Wetenschapskatern 2005-2006 - Stichting MS Research

8.3 Veranderingen in de hersenbloedvaten vroeg in de ontwikkeling
van MS-ontstekingen (02-486 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van dit onderzoek is het verkrijgen van meer kennis over de rol die veranderingen in de
hersenbloedvaten spelen bij binnendringen van witte bloedcellen in de hersenen en het ontstaan van
MS-ontstekingen.
Achtergrond van het onderzoek:
Uit het onderzoek van de afgelopen jaren is gebleken dat tijdens MS de bloedvaten in de hersenen
deels beschadigd worden en dat dit al in een zeer vroeg stadium plaatsvindt. De cellaag die de
hersenbloedvaten bekleed (het hersen-endotheel) verhindert dat schadelijke stoffen en
ontstekingscellen vanuit het bloed de hersenen kunnen binnendringen. Door veranderingen in deze
bloed-hersenbarrière kunnen ontstekingscellen, zoals macrofagen, zich ophopen en wordt er een
perivasculaire ruimte (letterlijk: een ruimte gelegen rondom het bloedvat) gevormd. Deze ruimte
wordt omgeven door twee dunne lagen, de zogehete basaal membranen, die met name opgebouwd
zijn uit extracellulaire matrix-eiwitten.
Bereikte resultaten:
We hebben ophopingen van extracellulaire matrix-eiwitten gevonden in de perivasculaire ruimte en
in de aangetaste witte stof. We veronderstellen dat deze eiwitophopingen mogelijk een rol spelen bij
het binnendringen, ophopen en transport van ontstekingscellen in hersenen van MS-patiënten.
Macrofagen scheiden matrix metalloproteases uit die de basaal membranen afbreken, waardoor ze
de hersenen kunnen binnendringen. Naast matrix metalloproteases produceren macrofagen ook
zuurstofradicalen. Om deze reactieve zuurstofverbindingen onschadelijk te maken produceren
hersencellen antioxidant-enzymen die de zuurstofradicalen afbreken. We hebben aangetoond dat er
een verhoogde aanmaak van antioxidant-enzymen en matrix metalloprotease-19 in hersenen van
MS-patiënten optreedt. Ons doel is nu te achterhalen welke antioxidant-enzymen geproduceerd
worden in hersenen van MS-patiënten en welke celtypen deze beschermende enzymen maken.
Tenslotte willen we het passeren van de hersen-endotheellaag door immuuncellen op microscopisch
niveau onderzoeken. Dit willen we doen door gebruik te maken van een menselijke hersenendotheelcellijn.
Momenteel zijn we in staat om hersen-endotheelcellen te kweken. Hiermee
kunnen we in de toekomst mechanismen die ten grondslag liggen aan het binnendringen van
immuuncellen in de hersenen onderzoeken. Uiteindelijk zullen we dit model gebruiken om de
invloed van verschillende medicijnen en mogelijke medicijnen te bestuderen.
Onderzoeker:
Dr. Jack van Horssen, postdoc
Begeleiders:
Dr. Elga de Vries, celbioloog/immunoloog
Prof. dr. Christien Dijkstra, celbioloog/immunoloog
Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 nov. 2003 - 1 sep. 2006
Subsidie: € 186.740,- voor 2 jaar en 10 maanden
8.4 Onderzoek naar de therapeutische mogelijkheden van
het eiwit CD81 voor remming van het passeren van
de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen (03-522 MS)
Doel van het onderzoek:
Inzicht verkrijgen in de haalbaarheid van het eiwit CD81 als aangrijpingspunt voor therapeutische
antilichamen om vorming van MS-laesies tegen te gaan.
Achtergrond van het onderzoek:
Bij MS dringen witte bloedcellen de hersenen en het ruggenmerg binnen en richten hier schade aan.
Een veelbelovende therapeutische strategie voor MS is het tegengaan van deze transmigratie (het
passeren van witte bloedcellen over de bloed-hersenbarrière). Daarbij worden stoffen toegediend die
de hechting van witte bloedcellen aan de vaatwand blokkeren. In eerder onderzoek hebben we
gevonden dat blokkade van het eiwit CD81 ook leidt tot remming van de transmigratie van witte
49
Een schema van de tight
junction, de zeer sterke
verbinding tussen de
cellen van de wand van
de hersenbloedvaten, die
ervoor zorgt dat grote
eiwitten en cellen deze
wand niet kunnen
passeren. De tight
junction wordt gevormd
door verschillende
eiwitten, waarvan de
namen schuingedrukt
zijn weergegeven.