bijvoet Centrum van de Universiteit Utrecht) het verband onderzocht tussen de histologische
gegevens van de laesies (de onder de microscoop zichtbare afwijkingen) en kwantitatieve MRIwaarden
bepaald met MRI-metingen van ditzelfde hersenmateriaal.
Onderzoekers:
Dr. ir. Hugo Vrenken, fysicus-onderzoeker
Dr. Petra Pouwels, fysicus (helpt 1,5 dag per week bij het maken en analyseren van de MRI-scans)
Dr. Dirk Knol, statisticus (helpt 0,5 dag per week bij het uitwerken van de gegevens)
Begeleiders:
Prof. dr. Frederik Barkhof, radioloog
Prof. dr. Jonas Castelijns, radioloog
Prof. dr. Chris Polman, neuroloog
Dr. Petra Pouwels, fysica
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 jan. 2000 - 1 juli 2005
Subsidie: € 236.692,- voor 3 jaar
10.3 De rol van beschadiging van en reacties van het afweersysteem
tegen zenuwvezels in het ziekteproces van ziekten waarbij
afbraak van myeline optreedt (01-457 MS her)
Doel van het onderzoek:
In dit onderzoek wordt gekeken naar de hoeveelheid schade aan en verlies van zenuwvezels of
zenuwcellen in een diermodel van multiple sclerose, experimentele auto-immuun encefalomyelitis
(EAE) in muizen. De hoeveelheid schade aan zenuwvezels en zenuwcellen wordt vergeleken met het
ziekteverloop en met de mate van ontsteking en aantasting van de beschermende myelinelaag om de
zenuwvezels. Verder zal onderzocht worden of er afweerreacties tegen bestanddelen van zenuwvezels
en zenuwcellen ontstaan tijdens het verloop van EAE. Tot slot zal bepaald worden of een reactie tegen
bestanddelen van zenuwvezels en zenuwcellen kan leiden tot neurologische ziekte in muizen.
57
Het maken van een
MRI-scan.
(Bron: Leiden Universitair
Medisch Centrum)

Drs. Ruth Huizinga
bespreekt haar onderzoek
met dr. Charlotte
Teunissen op de
MS-onderzoeksdagen.
Achtergrond van het onderzoek:
Recent is duidelijk geworden dat niet alleen myeline en myelineproducerende cellen aangetast
worden tijdens MS, maar dat ook de zenuwcellen zelf schade oplopen. De uitlopers van zenuwcellen
vertonen zwellingen en zijn op sommige plekken zelfs doorgesneden. Deze schade aan zenuwcellen
en zenuwvezels begint waarschijnlijk al vroeg tijdens de ziekte en draagt bij aan het ontstaan van
handicaps bij MS. Wat precies de relatie is met het ziekteverloop in MS is nog niet helemaal duidelijk.
Daarom zal in dit onderzoek de schade aan zenuwvezels worden bepaald tijdens de verschillende
fasen van EAE. Vervolgens wordt er onderzocht of er een verband is met de mate van ontsteking en
afbraak van de myeline. Om uiteindelijk de schade aan zenuwcellen en daarmee het ontstaan van
handicaps te beperken moet men weten hoe de schade aan zenuwvezels en zenuwcellen ontstaat.
Wij denken dat ontstekingscellen kunnen reageren tegen zenuwvezels en zenuwcellen en zo kunnen
leiden tot ziekteverschijnselen. Daarom onderzoeken wij ook of het inspuiten van dieren met
bestanddelen van zenuwvezels kan leiden tot ziekteverschijnselen.
Bereikte resultaten:
Wij hebben gezien dat muizen met EAE antistoffen maken tegen neurofilamenten, dat zijn eiwitten
die zorgen voor de stevigheid van een zenuwvezel. Controle muizen die alleen ingespoten waren met
adjuvant (een stof om afweerreacties te bevorderen), hadden deze antistoffen echter ook. Bij
onbehandelde muizen konden we de antistoffen niet aantonen. Vervolgens hebben wij onderzocht of
een reactie tegen deze neurofilamenten ook zorgt voor ziekteverschijnselen. Daarvoor hebben we
dieren ingespoten met de lichte keten van neurofilament. De ingespoten muizen kregen na ongeveer
een maand ziekteverschijnselen, namelijk spasticiteit en verlamming van poten. De zieke muizen
hadden vooral schade aan zenuwbanen in het ruggenmerg en in de dijbeenzenuw. Dit geeft aan dat
reacties tegen zenuwvezelbestanddelen inderdaad ziekte kunnen veroorzaken. Deze resultaten zijn
van belang voor MS omdat in patiënten ook antistoffen tegen neurofilament gevonden zijn en deze
zouden dus een rol kunnen spelen in het ontstaan van schade aan zenuwvezels.
Onderzoekers:
Drs. Ruth Huizinga, aio
Ing. Nicole Heijmans, analist (van 1 apr. 2005 tot 1 apr. 2007)
Begeleider:
Dr. Sandra Amor, immunoloog
Instituut:
ErasMS, MS-centrum Rotterdam
Looptijd van het onderzoek:
1 aug. 2003 - 1 aug. 2007
Subsidie: € 248.007,- voor 4 jaar
10.4 Onderzoek naar beschadigingen van zenuwcellen aan
het MS Centrum VUmc en het ErasMS
Aan het MS-MRI Centrum van het MS Centrum VUmc worden verschillende methoden gebruikt en
ontwikkeld om schade aan zenuwcellen bij MS te meten met behulp van MRI-scans. Zie hiervoor
paragraaf 3.2 van dit katern.
Aan het ErasMS verrichten de postdoc dr. Sandra Amor en de analist Anwar Jagessar onderzoek
naar de rol die beschadiging van zenuwvezels speelt bij het verloop van MS. Zie hiervoor paragraaf
3.3 van dit katern.
58

