PDF 7,4 Mb - NVKC

Syllabus
PAOKC-cursus Klinische Chemie
en Laboratoriumgeneeskunde
Vitaminen en Sporenelementen
Nederlandse Vereniging
voor Klinische Chemie
en Laboratoriumgeneeskunde
Donderdag 20 september 2007
Congrescentrum De Reehorst, Ede

Programma
______________________________________________________________________
08.45 – 09.30 Koffie en inschrijving
09.30 – 09.40 Opening
Dr. J.M.W. van den Ouweland
Voorzitter van de organisatiecommissie
OCHTENDPROGRAMMA
Voorzitter: Dr. J.M.W. van den Ouweland
09.40 – 10.15 De wetenschappelijke achtergrond van voedingsnormen
Prof.dr. F.A.J. Muskiet
10.15 – 10.50 Laboratoriumdiagnostiek van Vitamine B12 deficiëntie
Dr. H.J. Blom
10.50 – 11.20 Koffie en bezoek expositie
11.20 – 11.55 Klinische aspecten van Vitamine B12 en Foliumzuur deficiëntie,
met name bij de oudere patiënt
Mw.dr. D.Z.B. van Asselt
11.55 - 12.30 Klinische relevantie van de bepaling van Vitaminen
Dr. J.J.M. Tolboom
12.30 – 13.30 Lunch en bezoek expositie
MIDDAGPROGRAMMA (in paars)
Voorzitter: Mw.dr.ir. J. Ruinemans-Koerts
13.30 – 14.05 Vitamine D, het onbekende hormoon
Dr.ir. J.P.M. Wielders
14.05 – 14.40 “Zon uit een pilletje”
Dr. M.J. Duk
14.40 – 15.10 Koffie en bezoek expositie
15.10 – 15.45 Klinisch belang van de analyse van sporenelementen
Dr. G.J.A. Wanten
15.45 – 16.20 Invloed van Vitaminen en Selenium op het risico van kanker in de
Nederlandse Cohortstudie naar voeding en kanker
Prof.dr.ir. P.A. van den Brandt
16.20 Afsluiting en borrel
2

Sprekers
______________________________________________________________________
Prof.dr. F.A.J. Muskiet
Klinisch Chemicus, Pathologie & Laboratoriumgeneeskunde
Universitair Medisch Centrum Groningen
Dr. H.J. Blom
Klinisch Biochemisch Geneticus, Metabool Laboratorium
VU Medisch Centrum, Amsterdam
Mw.dr. D.Z.B. van Asselt
Klinisch Geriater en Opleider, Centrum Geriatrie
Medisch Centrum Leeuwarden
Dr. J.J.M. Tolboom
Kindergastroenteroloog, Kindergastro-enterologie en Voeding
Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen
Dr.ir. J.P.M. Wielders
Klinisch Chemicus, Klinisch Chemisch Laboratorium
Meander Medisch Centrum, Amersfoort
Dr. M.J. Duk
Gynaecoloog, Gynaecologie en Verloskunde
Meander Medisch Centrum, Amersfoort
Dr. G.J.A. Wanten
Gastroenteroloog, Maag-, Darm- en Leverziekten
Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen
Prof.dr.ir. P.A. van den Brandt
Hoogleraar Epidemiologie, Epidemiologie
Universiteit Maastricht
3

Organisatie
______________________________________________________________________
Georganiseerd namens de regio Gelre:
Mw.dr. E.C. van Dongen-Lases
Dr. R.M.J. Hoedemakers
UMC St Radboud
Nijmegen
Jeroen Bosch Ziekenhuis
Den Bosch
namens de PAOKC commissie
van de NVKC
Dr. J.M.W. van den Ouweland
Mw.dr.ir. J. Ruinemans-Koerts
Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis
Nijmegen
Alysis Zorggroep
Ziekenhuis Rijnstate
Arnhem
4

