Wetenschapskatern 2005-2006 - Stichting MS Research

MS-laesies ontstaan vaak
rond bloedvaten. Deze
combinatie van een
standaard MRI-foto met
een MRI-venogram,
waarop de aanwezige
bloedvaten zichtbaar
worden gemaakt, toont
bij de pijl een MS-laesie
die ontstaan is rondom
een bloedvat. De MSlaesie
is zichtbaar als een
witte vlek en het bloedvat
als de donkere streep die
door deze vlek loopt.
Ons eerder onderzoek heeft aangetoond dat p75 NTR juist in cellen van hersenbloedvaten
(endotheelcellen) van MS-patiënten maar ook van EAE-muizen (muizen met een MS-achtige ziekte)
versterkt aanwezig is. In speciale EAE-muizen, die de erfelijke informatie om de p75 NTR -receptor te
maken missen (p75 NTR -deficiënte muizen), hebben wij meer ontstekingscellen gevonden. Onze
hypothese was daarom dat de p75 NTR -receptor tijdens ontstekingsprocessen (zoals bij EAE en MS)
misschien wel een positieve rol speelt door het overschrijden van de bloed-hersenbarrière door
schadelijke ontstekingscellen tegen te houden.
Naast de aanwezigheid van p75 NTR in MS-bloedvatcellen hebben wij deze receptor ook aangetroffen
in sommige stervende myelinevormende cellen (oligodendrocyten) in een ander diermodel voor MS,
het cuprizone-model. In dit diermodel krijgen muizen een zeer kleine hoeveelheid van cuprizone,
een stof die giftig is voor oligodendrocyten, in het voedsel. Het afsterven van de oligodendrocyten
leidt tot het verloren gaan van de myeline rondom zenuwvezels. Omdat bekend is dat p75 NTR onder
sommige omstandigheden actief celdood kan veroorzaken, wilden wij onderzoeken of die receptor
ook echt een noodzakelijke rol speelt in het doodgaan van oligodendrocyten of dat oligodendrocyten
misschien toch ook in de afwezigheid van p75 NTR afsterven in het cuprizone-diermodel voor MS.
Bereikte resultaten:
EAE-muizen, en in grotere mate de p75 NTR -deficiënte EAE-muizen, worden gekenmerkt door een
serieuze beschadiging van de bloed-hersenbarrière. Om te onderzoeken of de p75 NTR -receptor op de
bloedvatcellen het binnendringen van bepaalde types ontstekingscellen (bijvoorbeeld alleen
T-lymfocyten of alleen monocyten) in het centrale zenuwstelsel tegengaat, hebben wij gekeken welke
witte bloedcellen waren binnengedrongen in de hersenen van EAE-muizen met en zonder p75 NTR .
Het was al van gewone EAE-muizen bekend dat met name T-lymfocyten en monocyten het centrale
zenuwstelsel binnendringen. Echter, wij hebben daarnaast ook B-lymfocyten, dendritische cellen en
vooral ook neutrofiele cellen gevonden. Al deze cellen werden ook in p75 NTR -deficiënte EAE-muizen
gevonden, alleen de verhouding van deze cellen was duidelijk afwijkend. Hoewel meer binnengedrongen
cellen aanwezig waren in deze muizen, werden circa 50 percent minder B-lymfocyten, monocyten en
neutrofiele cellen aangetroffen. In plaats daarvan bleken vooral T-lymfocyten binnengedrongen te zijn.
Onze conclusie is daarom dat de p75 NTR -receptor in bloedvatcellen van EAE-muizen direct of indirect
betrokken is bij het tegenhouden van bepaalde types witte bloedcellen.
Als gewone muizen op een cuprizone-dieet worden geplaatst, sterven er specifiek in het corpus
callosum (een bepaald hersengebied) myelinevormende cellen af. Voordat deze myelinevormende cellen
(oligodendrocyten) doodgaan maken ze de p75 NTR -receptor (deze receptor komt normaal niet voor in
gezonde oligodendrocyten). Tot onze grote verrassing vond dezelfde soort oligodendrocytensterfte, met
hetzelfde tijdsverloop, ook plaats in p75 NTR -deficiënte muizen die op een cuprizone-dieet waren
geplaatst. Deze resultaten wijzen erop, dat p75 NTR , hoewel geproduceerd door stervende cellen, niet
betrokken is bij het proces dat leidt tot het afsterven van oligodendrocyten. Als muizen na ongeveer 5
weken weer op gewoon voer worden geplaatst, vervangen jonge oligodendrocyten in de buurt van het
corpus callosum de afgestorven oligodendrocyten en zorgen voor het vormen van een nieuwe
myelineschede om de kale zenuwvezels. Het bleek dat dit ook gebeurde in de p75 NTR -deficiënte muizen,
waaruit geconcludeerd mag worden dat de p75 NTR -receptor geen rol speelt bij het herstel van de myeline.
Onderzoekers:
Dr. Britta Küst, postdoc
Ietje Mantingh, analiste
Ing. Nieske Brouwer, analiste
Begeleiders:
Dr. Sjef Copray, neurobioloog
Prof. dr. Erik Boddeke, medisch fysioloog
Instituut: Rijksuniversiteit Groningen
Looptijd van het onderzoek: 1 jun. 2003 – 1 jun. 2005
Subsidie: € 141.089,- voor 2 jaar
Cofinanciering: De bijdrage van de analisten op dit project wordt gefinancierd door de
Rijksuniversiteit Groningen.
48