11. Onderzoek naar het verloop van de ziekte
11.1 Inleiding
MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende
typen van MS onderscheiden worden, maar ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De
belangrijkste typen van MS zijn relapsing-remitting MS, die na enige tijd over kan gaan in secundair
progressieve MS, en primair progressieve MS. Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt
vastgesteld hebben relapsing-remitting of intermitterende MS. Dit is een vorm van MS waarbij
opflakkeringen (schubs of exacerbaties) worden afgewisseld met perioden van herstel waarin de
klachten verminderen of verdwijnen. Vaak gaat deze relapsing-remitting MS op den duur over in
secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt
er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10-15% van de mensen met MS treedt er meteen vanaf het
begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan sprake van primair progressieve MS.
In dit hoofdstuk wordt onderzoek beschreven, dat gericht is op het krijgen van meer informatie over
de oorzaken van de verschillen in verloop van MS. Hierbij wordt met name gezocht naar kenmerken
die groepen personen met een bepaald ziekteverloop gemeen hebben. Meer kennis over wat het
verloop van MS bepaalt, zal kunnen bijdragen aan een afname van de onvoorspelbaarheid van de
ziekte en op deze wijze tevens aan een optimale keuze van een behandeling voor elke persoon.
MRI is een techniek waarbij met behulp van magnetische velden een beeld van de hersenen kan
worden gemaakt (een MRI-scan). De laatste jaren is zeer veel vooruitgang geboekt met het gebruik
van MRI voor de diagnose van MS. Hoewel MRI een zeer belangrijk hulpmiddel is om vast te stellen
of iemand MS heeft, kan op dit moment uit de MRI-beelden echter niet afgeleid worden welke vorm
van MS iemand heeft en of de ziekte snel of langzaam zal verergeren.
In paragraaf 11.2 wordt onderzoek beschreven naar mogelijkheden om het ziekteverloop te voorspellen.
Bij dit onderzoek wordt een speciale methode gebruikt om het verband tussen verschillende
meetgegevens en het verloop van de ziekte in kaart te brengen. De resultaten verkregen in het
onderzoek wijzen erop dat aangedane gebieden (laesies) in een bepaald deel van de hersenen, de
achterste schedelgroeve, mogelijk een rol kunnen spelen bij het voorspellen van de ontwikkeling van
bewegingsbeperkingen. Daarnaast is onderzoek gedaan naar de manier waarop laesies zich vormen en
ontwikkelen. Terwijl deze manier kan verschillen tussen verschillende personen, lijken laesies zich
binnen een persoon vaak op dezelfde manier te ontwikkelen. Bovendien lijken de eigenschappen van de
laesie bij de eerste keer dat deze op een MRI-scan zichtbaar is te voorspellen hoe de laesie zich in de
tijd zal ontwikkelen.
De mechanismen die de oorzaak zijn van het ontwikkelen van voortschrijdende invaliditeit bij MS zijn
nog niet duidelijk. In paragraaf 11.3 wordt onderzoek beschreven naar dit mechanisme. Hierbij wordt
met name gekeken naar de rol van kleine afwijkingen die in een groot gebied voorkomen (diffuse
afwijkingen) bij de voortgang van de ziekte en het ontstaan van handicaps. De resultaten van dit
onderzoek laten zien dat de moderne MRI-techniek in een vroeg stadium een goede voorspelling kan
geven over het verdere ziekteverloop, wat belangrijk is voor de diagnostiek. De groep patiënten zal
verder worden onderzocht op het ontstaan van handicaps en of voorspelling daarvan met MRI (nog)
beter mogelijk is.
Terwijl stress een gevolg kan zijn van het hebben van een onvoorspelbare ziekte als MS, ontstaan er
steeds meer aanwijzingen dat stress ook een invloed kan hebben op het verloop van de ziekte. In een
in het Wetenschapskatern 2002-2003 beschreven onderzoek is gevonden dat stressvolle
gebeurtenissen in het dagelijks leven de kans op opflakkeringen van MS kunnen verhogen. In
paragraaf 11.4 wordt een heel ander aspect van de wisselwerking tussen het stress-systeem en MS
beschreven. Cellen in de hersenen kunnen de bijnier aanzetten tot het maken van het stresshormoon
cortisol. Dit hormoon kan de activiteit van het immuunsysteem en daarmee mogelijk de activiteit van
MS verlagen. Het in paragraaf 11.4 beschreven onderzoek levert aanwijzingen dat de activiteit van de
betreffende hersencellen is verminderd in een deel van de MS-patiënten. Bovendien bleken
MS-patiënten met veel actieve ontstekingen in de nabijheid van deze hersencellen een ernstiger
ziekteverloop te hebben. Momenteel wordt onderzocht of dit verschil veroorzaakt wordt door een
verschil in de hoeveelheid geproduceerde stress-hormonen. Het gaat hierbij om de vraag of
MS-patiënten die weinig stresshormonen maken meer ontstekingsactiviteit en meer schade aan de
zenuwuitlopers in de MS-ontstekingen hebben dan patiënten die veel stresshormonen maken.
59
Schematische weergave
van het verloop van het
optreden van klachten en
handicaps bij
verschillende vormen
van MS.

Een MRI-foto van de
ruggengraat en het
ruggenmerg. De pijl
wijst naar een MS-laesie,
die zichtbaar is als een
lichtere vlek in het
ruggenmerg.
Bij het MS Centrum VUmc en het Rotterdams MS-centrum ErasMS doen drs. Jolijn Kragt, dr. Charlotte
Teunissen en drs. Marcel Stoop onderzoek, dat van belang is voor het verbeteren van het meten en
volgen van het verloop van de ziekte MS. De klachten die optreden kunnen verschillen voor verschillende
mensen met MS. Omdat de ene klacht niet zo maar met de andere klacht vergeleken kan worden, is het
moeilijk om een goed meetinstrument te vinden om de ernst van de ziekte te volgen in de tijd. Drs. Jolijn
Kragt houdt zich bezig met onderzoek naar deze meetinstrumenten (zie paragraaf 3.2). Voor het volgen
van de ziekteactiviteit in de tijd, evaluatie van de effectiviteit van behandelingen en een prognose van het
verloop van de ziekte, zijn merkerstoffen nodig. Dr. Charlotte Teunissen en drs. Marcel Stoop zijn op zoek
naar merkerstoffen in bloed en hersenvloeistof van patiënten, aan de hand waarvan de ziekte MS
gevolgd kan worden. Een verslag van hun onderzoek vindt u in paragraaf 3.2 en 3.3.
Meer informatie over onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren, die mogelijk een rol spelen
bij het ontstaan en verloop van MS vindt u in hoofdstuk 6 van dit katern.
11.2 Voorspelling van verloop bij MS, gebaseerd op multivariantiemodellen
van MRI van hersenen en ruggenmerg en klinische gegevens
(98-348 MS)
Doel van het onderzoek:
Multivariantie-analyse is een methode om de relaties tussen verschillende meetgegevens (MRI- en
klinische gegevens) en het ziekteverloop in kaart te brengen. Het doel van dit onderzoek is het
ontwikkelen van een model waarmee met gebruikmaking van MRI-meetgegevens (van zowel hersenen
en ruggenmerg) en klinische gegevens een voorspelling kan worden gedaan over het te verwachten
ziekteverloop. Het gaat dan met name om de overgang van relapsing-remitting naar secundair
progressieve MS en het verslechteren tot EDSS 3 (enige bewegingsbeperkingen, maar volledig in staat
om te lopen) en EDSS 6 (gebruik van hulpmiddelen nodig om ongeveer 100 meter te kunnen lopen).
De onderzoekslijnen binnen het project zijn:
1. Voorspellende waarde van MRI en klinische gegevens voor het verslechteren tot EDSS 3 of meer
bij patiënten die een mogelijke eerste aanval van MS hebben doorgemaakt. De patiënten worden
bij dit onderzoek gedurende 9 jaar gevolgd.
2. Bij een aantal maandelijks gescande patiënten wordt gekeken of er patronen in de ontwikkeling
van nieuwe en opnieuw geactiveerde laesies in het brein in kaart te brengen zijn. Als er
daadwerkelijk verschillende patronen van laesie-ontwikkeling worden gevonden zal de
voorspellende waarde hiervan worden bekeken. Tevens zal dan worden gekeken naar het verband
tussen het voorkomen van patronen en klinische gegevens.
3. Voorspellende waarde van MRI (hersenen en ruggenmerg) en klinische gegevens in een groep met
patiënten die kort na de diagnose in de studie zijn opgenomen. Het is de bedoeling om binnen deze
groep te kijken naar de voorspellende waarde van veranderingen in MRI en klinisch beeld
gedurende een periode van 2 tot 3 jaar voor de mate van invaliditeit op langere termijn (5 jaar).
4. Voorspellende waarde van MRI (hersenen) en klinische gegevens in een groep met patiënten met een
meer uiteenlopende ziekteduur waarvan al gegevens uit het verleden bekend zijn teneinde een nog
langere periode te verkrijgen waarover de ziekte bekeken kan worden. Het is de bedoeling om binnen
deze groep te kijken naar de voorspellende waarde van veranderingen in MRI en klinisch beeld
gedurende een periode van 2 tot 3 jaar voor de mate van invaliditeit op langere termijn (10 jaar).
Achtergrond van het onderzoek:
De toekomst van MS-patiënten is na het stellen van de diagnose uiterst onzeker: er bestaat een grote
variatie in de snelheid en mate van voortschrijden van de ziekte. De laatste tijd wordt er steeds meer
nadruk gelegd op het starten van de behandeling in een vroege fase van de ziekte bij patiënten met
geringe invaliditeit. Om een goede afweging te kunnen maken over het al dan niet starten van een
behandeling kan het van belang zijn om zo goed mogelijk te kunnen inschatten wat het risico op
verslechtering van de ziekte is. In deze studie wordt de voorspellende waarde van zowel MRI als
klinische gegevens bepaald.
Bereikte resultaten:
Van de eerste twee onderzoekslijnen is de beoordeling van de uitkomsten afgerond en verwerkt in
een artikel. Van de derde en vierde onderzoekslijn zullen de resultaten in 2006 worden verwerkt in
een artikel.
60