Inhoud
Pagina
De wetenschappelijke achtergrond van voedingsnormen 6
Prof.dr. F.A.J. Muskiet
Laboratoriumdiagnostiek van Vitamine B12 deficiëntie 26
Dr. H.J. Blom
Klinische aspecten van Vitamine B12 en Foliumzuur deficiëntie 31
- met name bij de oudere patiënt -
Mw.dr. D.Z.B. van Asselt
Klinische relevantie van de bepaling van Vitaminen 36
Dr. J.J.M. Tolboom
Vitamine D, het onbekende hormoon 45
Dr.ir. J.P.M. Wielders
“Zon uit een pilletje” 51
Dr. M.J. Duk
Het klinische belang van de analyse van sporenelementen 56
Dr. G.J.A. Wanten
Invloed van Vitaminen en Selenium op het risico van kanker 64
in de Nederlandse Cohortstudie naar voeding en kanker
Prof.dr.ir. P.A. van den Brandt
5

DE WETENSCHAPPELIJKE ACHTERGROND VAN VOEDINGSNORMEN
Frits A.J. Muskiet
“Als je gewoon gezond eet”, of “als je gevarieerd eet”, “krijg je meer dan voldoende
van alles naar binnen” zijn populaire opvattingen. “Al die extra vitaminen zijn onzin, je
hebt ze niet nodig en ze kunnen nog toxisch zijn ook” zijn andere. Deze opvattingen
leunen sterk op de gedachte dat we: 1) weten wat we nodig hebben en waar toxiciteit
begint, en 2) weten wat er in de voeding zit zoals die op ons bord verschijnt. Ze roepen
de vraag op of er eigenlijk wel voldoende wetenschappelijke onderbouwing is voor
voedingsaanbevelingen en voedingsnormen (Eng: Dietary reference intakes, DRI) en
waarom de literatuur bol staat van artikelen, soms van de overheid zelf (1-3), die het
tegendeel laat zien van “dat het allemaal wel goed zit” (Figuur 1).
Figuur 1. Percentage personen in de USA boven de 2 jaar dat niet voldoet aan de 100%
aanbevolen dagelijkse hoeveelheid uit 1989 (4).
percentage
80
70
60
50
40
30
20
10
NL: 90% adults

gebaseerde, genoom (5). Bovendien draagt het gegeven dat voedingsaanbevelingen de
laatste tijd nogal in beweging zijn (6) ook al niet bij aan de gedachte “dat het wel goed
zit”. Zo werd in december 2006 de aanbevolen inneming van visolie vetzuren in een
keer van 200 naar 450 mg opgetrokken, besloten de Engelsen onlangs om (in navolging
van o.a. de Amerikanen) hun voeding te verrijken met foliumzuur en laten de Europese
landen forse verschillen zien in wat beschouwd dient te worden als een geschikte- en
veilige- bovengrens van inneming van vitaminen en mineralen voor hun respectievelijke
bevolkingen (7-9). Intussen komt er steeds meer kritiek op het opstellen van aanbevolen
hoeveelheden voor micronutriënten die enkel gericht zijn op het voorkómen van
(klinisch waarneembare) deficiëntieziekten en het zich louter richten op toxiciteit door
de wetgevers (9). Daarnaast worden door klinisch chemische laboratoria nog steeds
referentie-aarden afgegeven voor de beoordeling van het cholesterol en van vitamine en
mineraal concentraties als markers voor de voedingsstatus 1 .
In deze bijdrage wordt een kort historisch overzicht gegeven, beschouwen we de
definitie van “(conditionele) essentialiteit”, gaan we aan de hand van vitamine C als
voorbeeld ver terug in de tijd om te begrijpen “waarom een vitamine een vitamine is”,
kijken we aan de hand van de definities naar de manier waarop voedingsnormen tot
stand komen, en nemen we de principes van micronutriënt bepalingen en hun
interpretatie onder de loep.
Het ontstaan van voedingsaanbevelingen
De eerste aanwijzingen dat voeding essentiële stoffen bevat stammen uit de
waarnemingen dat een aftreksel van ijzervijlsel in wijn de conditie verbeterde van
anemische patiënten (Britse arts Sydenham, 1670) en dat citrusvruchten “scheurbuik”
genezen (Britse marine chirurgijn Lind, 1740). Dat oxidatie van koolstof ten grondslag
ligt aan onze energiebron werd tussen 1770-1794 ontdekt (Lavoisier en Lepac). Eiwit
werd de eerste organische voedingscomponent waarvan de essentialiteit werd
aangetoond (Magendie, 1816) en calcium was het eerste mineraal dat essentieel bleek
(voorkwam mineraalverlies in vogels die uitsluitend granen aten). In 1850 was de
essentialiteit bekend van Ca, P, Na, K, Cl en Fe. De eerste duidelijke onderkenning van
1 Voedingsstatus kan worden opgevat als de “gezondheidstoestand die verband houdt met de nutriënten in de
voeding”. De “status” wordt meestal ontleend aan het gehalte van het betreffende nutriënt (of een
precursor/metaboliet) in een relevant lichaamscompartiment. Zo is het serum 25-hydroxyvitamine D de alom
geaccepteerde parameter voor de “vitamine D status”.
7

