Wetenschapskatern 2005-2006 - Stichting MS Research

aangeboden worden aan T- en B-cellen (zie paragraaf 7.2.1). De T- en B-cellen reageren hierop met
een afweerreactie tegen het eiwit waarvan dit peptide deel uitmaakt. Tevens hebben de onderzoekers
gevonden dat statines, cholesterolverlagende middelen die een temperend effect hebben op het
immuunsysteem en een MS-achtige ziekte in muizen kunnen remmen, de aanwezigheid van MHC
klasse II eiwitten en een chemokine-receptor op microglia verlagen en het vermogen van deze cellen
om zich te verplaatsen remmen.
In paragraaf 7.3.5 wordt de rol van het ontstekingsremmende cytokine IL-10 in het regelen van schade
en herstel bij een MS-achtige ziekte onderzocht. Hierbij is gevonden dat muizen, die geen IL-10
kunnen maken, een ernstiger verloop van de MS-achtige ziekte hebben. IL-10 blijkt dus een rol te
spelen bij het onderdrukken van een MS-achtige ziekte.
In het MS Centrum VUmc doet dr. Mario Vogt onderzoek naar eiwitten die MS-ontstekingen kunnen
bevorderen of remmen. Zie voor meer informatie over dit onderzoek paragraaf 3.2.
De paragrafen 7.3.3 en 7.3.4 concentreren zich op chemokinen. Paragraaf 7.3.3 beschrijft onderzoek
naar een mogelijke rol van een door hersencellen gemaakte chemokine-receptor bij MS. Hoewel deze
receptor zowel aanwezig was in MS-ontstekingen in muizen en mensen, werd deze bij mensen niet
gemaakt door de hersencellen in het ontstekingsgebied, maar door binnengedrongen witte bloedcellen.
Toch bleek het chemokine CCL2, dat onder andere aan deze receptor bindt, hersencellen te beïnvloeden.
Het chemokine verminderde de productie van eiwitten, die bij kunnen dragen aan het in het centrale
zenuwstelsel binnendringen van ontstekingscellen. In vervolgonderzoek zal bestudeerd worden hoe
CCL2 hersencellen kan beïnvloeden.
Paragraaf 7.3.4 beschrijft onderzoek naar het effect van het ontbreken van een chemokine-receptor
voor het verloop van een MS-achtige ziekte. Anders dan verwacht leidt het ontbreken van de receptor
niet tot een milder, maar juist tot een ernstiger ziekteverloop. Het ontbreken van de receptor blijkt het
binnendringen van ontstekingscellen niet te remmen, maar juist te bevorderen. In vervolgonderzoek
zal naar de oorzaak hiervan gezocht worden.
7.3.2 De regulatie van de productie van de bij het immuunsysteem
betrokken eiwitten MHC klasse I en klasse II, chemokinen en
chemokine-receptoren in multiple sclerose (00-407 MS)
Doel van het onderzoek:
De bestudering van de veranderingen in genregulatie die leiden tot een verhoogde productie van
MHC klasse I en klasse II eiwitten, chemokinen en chemokine-receptoren in microgliacellen in MS.
Achtergrond van het onderzoek:
Microgliacellen zijn de belangrijkste cellen van het afweersysteem van de hersenen en spelen een
belangrijke rol in de vorming van laesies en de afbraak en het opruimen van weefsel van het centrale
zenuwstelsel, wat karakteristiek is voor MS. Uit ons vooronderzoek is gebleken dat in MS-laesies de
microgliacellen grotere hoeveelheden maken van klasse I en klasse II eiwitten van het zogenaamde
major histocompatibility complex (MHC). Deze eiwitten spelen een centrale rol bij het activeren van
cellen van het afweersysteem. De verhoogde productie van deze eiwitten is het gevolg van een
verhoogde productie van een andere groep van eiwitten, transcriptiefactoren (letterlijk:
overschrijffactoren), die de activiteit regelen van de genen die de blauwdruk vormen voor de MHC
klasse I en klasse II eiwitten. Uit ons onderzoek is ook naar voren gekomen dat een deel van deze
transcriptiefactoren, behalve de MHC genen, nog vele andere genen aansturen, waaronder
chemokinen en hun receptoren. Deze laatste eiwitten spelen een belangrijke rol bij het zich
verplaatsen van microglia en andere immuuncellen en kunnen een verklaring zijn voor het grote
aantal microgliacellen in MS-laesies. Het feit dat deze transcriptiefactoren zelf geactiveerd kunnen
worden door en tijdens ontstekingsreacties en weefselschade, suggereert dat microgliacellen
tijdens het verloop van MS in een algemene en langdurige actieve staat raken, waarvan een hogere
productie van MHC-moleculen een van de gevolgen is. Kennis over de gebeurtenissen die leiden tot
(immuun)activatie tijdens de ontwikkeling van MS kunnen nieuwe aanwijzingen geven voor het
ontwikkelen van therapieën voor de behandeling van MS.
Bereikte resultaten:
We hebben aangetoond dat bij activering van microgliacellen de MHC klasse I en klasse II genen
aangestuurd worden door MHC-specifieke transcriptiefactoren en door een groep van
transcriptiefactoren, die aangeschakeld kunnen worden bij ontstekings- en cellulaire stressprocessen.
In MS-laesies is een verhoogde aanwezigheid gevonden van MHC-specifieke én algemene
transcriptiefactoren, met name in de geactiveerde microgliacellen. Analyse van de promoter (het
aansturende deel van het gen) van een aantal chemokinen en chemokine-receptoren heeft geresulteerd
in de identificatie van bindingsplaatsen voor de algemene transcriptiefactoren die in MS-laesies
40