1. Bij patiënten met een mogelijke eerste aanval van MS werd gekeken naar de voorspellende waarde
van MRI en klinische gegevens van de eerste MRI-meting voor het ontwikkelen van een EDSS-waarde
die groter of gelijk is aan 3 binnen een periode van 9 jaar. Laesies in de achterste schedelgroeve
van de hersenen lijken de beste voorspellende waarde te hebben voor een achteruitgang tot EDSS
3 of meer.
2. Bij maandelijks gescande patiënten werden de patronen van laesie-ontwikkeling beschreven.
Laesie-ontwikkeling lijkt een (deels) patiëntgebonden fenomeen te zijn. Eigenschappen van een
laesie bij de eerste radiologische tekenen van activatie (aankleuring met contrastmiddel) zijn
goede voorspellers voor de laesie-ontwikkeling. Er lijken verschillen te bestaan tussen patiënten
die relapsing-remitting of secundair progressieve MS hebben waarbij secundair progressieve
patiënten meer destructieve laesies hebben.
3. Van de groep patiënten die kort na de diagnose in het onderzoek is opgenomen zijn de data van de
eerste en tweede MRI geanalyseerd. Er werd o.a. gekeken naar de snelheid van het verlies aan
hersenweefsel (‘atrofie’) en de mate van toename van het aantal zichtbare MS-afwijkingen in
samenhang met de klinische toestand van de patiënt. Hierbij zijn er duidelijke verschillen tussen de
patiënten waargenomen. Bij ongeveer eenderde van de patiënten is een belangrijke verslechtering
opgetreden, momenteel worden de gegevens verder uitgewerkt om te kijken of de verslechtering
van het MRI-beeld hiervoor een voorspellende waarde heeft.
4. De groep met een meer wisselende ziekteduur waarvan al gegevens bekend waren uit het verleden
is recent benaderd om inzicht in de huidige klinische situatie te verkrijgen (mate van invaliditeit)
waardoor nu hun gegevens over een periode van tenminste 10 jaar bekend zijn.
Onderzoekers:
Drs. Arjan Minneboo, arts-onderzoeker
Fysicus (helpt ongeveer 1,5 dag per week bij het maken en analyseren van de MRI-scans)
Statisticus (helpt ongeveer 0,5 dag per week bij het uitwerken van de gegevens)
Begeleiders:
Prof. dr. Frederik Barkhof, radioloog
Prof. dr. Jonas Castelijns, radioloog
Prof. dr. Chris Polman, neuroloog
Dr. Bernard Uitdehaag, neuroloog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 jun. 2000 - 1 jun. 2008
In deze periode zal er 3 jaar worden besteed aan het onderzoek. De overige tijd zal worden gebruikt
voor het volgen van de opleiding tot radioloog. Per 1 april 2002 is gestart met de opleiding tot radioloog.
Deze zal in 2006 (9 maanden) worden onderbroken voor verdere uitwerking van het onderzoek.
Subsidie: € 229.681,- voor 3 jaar
11.3 Mechanismen van verergering en invaliditeit bij multiple sclerose
(00-425 MS)
Doel van het onderzoek:
Het vaststellen van de mechanismen, die leiden tot voortschrijdende ziekte en invaliditeit met behulp
van MRI bij patiënten met MS in verschillende stadia van de ziekte.
Achtergrond van het onderzoek:
De mechanismen die de oorzaak zijn van voortschrijdende ziekte en het ontwikkelen van blijvende
invaliditeit bij MS zijn nog niet duidelijk. De indicatoren die tegenwoordig gebruikt worden om de
ziekte te onderzoeken, zoals klinische opflakkeringen van de ziekteactiviteit (“relapses”) en de met
MRI zichtbare kleine en scherp begrensde aangedane gebieden (focale MRI-laesies), geven een
onvoldoende betrouwbare voorspelling over hoe de ziekte zich in de toekomst zal gedragen. In de
huidige studie wordt gekeken naar de rol van niet-focale MRI-afwijkingen in MS met de
veronderstelling dat juist de vaag begrensde lichte afwijkingen die in een groot gebied voorkomen
(diffuse afwijkingen) ten grondslag liggen aan de voortgang van de ziekte en het ontstaan van
handicaps in plaats van de focale leasies. Er zal gekeken worden naar het verloop van deze
afwijkingen in verschillende stadia van de ziekte om daarmee het onderliggende proces, dat het
61
Twee MRI-foto’s van
de hersenen van een
MS-patiënt waarvan de
onderste twee jaar later
genomen is dan de
bovenste. De pijltjes
wijzen naar MS-laesies
die zichtbaar zijn als
lichte vlekken op de
foto’s. Merk op dat na
twee jaar één van de
al aanwezige laesies
duidelijk groter is
geworden, terwijl er
bovendien zes nieuwe
laesies zijn bijgekomen.

Bespreking van resultaten
bij de computer.
voortschrijden van de ziekte veroorzaakt, te karakteriseren. Hiervoor zal gebruik worden gemaakt van
MRI-technieken, die in de laatste jaren ontwikkeld zijn. Deze technieken kunnen specifieke
afwijkingen meten, die bij MS gezien worden, zoals ontstekingsprocessen, verlies van myeline,
beschadiging van zenuwvezels en afname van het aantal zenuwcellen. De subgroepen die bestudeerd
zullen worden zijn:
a. Patiënten met vroege stadia van relapsing-remitting MS
b. Patiënten met late stadia van relapsing-remitting MS
c. Patiënten die recent “secundair progressief” zijn geworden
d. Patiënten met primair progressieve MS.
Bereikte resultaten:
Er is begonnen met de beoordeling van de afwijkingen bij de patiënten met vroege stadia van MS. In
deze studie is aan diverse Europese MS-onderzoeksgroepen hun medewerking gevraagd en is er een
grote groep van ongeveer 500 patiënten opgenomen in het onderzoek. De gegevens zijn met
medewerking van alle deelnemende centra verwerkt en worden dit jaar gepubliceerd. De resultaten
van dit onderzoek laten zien dat de moderne MRI-techniek in een vroeg stadium een goede
voorspelling kan geven over het verdere ziekteverloop, wat belangrijk is voor de diagnostiek. De groep
patiënten zal verder worden onderzocht op het ontstaan van handicaps en of voorspelling daarvan met
MRI (nog) beter mogelijk is.
Er wordt ook gemeten in patiënten met relapsing-remitting en primair progressieve MS. Ook deze
studie wordt in samenwerking gedaan met de Europese onderzoeksgroepen. Met behulp van de
computer wordt aan de digitale MRI-scan gerekend om kleine verschillen tussen scans op
verschillende tijdstippen in de ziekte zichtbaar te maken. Naar verwachting kan met deze gevoelige
methode beter inzicht gekregen worden welke afwijkingen schade in de hersenen veroorzaken en
wanneer. De eerste resultaten van dit onderzoek worden dit jaar verwacht.
Onderzoekers:
Drs. Tijmen Korteweg, arts-onderzoeker
Fysicus, tot 1 mrt. 2004 (1 dag per week)
Begeleiders:
Prof. dr. Frederik Barkhof, radioloog
Prof. dr. Chris Polman, neuroloog
Dr. Geert Lycklama à Nijeholt, radioloog
Dr. Bernard Uitdehaag, neuroloog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 mrt. 2003 – 1 mrt. 2007
Subsidie: € 237.009,- voor 4 jaar
11.4 Het effect van de stress-as op de activiteit van MS-ontstekingen
en ernst van MS (03-525 MS)
Doel van het onderzoek:
Onderzoeken of MS-patiënten die weinig stresshormonen maken meer ontstekingsactiviteit en meer
schade aan de zenuwuitlopers in de MS-ontstekingen hebben dan patiënten die veel stresshormonen
maken.
Achtergrond van het onderzoek:
Bij stress wordt het bijnierschorshormoon cortisol gemaakt. Cortisol onderdrukt ontstekingen en
wordt daarom in de vorm van prednisolon gegeven tegen aanvallen van MS. Tijdens eerder onderzoek
vonden wij in de hersenen en hersenvloeistof van de meeste MS-patiënten dat zij veel cortisol maken.
De vele ontstekingen in MS-patiënten activeren waarschijnlijk het stress-systeem. Verondersteld
wordt dat het stresshormoon cortisol de ontstekingsactiviteit terugdringt en het lichaam met de
productie van cortisol de hersenen probeert te beschermen tegen MS-ontstekingen. Echter, in 10-25%
van de MS-patiënten vonden wij dat zij een opvallend weinig geactiveerd stress-systeem hadden.
Opvallend was dat deze patiënten in verhouding een zeer ernstige vorm van MS hadden. Het is niet
duidelijk of een tekort aan cortisol in deze patiënten de oorzaak is van de ernstige vorm van MS. Het
huidig onderzoek richt zich op een grotere groep MS-patiënten waarbij naar de samenhang tussen de
activiteit van het hormonale stress-systeem en de ernst van de MS-ontstekingen wordt gekeken.
Mogelijk dat een erfelijke aanleg een rol speelt in onvoldoende aanmaak van stresshormonen.
62