“deficiëntieziektes” wordt toegeschreven aan Grijns die in 1901 concludeerde dat beriberi
veroorzaakt wordt door een essentiële nutriënt die aanwezig is in het omhulsel van
de rijstkorrel. Willcock en Hopkins toonden in 1906 de eerste essentialiteit aan van een
organisch molecuul: tryptofaan verlengde de levensduur van muizen die gevoed werden
met een tryptofaan-deficiënte eiwitvoeding. Op basis van het groei-restaurerende
vermogen van een artificiële voeding in ratten concludeerde Hopkins dat het gaat om
“organische stoffen die het lichaam niet kan maken” en deze werden in 1912 door Funk
voor het eerst “vitaminen” genoemd. McCollum en Davis extraheerden een actieve
substantie uit melkvet die de groei bevorderde van ratten die artificiële voeding kregen
en noemde het “vetoplosbaar A”. De anti-beriberi factor van Grijns werd
“wateroplosbaar B genoemd”. In 1915 stonden 6 mineralen, 4 aminozuren en drie
vitamines (A, B en anti-scheurbuik) te boek als essentieel voor groei, gezondheid en
overleving. De huidige lijst van essentiële nutriënten voor mensen is weergegeven in
Tabel 1.
Tabel 1. Essentiële nutriënten voor de mens.
arseen, boor, fluor,
magnesium, molybdeen,
nikkel, silicium, vanadium,
aluminium, broom,
cadmium, germanium,
lood, lithium, rubidium, tin
De definitie van essentieel en conditioneel essentieel
De criteria voor de essentialiteit van nutriënten zijn als volgt:
1. De nutriënt is benodigd in de voeding voor groei, gezondheid en overleving.
2. Afwezigheid in de voeding, of inadequate inneming, resulteert in karakteristieke
symptomen van deficiëntieziekte en uiteindelijk de dood.
8