Daarom wordt tevens DNA geïsoleerd om te zoeken naar erfelijke factoren die een rol spelen in de
samenhang tussen de hoeveelheid cortisol en ernst van MS.
Bereikte resultaten:
Na 1 jaar is materiaal van 50 MS-patiënten verzameld, waarvan zowel hersenvloeistof als MSontstekingen
en het deel van de hersenen waar de reactie op stress wordt geregeld, de hypothalamus,
beschikbaar zijn. Voor een groot gedeelte van deze patiënten is de ontstekingsactiviteit reeds bepaald.
Op dit moment wordt in de hypothalamus de hoeveelheid ‘corticotropin releasing hormone’ (CRH)
vastgesteld als een maat voor activiteit van het stress-systeem en wachten wij op hersenvloeistof van
de Nederlandse Hersenbank, waarin we cortisol en stoffen, die een maat zijn voor de ernst van de
MS-ontstekingen en zenuwschade, zullen bepalen.
Onderzoekers:
Dr. Inge Huitinga, senior onderzoeker (2,5 dag per week)
Ing. Paula van Hulten-van Run, analist (1,8 dag per week)
Instituut: Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen
Looptijd van het onderzoek: 17 dec. 2004 – 17 dec. 2007
Subsidie: € 167.688,- voor 3 jaar
11.5 Onderzoek naar het verloop van MS aan het MS Centrum VUmc
en het ErasMS
Aan het MS Centrum VUmc verrichten dr. Inge Huitinga, drs. Jolijn Kragt en dr. Charlotte Teunissen
onderzoek naar het verloop van MS. Ir. Ronald van Schijndel en drs. Bastiaan Moraal houden zich
hier bezig met de ontwikkeling van nieuwe MRI-technieken om het verloop van MS te volgen.
Zie hiervoor paragraaf 3.2 van dit katern.
Aan het ErasMS probeert drs. Marcel Stoop eiwitten op te sporen die kunnen worden gebruikt voor
de diagnose of voor voorspelling van het verloop van de ziekte (biomarkers). Zie hiervoor paragraaf
3.3 van dit katern.
63
Dr. Inge Huitinga en
dr. Sandra Amor tijdens
de uitreiking van hun
MS-fellowships in 1999.

Grijze en witte stof
zichtbaar op een
doorsnede van de
hersenen afkomstig
van de Nederlandse
Hersenbank.
12. Onderzoek naar de grijze stof en naar de oorzaak
van vermindering van geheugen en
denkprocessen bij MS
12.1 Inleiding
Naast een lichamelijke achteruitgang kan bij MS ook een achteruitgang in de cognitieve functies
optreden. Onder cognitieve functies wordt alles verstaan wat met het onthouden, opnemen en
verwerken van kennis te maken heeft (geheugen, concentratie, planning, rekenen etc.). Aangezien er
geen verband gevonden is tussen lichamelijke en cognitieve achteruitgang en tussen cognitieve
achteruitgang en de hoeveelheid MS-ontstekingen (laesies), is de oorzaak van cognitieve
achteruitgang bij MS nog onbekend.
In paragraaf 12.2 wordt onderzoek naar de oorzaak van cognitieve achteruitgang bij MS beschreven. Op
een MRI-scan worden MS-ontstekingen het gemakkelijkst gevonden in de witte stof (het deel van de
hersenen waar de zenuwvezels zijn gelegen). Er zijn echter aanwijzingen dat de oorzaak van cognitieve
stoornissen mogelijk gelegen is in de grijze stof (het deel waar de hersencellen liggen). In het in
paragraaf 12.2 beschreven onderzoek wordt daarom geprobeerd om MRI-technieken zodanig te
verbeteren dat ook afwijkingen in de grijze stof goed zichtbaar gemaakt kunnen worden.
In paragraaf 12.3 worden MS-laesies in de grijze stof onderzocht in hersenmateriaal van overleden
mensen met MS. Uit dit onderzoek blijkt niet alleen, dat laesies in de grijze stof veel voorkomen bij
MS, maar ook dat de pathologie - de onder de microscoop zichtbare veranderingen in weefsel die het
gevolg zijn van een ziekte – van laesies in de grijze stof anders is dan die van laesies in de witte stof.
Deze verschillen worden momenteel nader in kaart gebracht om er achter te komen welke
veranderingen essentieel zijn bij het ontstaan van aangedane gebieden bij MS.
Naast onderzoek naar het afwijkende ziektemechanisme in de grijze stof, doet dr. Lars Bö bij het
MS Centrum VUmc ook onderzoek naar de reden waarom er geen eenvoudig verband is tussen de
MRI-gegevens en het verloop van de ziekte (zie paragraaf 3.2). Hij bestudeert of afwijkingen in de
grijze stof, die met de huidige MRI-technieken veel moeilijker zijn vast te stellen dan afwijkingen in
de witte stof, hierbij een rol spelen.
12.2 Grijze stof bij multiple sclerose (00-427 MS)
Doel van het onderzoek:
Het gebruiken van MRI, teneinde:
1. een betere opsporing te bewerkstelligen van afwijkingen in de hersenschors (het buitenste
gedeelte van de hersenen), de subcorticale gebieden (direct onder de hersenschors) en de diep in
de hersenen gelegen grijze kernen (thalamus, hippocampus).
2. een beter beeld te krijgen van de aard van deze afwijkingen. Er werd in deze studielijn bijvoorbeeld
gekeken naar het effect van de beschadigingen in de grijze stof op de cognitieve functies (geheugen,
concentratie) van MS-patiënten. Ook hebben we het hersenweefsel van overleden patiënten
bestudeerd, om meer inzicht te verkrijgen in dat deel van de ziekte dat zich openbaart op de MRI.
Achtergrond van het onderzoek:
Beschadigingen (laesies) in het zenuwstelsel van MS-patiënten worden met behulp van moderne
beeldvormende technieken zoals MRI voornamelijk gevonden in de witte stof (het gebied van de
hersenen dat de met myeline omgeven zenuwvezels bevat). De witte stof bevat de verbindingsbanen
tussen de verschillende delen van de met zenuwcellen gevulde hersenschors; de zogenaamde grijze
stof. Echter, uit weefselonderzoek bij overleden MS-patiënten is gebleken dat de grijze stof in een groot
aantal gevallen betrokken blijkt te zijn bij het ziekteproces. Door nog onvoldoende ontwikkeling van de
technische mogelijkheden, laat de MRI dit vooralsnog beperkt zien. Aangezien de hersenschors een
vooraanstaande rol speelt in de cognitie (de “kennende” functies: leren, concentratie, geheugen) zou het
feit dat we niet goed weten hoe vaak laesies in de grijze stof voorkomen en waar ze precies zitten en
hoeveel het er zijn, zeer wel kunnen samenhangen met het feit dat we nog maar beperkt kunnen
verklaren waarom er bij sommige MS-patiënten zo duidelijk een achteruitgang van de cognitie
waarneembaar is. Het is dus niet alleen van belang om grijze stoflaesies in de toekomst beter te kunnen
bestuderen met de moderne beeldvorming, maar tevens om te begrijpen wat de gevolgen van dergelijke
laesies voor de patiënt zijn. Dit alles heeft tot doel meer van de ziekte MS te begrijpen, eventueel
ingestelde therapie beter te kunnen beoordelen en de patiënt in het algemeen beter te kunnen
voorlichten over de toekomstverwachtingen.
64

Bereikte resultaten:
Project 00-427 MS werd succesvol afgerond. Hieronder volgt een opsomming van de behaalde
studieresultaten:
De eerste studie beschreef de rol van glutamaat als mogelijke gifstof voor de zenuwcellen in het
MS-brein. Glutamaat is een zogenaamde neurotransmitter, een stof die door zenuwcellen gebruikt
wordt om signalen door te geven aan een andere zenuwcel. Een teveel van een neurotransmitter kan
echter leiden tot overmatige prikkeling en beschadiging van een zenuwcel. Uit ons onderzoek bleek
dat receptoren voor glutamaat verhoogd aanwezig zijn in laesies en normaal-ogende witte stof. Dit
zou een aanwijzing kunnen zijn voor beschadiging van zenuwcellen door overmatige prikkeling.
De tweede studie handelt over het metabolisme in de hersenen van gezonde proefpersonen, om de
waarde en de nauwkeurigheid van deze techniek in de grijze stof te bepalen. Metabolisme (of
stofwisseling) kan worden gemeten met een speciale MRI-techniek, MR-spectroscopie (MRS), waarmee
de hoeveelheden van een aantal stofwisselingsproducten in de hersenen gemeten kunnen worden.
De resultaten van deze studie werden gebruikt in een derde studie: het meten van MS-patiënten met
dezelfde techniek (MRS), met het doel te onderzoeken of en hoe het metabolisme in de hersenen van
MS-patiënten is veranderd ten opzichte van gezonde controles. Uit dit onderzoek is gebleken dat er
duidelijke afwijkingen te vinden zijn bij MS-patiënten in twee belangrijke hersengebieden: de thalamus
en de hippocampus. Hoe deze afwijkingen samenhangen met invaliditeit en cognitie-problematiek,
werd niet duidelijk uit dit onderzoek en moet nog verder worden onderzocht.
Het vierde onderzoek betreft een nieuwe MRI-techniek (de 3D-DIR), die de grijze stoflaesies beter in
beeld brengt. Dit was tot voor kort nog niet mogelijk. De nieuwe MRI-techniek toonde veel meer
laesies aan in de grijze stof dan de standaard MRI-technieken.
Het vijfde onderzoek tenslotte, heeft laten zien dat grijze stoflaesies in de hersenen van overleden
MS-patiënten veel vaker voorkomen dan op standaard MRI te zien is. Daarom is er in een zesde studie
besloten om grijze stofbeschadigingen met hoge-resolutie MRI (hogere magneetveldsterkte) verder
te onderzoeken. Hierbij was de verwachting dat de hogere veldsterkte de kleine grijze stoflaesies veel
beter in beeld zou kunnen brengen. Echter, uit dit onderzoek bleek dat dit niet het geval is. Het feit dat
grijze stoflaesies niet goed in beeld gebracht kunnen worden, kan o.a verklaard worden door het feit
dat de gebieden met myeline-afbraak in de grijze stof niet ontstoken zijn. Dit geeft een slecht contrast
op de MRI-beelden, kennelijk zelfs wanneer er bij hogere magneetveldsterkte gemeten wordt.
Naast deze zes onderzoeken werd er een overzichtsartikel geschreven over de rol van MRI bij het
onderzoeken van weefsel van overleden MS-patiënten, een onderwerp waarin het MS-MRI-centrum
zich de afgelopen 10 jaar gespecialiseerd heeft.
Onderzoekers:
Dr. Jeroen Geurts, neurobioloog
Drs. Ilona Reuling, psychologe (werkte in deeltijd - 1 dag per week - op dit project)
Dr. Petra Pouwels, MRI-fysicus (hielp ongeveer 0,5 dag per week bij het maken en
analyseren van de MRI-scans)
Dr. Dirk Knol, statisticus (hielp ongeveer 0,5 dag per week bij het uitwerken van de gegevens)
Begeleiders:
Prof. dr. Frederik Barkhof, radioloog
Prof. dr. Jonas Castelijns, radioloog
Prof. dr. Chris Polman, neuroloog
Dr. Bernard Uitdehaag, neuroloog
Dr. Lars Bø, neuroloog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 sep. 2001 - 1 sep. 2004
Na afloop van het project kon de aanstelling van dr. Jeroen Geurts met 3,5 maanden verlengd
worden met het resterende budget.
Subsidie: € 240.095,- voor 3 jaar
65

Meting van de activiteit
van genen met behulp
van een cDNA-array.
Naarmate een gen
actiever is, is de
bijbehorende stip
donkerder. Ter controle
worden voor elk van de
te testen genen steeds
twee (naast elkaar
liggende) stippen
gebruikt
12.3 Veranderingen in de grijze stof in MS (02-498 MS)
Doel van het onderzoek:
Karakterisering van ziektemechanismen van MS-laesies in de grijze stof.
Achtergrond van het onderzoek:
Zowel in hersenen als ruggenmerg is er grijze en witte stof. In grijze stof (bijvoorbeeld in
hersenschors) komen veel zenuwcellen voor, in de witte stof veel zenuwuitlopers. Multiple sclerose
was eerder bekend als een witte stofziekte en nog wordt deze term vaak gebruikt. Recent onderzoek
van onze groep laat echter zien dat laesies in de grijze stof vaak voorkomen bij MS en veel meer
uitgebreid zijn dan men eerder dacht. De reden hiervoor is dat de grijze stoflaesies moeilijker te zien
zijn met routine radiologische methoden (MRI) en pathologische methoden (bestudering van
weefsel) dan witte stoflaesies. De grijze stoflaesies zijn mogelijk belangrijk voor cognitieve
problemen en epilepsie bij MS en mogelijk ook voor andere bewegings- en gevoelsklachten. De
pathologie - de onder de microscoop zichtbare afwijkingen in weefsel die het gevolg zijn van een
ziekte - van grijze stoflaesies is niet goed bekend. Dit is belangrijk om te onderzoeken, want
verschillen in pathologie tussen witte en grijze stof kunnen misschien iets zeggen over wat
essentiële en bijkomende ziekteveranderingen bij MS zijn. In dit project willen wij karakteriseren
welke veranderingen in grijze stoflaesies voorkomen: bloedvatschade en lekkage, ontstekingseiwitactivering
(zgn. complement-activering) en verlies van zenuwcellen. Wij willen ook veranderingen in
het activeren van genen in grijze en witte stoflaesies bestuderen om te kunnen bepalen welke
veranderingen in genactiviteit plaatsonafhankelijk en dus meer waarschijnlijk essentieel zijn voor
het ontwikkelen van laesies.
Bereikte resultaten:
Wij hebben het voorkomen van ontstekingseiwit-activering in grijze en witte stof gekarakteriseerd in
hersenweefsel van 22 overleden MS-patiënten. Activering van ontstekingseiwit (complement) kwam
voor in alle actieve en chronisch actieve witte stoflaesies, maar werd niet gevonden in grijze
stoflaesies. Dit resultaat steunt de veronderstelling dat MS-pathologie verschillend is in
verschillende plekken binnen het centrale zenuwstelsel.
Verder hebben wij onderzoek gedaan naar het voorkomen van veranderingen in bloedvaten
(beschadiging van de zgn. bloed-hersenbarrière). Bloedvatveranderingen waren niet zichtbaar in
grijze stoflaesies. Er was geen lekkage van eiwitten uit het bloed, geen veranderingen van de
vaatwand en geen verhoging van eiwitten betrokken bij het migreren van leukocyten van bloedvaten
naar hersenweefsel (adhesiemoleculen). Dit resultaat steunt de veronderstelling dat
bloedvatveranderingen niet noodzakelijk zijn om afbraak van myeline te krijgen in grijze stof.
Verder hebben we onderzoek gedaan naar genetisch materiaal in cellen in gebieden van de grijze
stof met en zonder laesies. Met behulp van de zogenaamde microarray-methode kunnen we de
activiteit van alle menselijke genen tegelijkertijd bestuderen. De resultaten laten zien dat de
verschillen tussen gebieden met en zonder laesies in de grijze stof kleiner zijn dan in de witte stof.
Wij verrichten nu verdere statistische analyse op dit materiaal en gaan veranderingen in de activiteit
van enkele groepen genen nader bestuderen. In het bijzonder bestuderen we veranderingen in
genactiviteit en functie van mitochondriën, de energiecentrales van de cellen.
Onderzoeker:
Drs. Bianca Brink, aio
Ing. Elise van Haastert, analist (van 15 okt. 2004 - 1 feb 2005)
Ing. Angelique Leonhart, analist (2,5 dag per week; van 1 aug. 2005 tot 1 jan. 2007)
Begeleiders:
Dr. Lars Bö, neuroloog
Prof. dr. Paul van der Valk, neuropatholoog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 jan. 2004 – 1 jan. 2008
Subsidie: € 236.386,- voor 4 jaar
12.4 Onderzoek naar de grijze stof aan het MS Centrum VUmc
Aan het MS Centrum VUmc verricht dr. Lars Bö onderzoek naar veranderingen in de grijze stof en
het verloop van MS. Zie hiervoor paragraaf 3.2 van dit katern.
66