3. Groeivertraging en karakteristieke symptomen van deficiëntie worden
uitsluitend door het nutriënt of specifieke precursors voorkómen en dus niet door
andere stoffen.
4. Onder een kritisch niveau van inneming zijn de groeiresponse en de
karakteristieke symptomen evenredig met de ingenomen hoeveelheid.
5. De stof wordt niet door het lichaam gesynthetiseerd en is benodigd voor een
kritische functie gedurende het gehele leven.
“Niet-essentieel” is niet het tegenovergestelde van “essentieel” (onmisbaar), want vele
stoffen die niet onder bovengenoemde criteria vallen zijn fysiologisch (biologisch)
essentieel voor het leven. Ook is “essentieel” karakteristiek voor een soort: vitamine C
is een vitamine voor de mens en de cavia, maar verreweg de meeste andere diersoorten
kunnen zelf vitamine C maken.
Naast essentieel wordt “conditioneel essentieel” onderscheiden. Hieronder worden
nutriënten verstaan die normaliter niet nodig zijn in de voeding, maar onder speciale
omstandigheden aanwezig dienen te zijn, omdat het lichaam onvoldoende aanmaakt in
relatie met de behoefte. Deze omstandigheden komen voort uit immaturiteit tijdens de
ontwikkeling (b.v. lange keten meervoudig onverzadigde vetzuren (LCP), en cystine,
tyrosine en arginine in pasgeborenen en vooral prematuren), pathologische
omstandigheden (cystine en tyrosine in levercirrose, choline in sommige patiënten met
kanker) en genetische defecten (b.v. carnitine in de genetische vorm van carnitine
deficiëntie, tetrahydrobiopterine in bepaalde vormen van PKU).
De criteria voor “conditionele essentialiteit van een nutriënt zijn:
1. Een daling van de plasma niveau’s tot in het subnormale gebied.
2. Het ontstaan van chemische, structurele, of functionele abnormaliteiten.
3. Correctie van bovenstaande door suppletie van het nutriënt.
Er bestaan diverse omstandigheden waarbij de behoefte aan het essentiële nutriënt kan
worden gemodificeerd (i.e. verhoogd/verlaagd). Deze omstandigheden, die niet onder
conditionele essentialiteit vallen, zijn:
1. De aanwezigheid van een stof waarvan de essentiële nutriënt een precursor is, of
die (andersom) een precursor is van het essentiële nutriënt, of die interfereert
met zijn absorptie of utilisatie. Bijvoorbeeld: minder van het essentiële
aminozuur fenylalanine is nodig als de voeding tyrosine bevat, minder vitamine
9

A is nodig indien de voeding beta-caroteen bevat, meer mineralen zijn nodig
indien de voeding fytaat bevat want fytaat bindt zich met vele positief geladen
mineralen en sporenelementen.
2. Dysbalansen met andere, gerelateerde, nutriënten (de behoefte aan het
antioxidant vitamine E is hoger als de voeding rijk is aan meervoudigonverzadigde
vetzuren, meer eiwit in de voeding verhoogt de behoefte aan
thiamine en vitamine B6, meer zink is nodig als de voeding rijk is aan koper).
3. Enkele genetische defecten of polymorfismen (bijvoorbeeld in de utilisatie van
biotine, vitamine B12, folaat (“MTHFR”), etc).
4. Het gebruik van geneesmiddelen die kunnen interfereren met de absorptie (b.v.
H2 blokkers kunnen de vitamine B12 resorptie verstoren), het metabolisme (b.v.
antifolaten interfereren met dihydrofolaatreductase) en de functie van essentiële
nutriënten. Ze fungeren daarmee als agonisten of antagonisten.
Voedingsstoffen die wenselijk zijn en gebruik van suprafysiologische doseringen
Naast essentiële nutriënten, conditioneel essentiële nutriënten en de omstandigheden die
de behoefte aan (conditioneel) essentiële nutriënten modificeren hebben we te maken
met voedingsstoffen die wenselijk of gunstig zijn voor de gezondheid, bijvoorbeeld door
het tegengaan van chronische en degeneratieve ziekten. De gunstige effecten van deze
stoffen hebben niet te maken met hun fysiologische functie. Ze worden opgenomen in
voedingsrichtlijnen maar voor deze stoffen wordt geen aanbevolen niveau van inneming
vastgesteld als onderdeel van een voedingsnorm. We moeten hierbij denken aan stoffen
zoals vezels (t.b.v. maag-darmfunctie) en fluoride (voor de bescherming van de tanden).
Tenslotte hebben we te doen met het gebruik van voedingsstoffen in farmacologische
hoeveelheden, zoals het gebruik van nicotinezuur voor het verlagen van de serumlipiden.
Hierbij wordt het nutriënt gebruikt als (soms officieel geregistreerd!) geneesmiddel. De
werkzaamheid is niet gerelateerd aan de fysiologische functie van nicotinezuur als
onderdeel van NAD(H) of NADP(H) in respectievelijk het energiemetabolisme of in de
synthese van vetzuren of cholesterol. Andere voorbeelden zijn het gebruik van
tryptofaan voor de inductie van slaap en magnesium voor de behandeling van
preeclampsie. Het gebruik van nutriënten in deze zin grenst aan een onderdeel van de
orthomoleculaire geneeskunde, zoals bedoeld door Linus Pauling (1901-1994). Deze
10