13. Onderzoek naar psychologische effecten van MS
13.1 Inleiding
Het hebben van een chronische ziekte kan niet alleen een lichamelijke, maar ook een geestelijke
belasting betekenen. Dit laatste wordt nog versterkt als er, zoals bij vele gevallen van MS, sprake is
van een grillig en onvoorspelbaar ziekteverloop. In dit hoofdstuk worden een onderzoeksproject
beschreven, dat gericht is op de ontwikkeling van een behandeling waarmee MS-patiënten
ondersteund kunnen worden in hun omgang met de ziekte.
13.2 Omgaan met multiple sclerose: evaluatie van een psychosociaal
zorgprogramma voor pas gediagnosticeerde MS-patiënten
en hun partners (98-344 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van dit onderzoek is om een zorgprogramma te ontwikkelen voor MS-patiënten en hun
partners en om te onderzoeken wat het effect is van dit programma op kwaliteit van leven. Het
zorgprogramma is gebaseerd op cognitief gedragstherapeutische principes. Cognitieve
gedragstherapie gaat ervan uit dat de manier waarop iemand over een bepaalde situatie of
gebeurtenis denkt, bepaalt hoe hij/zij zich voelt en gedraagt in die situatie of gebeurtenis. Het doel
van het zorgprogramma is om patiënten en hun partners (beter) te leren omgaan met de gevolgen
van MS. Het dagelijks leven van patiënt (en partner) geldt hierbij als uitgangspunt.
Achtergrond van het onderzoek:
Voor veel MS-patiënten is de periode rond de diagnose een onzekere tijd. Voordat de diagnose
definitief is, hebben patiënten vaak al lange tijd klachten waarvan de oorzaak onduidelijk is. Nadat
de diagnose is gesteld is er onzekerheid over het verloop van MS en over de gevolgen daarvan voor
het dagelijks leven. Naast leren leven met onzekerheid, moeten patiënten en hun partners ook leren
leven met lichamelijke beperkingen. Door het karakter van MS (voor de meeste patiënten geldt dat
zij regelmatig een terugval hebben) moeten patiënten en familieleden zich telkens aanpassen aan
een gewijzigde situatie. Dit kan de psychische balans verstoren waardoor zij ‘vatbaar’ zijn voor
emotionele problemen. Het is bekend dat depressies en andere emotionele problemen (zoals
bijvoorbeeld relatieproblemen) bij relatief veel MS-patiënten voorkomen.
De laatste jaren is er veel onderzoek gedaan naar psychosociale behandelingen, met name
groepsbehandelingen, voor chronisch zieke patiënten. Uit deze onderzoeken bleek dat cognitieve
gedragstherapie, waarbij het veranderen van gedachten, gevoelens en gedrag centraal staat, een
doeltreffende manier is om patiënten te leren omgaan met de last van hun ziekte.
Resultaten:
In 1999 en 2000 is het definitieve zorgprogramma ontwikkeld aan de hand van literatuurstudies en
vooronderzoek. Aanvankelijk is het programma ontwikkeld voor gebruik in groepen van ongeveer 8
patiënten (en hun partners) per groep. In 2001 is het hoofdonderzoek gestart naar het effect van het
zorgprogramma op kwaliteit van leven. Nadat in twee groepen volgens het programma was gewerkt,
werd besloten om het programma ook in individueel patiëntencontact aan te bieden. Dit had tot doel
om ook de patiënten die niet aan een groepsbehandeling konden of wilden deelnemen, te kunnen
bereiken. In 2002 is het zorgprogramma op kleine punten aangepast voor gebruik in individueel
patiëntencontact. Eind 2002 is begonnen met het uitvoeren van het zorgprogramma in individueel
patiëntencontact.
Gegevensverzameling (via psychologische vragenlijsten) vond, onder begeleiding van een
psychologisch medewerker, plaats voorafgaand aan de start van het zorgprogramma, direct na
afloop van het programma, een half jaar na afloop en een jaar na afloop. Tijdens mondelinge
evaluaties gaven patiënten aan dat zij tevreden zijn over het zorgprogramma en dat zij na afloop van
het programma meer controle over hun leven ervaren. De gegevensverzameling in het
hoofdonderzoek is afgerond en het blijkt dat patiënten die het individuele programma hebben
gevolgd iets beter scoren op het gebied van kwaliteit van leven en stemming dan patiënten die het
groepsprogramma volgden.
67

Onderzoekers bij een
lezing tijdens de MSonderzoeksdagen
2005.
Onderzoeker:
Drs. Mariëlle Visschedijk, aio
Mevr. drs. Anita Tromp-Wever, mevr. drs. Dorine Sellenraad en mevr. drs. Sabine Tibbe,
psycholoog/groepstherapeut (3 uur per week)
Begeleiders:
Dr. Emma Collette, psycholoog
Prof. dr. Chris Polman, neuroloog
Prof. dr. Henk van der Ploeg, psycholoog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 sep. 1999 – 1 jan. 2005
Uitwerking van gegevens heeft gedeeltelijk plaatsgevonden in 2005.
Subsidie: € 124.091,- voor 4 jaar
14. Functies binnen de wetenschap
Onderzoekers:
Aio:
(= assistent in opleiding), een meestal pas afgestudeerde bioloog, biochemicus of arts die promotieonderzoek
uitvoert. Dit promotieonderzoek duurt in de regel 4 jaar en wordt door de aio afgesloten
met het schrijven van een proefschrift. De aio verdedigt dit proefschrift tijdens zijn promotie, waarin
hij of zij de doctorstitel verwerft.
Oio:
(= onderzoeker in opleiding), zie aio
Wetenschappelijk onderzoeker:
een afgestudeerde bioloog, biochemicus of arts die onderzoek uitvoert, waarbij de onderzoeksperiode
niet bedoeld is om te leiden tot promotie van de onderzoeker.
Arts-onderzoeker:
een (pas afgestudeerde) arts, die onderzoek uitvoert, dat meestal moet leiden tot promotie van de
onderzoeker.
Agiko:
(= assistent geneeskundige in opleiding tot klinisch onderzoeker), een (pas afgestudeerde) arts, die
promotieonderzoek combineert met een opleiding tot specialist.
Analist:
een persoon die is afgestudeerd aan de Hogere Laboratorium School of de Middelbare Laboratorium
School en die onderzoek uitvoert. Dit onderzoek wordt soms grotendeels zelfstandig uitgevoerd door
de analist en soms onder leiding van een aio, arts-onderzoeker of postdoc.
Postdoc:
een onderzoeker die tijdens een eerdere onderzoeksperiode gepromoveerd is en dus de doctorstitel
bezit. Een postdoc voert zelfstandig onderzoek uit en schrijft soms zelf zijn onderzoeksprojecten. De
meeste postdocs doen onderzoek op projectbasis.
Senior wetenschapper:
een ervaren postdoc, die meestal ook betrokken is bij het begeleiden en uitbreiden van een
onderzoeksgroep.
68

Begeleiders:
Biochemicus:
een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van eiwitten.
Bioloog:
een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van levende wezens.
Celbioloog:
een bioloog die gespecialiseerd is in het bestuderen van cellen.
Fysioloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het lichaam.
Genealoog:
een stamboomdeskundige.
Geneticus:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van erfelijke eigenschappen.
Hematoloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van het bloed.
Immunoloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het immuunsysteem, het afweersysteem van het
lichaam.
Internist:
een arts die gespecialiseerd is in geneeskunde van de inwendige organen.
Klinisch epidemioloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de verspreiding van ziekten over de bevolking.
Medisch fysioloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het lichaam in geval van ziekte.
Moleculair bioloog:
een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van DNA (het erfelijk materiaal).
MR-fysicus:
een natuurkundige die gespecialiseerd is in MRI.
Neuro-immunoloog:
een immunoloog die gespecialiseerd is in zenuwcellen.
Neuroloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in zenuwen (neuron = zenuw).
Neuropatholoog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de bestudering van onder de microscoop zichtbare
afwijkingen van zenuwcellen en zenuwweefsel, die het gevolg zijn van een ziekte.
Patholoog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in kennis over onder de microscoop zichtbare
afwijkingen in weefsel, die het gevolg zijn van een ziekte.
Peptide-chemicus:
een scheikundige die gespecialiseerd is in het maken van peptiden (kleine stukjes eiwit).
Psycholoog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in (het functioneren van) de menselijke geest.
69
De neuroloog en
immunoloog dr. Rogier
Hintzen geeft een
voordracht op de MSonderzoeksdagen
2005.

Witte bloedcellen in
beeld:
elektronenmicroscopische
opname van een
macrofaag omringd door
B- en T-cellen.
(Illustratie: prof. dr.
Willem van Ewijk, afdeling
Moleculaire Celbiologie,
Leids Universitair Medisch
Centrum.)
Radioloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het maken van plaatjes van organen binnenin het
lichaam met behulp van technieken als MRI, röntgenfoto’s etc.
Reumatoloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in reuma (gewrichtsontstekingen). Reuma is net als
MS een auto-immuunziekte.
Uroloog:
een arts die gespecialiseerd is in ziekten van de urinewegen.
15. Woordenlijst
Acuut: plotseling en direct optredend, kortdurend.
Allel: een vorm van een gen. Voorbeeld: mensen met blauwe, groene en bruine ogen hebben allen
de genen die verantwoordelijk zijn voor de oogkleur. Zij hebben echter andere allelen van deze
genen.
Antigeen: een stof die een reactie van het immuunsysteem oproept. Een antigeen is normaal een
stof die niet in het lichaam thuishoort en de reactie van het immuunsysteem is bedoeld om het
antigeen onschadelijk te maken.
Antigeen-presenterende cellen: cellen van het immuunsysteem die een antigeen kunnen
‘presenteren/aanbieden’ aan andere cellen van het immuunsysteem. Dit leidt tot een activatie van
het immuunsysteem tegen dit antigeen.
Anti-inflammatoir: ontstekingsremmend.
Antilichaam: een eiwit dat door het immuunsysteem wordt gemaakt als reactie op een antigeen.
Een antilichaam bindt aan het antigeen waartegen het is opgewekt en zorgt er op deze manier voor
dat dit antigeen onschadelijk wordt gemaakt of wordt verwijderd.
Astrocyt: (letterlijk: stervormige cel). Een astrocyt is een bepaald type hersencel. Bij beschadigingen
aan zenuwcellen vullen astrocyten de ontstane ruimte op en vormen hierbij een litteken.
Auto-immuniteit: een ongewenste reactie van het immuunsysteem waarbij het immuunsysteem
het eigen lichaam aanvalt.
Autoreactief: cellen van het immuunsysteem zijn autoreactief als ze het lichaam van de persoon
zelf aanvallen.
B-cel: een bepaald soort witte bloedcel. B-cellen zijn cellen van het immuunsysteem die als taak
hebben het maken van antilichamen. Deze antilichamen kunnen binden aan het antigen dat ze
herkennen en deze zo onschadelijk maken.
Bloed-hersenbarrière: de laag van cellen en eiwitten tussen het bloed en het centrale
zenuwstelsel, die ervoor zorgen dat onder normale omstandigheden cellen en de meeste eiwitten
niet vanuit het bloed in de hersenen en het ruggenmerg kunnen komen. De bloed-hersenbarrière
beschermt het centrale zenuwstelsel tegen schadelijke stoffen en cellen in het bloed.
cDNA-microarray: zie microarray.
Centrale zenuwstelsel (CZS): de hersenen en het ruggenmerg.
Chronisch: langdurig, aanhoudend.
Cognitief: het ‘kennen’ (geheugen, concentratie, leren) betreffend.
70

Cytokine: een stof die een rol speelt in het immuunsysteem. Een cytokine is een eiwit dat wordt
geproduceerd door immuuncellen en dat immuuncellen en daardoor immuunreacties zoals
ontstekingen kan activeren of remmen.
Demyelinisatie: (letterlijk: ontmyelinisering) het verdwijnen van de myelineschede om een
zenuwvezel.
Dendritische cellen: witte bloedcellen die met name zeer goed antigeen kunnen presenteren.
Diffuus: zich over een groot gebied uitstrekkend, maar meestal zwak.
EAE: (experimental autoimmune encephalomyelitis = experimentele auto-immuunontsteking van
de myeline in de hersenen), het diermodel van MS.
EDSS: (= expanded disability status scale). Een schaal die wordt gebruikt om aan te geven hoe groot
iemands bewegingsbeperkingen zijn.
Exacerbatie: een terugval in of opflakkering van MS, een periode met klachten. Wordt ook wel
Schub genoemd.
Focaal: zich tot een klein gebied beperkend en scherp begrensd, puntvormig.
Gadolinium: een marker voor lekkage van de bloed-hersenbarrière. Gadolinium geeft een
signaal op een MRI-beeld. Gadolinium kan de bloed-hersenbarrière niet passeren. Een gadoliniumsignaal
op een MRI-beeld na het inspuiten van gadolinium in het bloed, betekent dus dat het
gadolinium via een lek in de bloed-hersenbarrière het centrale zenuwstelsel moet zijn
binnengekomen.
Gen: de drager van de erfelijke informatie.
Genetica: (=erfelijkheidsleer). De tak van de wetenschap die de erfelijkheid en erfelijke
eigenschappen bestudeert.
Genetisch: erfelijk, de erfelijkheid betreffend.
Glia(le) cellen: de niet-zenuwcellen in het centrale zenuwstelsel. Astrocyten, microglia en
oligodendrocyten zijn gliacellen.
Grijze stof: de gebieden in de hersenen die met zenuwcellen gevuld zijn. Deze gebieden zien er
grijs uit als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt.
Histologie: (= weefselleer). De bestudering van (cellen en eiwitten in) weefsels met name met
behulp van speciale kleurreacties en de microscoop.
Histochemie: een techniek waarbij wordt onderzocht of en in welke mate een stof in weefsel
aanwezig is met behulp van een speciale kleuringstechniek voor deze stof.
Immunohistochemie: een techniek waarbij wordt onderzocht of en in welke mate een stof in
weefsel aanwezig is met behulp van een speciale kleuringstechniek voor deze stof. Bij
immunohistochemie is de onderzochte stof meestal een eiwit.
Immunologie: (= de leer van het immuunsysteem). De tak van wetenschap, die het
afweersysteem van het lichaam bestudeert.
Immunologisch: van het immuunsysteem.
Immuunglobuline: een antilichaam
Immuunreactie: de afweerreactie van het lichaam.
Immuunsysteem: het afweersysteem van het lichaam, dat het lichaam beschermt tegen infectie
met bacteriën, virussen of schimmels.
71
Grijze en witte stof
zichtbaar op een
doorsnede van de
hersenen afkomstig van
de Nederlandse
Hersenbank. MS-laesies
(omcirkeld) zijn met het
blote oog zichtbaar als
grijze vlekken.