definieerde de orthomoleculaire geneeskunde als “het behouden van een goede
gezondheid en de behandeling van ziekte door het variëren van de concentraties in het
menselijk lichaam van substanties die normaal in het lichaam aanwezig zijn”, kortweg
ook wel omschreven als “de juiste moleculen in de juiste concentratie”. Als zodanig
vallen onder de orthomoleculaire geneeskunde het weglaten van fenylalanine uit de
voeding van patiënten met PKU, het weglaten van melk uit de voeding van patiënten
met galactosemie, de behandeling van diabetes met insuline, het voorkómen van een
Goiter door jodide, maar ook de profylaxe van verkoudheid met suprafysiologische
hoeveelheden vitamine C. Bij gebrek aan inzicht in de analogie, bestaat in de “reguliere
geneeskunde” de neiging om laatstgenoemde aanpak op voorhand te verwerpen en deze
te verwijzen naar de “alternatieve geneeskunde”, welk begrip meestal dienst doet als
synoniem voor “kwakzalverij”. Daarmee wordt echter voorbijgegaan aan het Cochrane
onderbouwde bewijs van de profylactische werking van vitamine C doseringen van 200
mg en meer, op het oplopen van een verkoudheid door mensen die blootstaan aan korte
periodes van zware fysieke belasting en/of aan een koude omgeving, en op de duur en
de ernst van de verkoudheid (een weliswaar klein effect). Mogelijk heeft een hoge
vitamine C dosering (8 g) een gunstig therapeutisch effect bij de aanvang van de
symptomen (10). Recent is bekend geworden dat het slikken van 500 mg vitamine C in
oudere vrouwen de pijn na het breken van de pols met 75% verlicht (11). Aan de andere
kant is uit een recente meta-analyse (12) gebleken dat de mortaliteit in primaire en
secundaire preventiestudies met de antioxidanten beta-caroteen, vitamine A en vitamine
E groter is dan die in de placebogroep (Tabel 2). Het suppletie onderwerp ligt dus nogal
genuanceerd en voorzichtigheid blijft geboden.
11

Tabel 2. Relatieve risico (RR) op mortaliteit van alle oorzaken voor het gebruik
van antioxidant vitamine supplementen voor de preventie van verschillende ziekten
Trials/agent
RR
95% CI
All trials—all agents 1.02 0.98-1.06
Low-bias trials—all agents 1.05 1.02-1.08
Beta-carotene 1.07 1.02-1.11
Vitamin A 1.16 1.10-1.24
Vitamin E 1.04 1.01-1.07
Waarom is een vitamine voor ons een vitamine?
Vanuit de evolutie bezien is deze vraag eenvoudig te beantwoorden: omdat deze stof
blijkbaar altijd in voldoende mate in de voeding van onze stamvaders/moeders heeft
gezeten, en er derhalve geen negatieve selectiedruk is uitgeoefend op diegenen die de
stof niet maakten en mogelijk zelfs een negatieve selectiedruk is uitgeoefend op
diegenen die het wel konden maken (“use it or lose it”). Hoe dit gegaan is kan voor
vitamine C gereconstrueerd worden uit genetisch onderzoek aan de vitamine C
syntheseroute in de mens, waarvoor wel alle genen aanwezig zijn, maar de laatste stap
bij de vorming van vitamine C onderhevig is geweest aan een reeks van verlies-vanfunctie
mutaties. Het betreft het enzym L-gulono-γ-lactone oxidase (GLO), dat de
omzetting katalyseert van gulono-γ-lacton naar L-ascorbinezuur (Figuur 2).
Vergelijking (13) van het inactieve humane GLO gen met dat van de vitamine C
synthetiserende rat gaf aan dat de humane exons VIII en XI missen, dat er twee Alu
elementen 2 zijn geïncorporeerd in de regio tussen exons X en XII, dat er zich twee 1-
base deleties hebben voorgedaan (in exons VII en X), en dat er sprake is van één 3-base
deletie en één 1-base insertie (in exon IX).
2 Alu elementen zijn elk ongeveer 300 bp in lengte en worden uitsluitend in primaten gevonden. Het humane genoom
bevat ongeveer 1 miljoen Alu elementen (10% van ons genoom). Ze zijn onderdeel van de z.g. “jumping genes” die
zichzelf kunnen laten reproduceren en op een andere locatie in het genoom weer kunnen integreren.
12