Laesies (zie pijlen)
zichtbaar als lichte
vlekken op een MRI-scan
van de hersenen.
Klinisch: ziekte of ziekenhuis betreffend.
Knock-out: een dier waarin een bepaald gen uitgeschakeld of verwijderd is.
Kwantitatieve MRI: een nieuwe vorm van MRI, waarbij niet het maken van afbeeldingen, maar
het verrichten van metingen de belangrijkste rol speelt. Kwantitatieve MRI maakt het mogelijk om
verschillende MRI’s beter met elkaar te vergelijken en om kleinere verschillen waar te nemen.
Laesie: een aangedaan gebied. In MS betekent dit een gebied waarin de myeline is verminderd of
verdwenen en waar vaak een litteken is ontstaan.
Liquor: hersenvloeistof. De vloeistof die zich in de hersenen en het ruggenmerg bevindt en die de
hier aanwezige cellen van voedingsstoffen voorziet en afvalproducten afvoert.
Lymfocyt: een B- of een T-cel.
Macrofaag: (letterlijk: grote eter). Een cel van het immuunsysteem die tot taak heeft om dode
cellen of aan antilichaam gebonden antigenen te verwijderen door deze ‘op te eten’.
Marker: (letterlijk: merkstof). Een stof waarmee een bepaald proces in het lichaam gevolgd of
aangetoond kan worden. Bijvoorbeeld: suiker in de urine is een marker voor suikerziekte;
gadolinium is een marker voor het lekken van de bloed-hersenbarrière.
MHC klasse I en II: twee soorten eiwitten die antigenen ‘presenteren’ aan cellen van het
immuunsysteem. MHC klasse I en II binden stukjes van deze antigenen en brengen dit naar de
oppervlakte van de cel, waardoor cellen van het immuunsysteem kunnen zien dat er zich in de cel
antigeen (bijvoorbeeld van een virus) bevindt of dat de cel antigeen heeft opgenomen van buiten.
Microarray: een instrument waarmee de activiteit van een groot aantal genen tegelijkertijd kan
worden bepaald.
Microglia: (letterlijk: kleine glia). Een bepaald type hersencel. De microglia maken deel uit van
het afweersysteem van de hersenen en zijn als het ware de macrofagen van de hersenen.
Monocyt: een bepaald type witte bloedcel. Monocyten zijn de voorlopercellen van macrofagen.
Myelinisatie: de vorming van een myelineschede om een zenuwvezel.
MRI: (magnetic resonance imaging) een moderne techniek waarmee met behulp van metingen met
magneetvelden ‘in het centrale zenuwstelsel gekeken kan worden’. Met MRI kunnen plaatjes van het
centrale zenuwstelsel gemaakt worden, die laten zien of en op welke plaatsen myeline is verdwenen.
Daarnaast kan met MRI gekeken worden of een stof die in het bloed wordt ingespoten in het centrale
zenuwstelsel terecht komt. Als dit het geval is, betekent dit dat er een lek zit in de bloedhersenbarrière.
Obductie: Het verwijderen van organen na iemands overlijden.
Oligodendrocyt: (letterlijk: cel met enkele uitlopers/vertakkingen). Oligodendrocyten zijn de
cellen die de myelineschede vormen om de zenuwvezels in het centrale zenuwstelsel. De cellen
maken myeline en sturen dit naar hun uitlopers. Deze uitlopers wikkelen zich vervolgens om de
zenuwvezels en vormen zo de myelineschede.
Pathologie: (letterlijk: ziekteleer). De onder de microscoop zichtbare afwijkingen in weefsel, die
het gevolg zijn van een ziekte.
Peptide: een stukje van een eiwit.
Perivasculair: rondom de bloedvaten gelegen (peri = rondom, vasculair = de bloedvaten betreffend).
Pilot: een vooronderzoek. Een onderzoek van beperkte omvang (meestal gedurende een jaar) om
te bekijken of verder onderzoek aan het onderwerp zinvol en/of technisch mogelijk is.
72

Polymorfisme: een variatie in een gen. Met name spreekt men van een polymorfisme als op een
bepaalde plaats in een gen veel verschillende variaties gevonden worden binnen de bevolking.
Primair progressief: een vorm van MS waarin vanaf het begin van de ziekte verslechtering
optreedt. Ongeveer 15% van de MS-patiënten heeft deze vorm van MS. In tegenstelling tot de
‘intermitterende’ vorm van MS, komt primair progressieve MS even vaak voor bij mannen als bij
vrouwen.
Pro-inflammatoir: ontstekingsbevorderend, ontstekingsactiverend.
Receptor: (letterlijk: ontvanger). Een eiwit dat als een soort antenne dienst doet op een cel. Een
receptor kan signalen van buiten de cel opvangen en doorsturen naar binnen. Een receptor ontvangt
signalen door aan de buitenkant van de cel een stof te vangen. Elke receptor kan meestal maar een
stof herkennen en vangen. Voorbeeld: een receptor voor een groeifactor, zal deze groeifactor vangen
als die buiten de cel aanwezig is en naar binnen in de cel het signaal doorgeven dat de cel moet
groeien of nieuwe cellen moet gaan vormen.
Relapsing-remitting MS: intermitterende MS. Een vorm van MS, waarbij perioden met
klachten worden afgewisseld door perioden van geheel of gedeeltelijk herstel. De meeste mensen
met MS hebben aanvankelijk relapsing-remitting MS. Deze vorm van MS kan overgaan in secundair
progressieve MS.
Remissie: een periode van afname van klachten en/of herstel bij de intermitterende (relapsingremitting)
vorm van MS.
Remyelinisatie: (letterlijk: hermyelinisering). Het (gedeeltelijk) terugvormen van een
myelineschede om een zenuwvezel, waarvan de myelineschede eerder verdwenen is.
RNA: Een op het erfelijk materiaal (DNA) lijkende stof. Als een gen actief wordt, worden van het
DNA in het gen RNA-kopieën gemaakt. Met behulp van deze RNA-kopieën wordt vervolgens het eiwit
gemaakt, waarvoor het gen de informatie bevat.
Secundair progressief: een vorm van MS die op kan treden na relapsing-remitting MS. MS die
aanvankelijk een ‘intermitterend’ karakter had, kan na verloop van tijd overgaan in secundair
progressieve MS. Bij secundair progressieve MS treedt er verslechtering op zonder tussentijds
herstel.
Serum: de vloeistof uit het bloed. Bloed waaruit de cellen zijn verwijderd.
T-cel: een bepaalde soort witte bloedcel. T-cellen zijn cellen van het immuunsysteem, die het
herkennen van geïnfecteerde lichaamscellen als taak hebben. Deze herkenning leidt ofwel tot het
doden van de geïnfecteerde cel door de T-cel ofwel tot het stimuleren van een immuunreactie.
Tolerantie: het verschijnsel dat het immuunsysteem ongevoelig is geworden voor een bepaald
antigen, waarop het normaal wel reageert.
Transgeen: een dier met een extra gen (bijvoorbeeld een menselijk gen).
Transmigratie: het passeren van de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen.
Virologie: (=virusleer). De tak van wetenschap die virussen bestudeert.
Witte stof: de gebieden van het centrale zenuwstelsel die (met myeline omgeven) zenuwvezels
bevatten. Deze gebieden zien er wit uit als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt.
73
Schematische weergave
van het verloop van
handicaps en klachten
bij verschillende vormen
van MS.

Colofon:
Grafische Vormgeving: Rob Verhoeven
Druk: Samplonius & Samplonius B.V.
Redactie: Mw. dr. Marga Nijenhuis
Eindredactie: Mw. Dorinda Roos
75
Het pand in Voorschoten
waarbinnen het bureau
van de Stichting
MS Research gevestigd is.

Wetenschapskatern
MS Research 2005-2006
Stichting MS Research
Krimkade 20b, 2251 KA Voorschoten
Postbus 200, 2250 AE Voorschoten
Telefoon: 071 5 600 500 • Fax: 071 5 600 501
E-mail: info@msresearch.nl • Website: www.msresearch.nl
Postbank gironr. 6989
ABN AMRO rek.nr. 70 70 70 376