Figuur 2.
Biosynthetische route van UDPglucose naar L-
ascorbinezuur (14).
L-gulono-γ-lactone oxidase (GLO) katalyseert
de omzetting van gulono-γ-lacton naar L-
ascorbinezuur
Figuur 3.
Evolutionaire stamboom van de
primaten.
Verlies van L-gulono-γ-lactone
oxidase (GLO) is ongeveer 45
MYA opgetreden.
Het gevolg van deze veranderingen is dat er (theoretisch) vele niet-conservatieve
aminozuur substituties zijn optreden en dat er twee stop codons zijn geïntroduceerd.
Aangezien zowel de Oude als Nieuwe wereld apen een GLO deficiëntie hebben en de
prosimians het enzym wel bezitten, is het waarschijnlijk dat de eerste mutaties
(waarschijnlijk Alu incorporatie) zich hebben voorgedaan ná de splitsing tussen de
prosimians en de simians, i.e. ongeveer 50-65 miljoen jaar geleden, maar vóór de
splitsing van de Oude en Nieuwe wereld apen, i.e. 35-45 miljoen jaar geleden (Figuur 3).
Voedingsnormen
“Voedingsnormen” 3 (Figuur 4) is een verzamelnaam voor de volgende referentiewaarden
voor energie en voedingsstoffen: de gemiddelde behoefte, de aanbevolen
3 Voor een samenvatting van de definities zie eind van het artikel.
13

dagelijkse hoeveelheid (ADH; Eng: Recommended Dietary Allowance, RDA), de
adequate inneming (AI), en de aanbevolen bovengrens van inneming (AB) (15). Per
definitie voorziet de ADH in de behoefte van 97,5% van de individuen in een bevolking.
Afhankelijk van de prevalentie van een eventueel polymorfisme 4 dat een hogere
behoefte dan het wildtype vertoont, is een dergelijk polymorfisme dus niet of deels in
het ADH criterium opgenomen. Bijvoorbeeld: MTHFR TT, met hogere folaatbehoefte,
heeft in NL een voorkomen van ongeveer 11% (T-allelfrequentie = 36%). Personen met
MTHFR TT hebben dus een grotere kans dan het wildtype om buiten de ADH grens te
vallen. De berekening van een ADH (Figuur 5) kan slechts plaatsvinden als de
gemiddelde behoefte van de populatie bekend is, terwijl deze gemiddelde behoefte op
zijn beurt slechts berekend kan worden als de dosisresponse relatie tussen individuele
behoefte en statusparameter bekend is. De interindividuele variatie in de behoefte kan
ook worden geschat. De ADH is dan de gemiddelde behoefte plus 2SD (of de P97,5 bij
een niet-Gaussische verdeling).
Figuur 4. Verband tussen de individuele inneming en de kans dat deze op een
(on)gewenst niveau ligt.
Een uitzondering is de inneming van energie, waarvoor de ADH gelijk gesteld wordt
aan de gemiddelde behoefte; dit ter voorkoming van overgewicht. Strikt genomen heeft
het medische beroep niet veel te maken met de ADH, want deze is slechts gedefinieerd
4 Het ≥1% vóórkomen van het allel met de laagste frequentie.
14

voor gezonde personen. Bijvoorbeeld, een patiënt met sikkelcelanemie heeft vanwege
zijn 6 maal hogere erytrocyt turnover een hogere folaatbehoefte.
Figuur 5.
De manier waarop voedingsnormen worden
vastgesteld.
Als er geen gegevens voorhanden zijn voor de schatting van de gemiddelde behoefte
kan geen ADH gesteld worden en schat men een niveau van “adequate inneming” (AI).
Dit is het laagste niveau van inneming dat toereikend lijkt voor vrijwel de gehele
populatie en is derhalve veelal hoger dan de ADH. Bijvoorbeeld: voor vitamine D is een
AI (Tabel 3) van toepassing, en voor folaat geldt afhankelijk van leeftijd een AI of ADH
(Tabel 4).
15

Tabel 3. Voedingsnormen in NL (2000) voor vitamine D in µg per dag (15).
a
dagelijks gedurende 15 minuten in de buitenlucht vertoeven met tenminste de handen en het gezicht
onbedekt bij personen met een lichte huidkleur. Personen met een donkere huidkleur zijn
ondergebracht onder diegenen die geen blootstelling hebben aan zonlicht.
Tabel 4. Voedingsnormen in NL (2003) voor folaat in µg per dag (16).
16

“Interessant” is dat in de USA voor volwassenen een ADH voor folaat van 400 µg
wordt aanhouden, hetgeen de huidige folaatstatus in NL nog slechter maakt bij
vergelijking met de USA (zie Figuur 1). Nog merkwaardiger is dat de huidige vitamine
verpakkingen in NL, vanwege de Europese etiketteringsrichtlijn, vermelden dat de ADH
200 µg bedraagt. Dit is allemaal niet bevorderlijk voor de eenduidigheid en al helemaal
niet te begrijpen door de consument.
Betreffende de bovengrens worden 3 niveaus onderscheiden. De “aanvaardbare
bovengrens van inneming” (AB) is gebaseerd op het hoogste niveau van inneming
waarvoor bij de mens geen ongewenste effecten zijn geconstateerd (“no observed
adverse effect level”, afgekort NOAEL), of op het laagste niveau van inneming waarbij
in de mens wel ongewenste effecten zijn geconstateerd (“lowest observed adverse effect
level”, LOAEL). In het ideale geval is (analoog aan de ADH) de aanvaardbare
bovengrens van inneming gebaseerd op de statistische verdeling van individuele
NOAELs of LOAELs. Dergelijke gedetailleerde gegevens zijn voor de mens uiteraard
niet voorhanden. De beschikbare gegevens worden meestal ontleend aan observationeel
onderzoek bij groepen of bij individuen die per ongeluk zijn blootgesteld aan toxische
doseringen. Zoals gezegd wordt uit de NOAELs en/of de LOAELs een AB berekend,
waarbij “onzekerheidsfactoren” worden gehanteerd. Deze onzekerheidsfactoren zijn
groter indien sprake is van ongewenste effecten die optreden bij een acute belasting of
indien sprake is van stoffen die het lichaam relatief moeilijk verlaten. De AB/ADH ratio
kan worden beschouwd als een soort “toxiciteitsbuffer”, want naarmate deze ratio lager
is ligt de aanvaardbare bovengrens van inneming (AB) dichter bij de aanbevolen
dagelijkse hoeveelheid (ADH). De uitkomst wordt ingedeeld in: hoog risico op
toxiciteit (AB/RDA 100, in welk geval geen
AB wordt vastgesteld).
Het risico voor tekorten wordt door de Duitsers ingedeeld in: risico voor klinisch
manifeste tekorten (categorie 1), onzekerheid hierover (categorie 2), geen aanwijzingen
voor ontoereikendheid (categorie 3) en aanwijzingen voor inneming boven de
aanbevelingen (categorie 4). Voor vitamine D geldt: hoog risico op toxiciteit en
categorie 1 voor tekorten, terwijl voor foliumzuur geldt: matig risico voor toxiciteit en
categorie 1/2 voor tekorten. Op basis van het beschikbare onderzoek is voor vitamine D
vastgesteld dat het risico op hypercalcemie/hypercalcurie in een deel van de bevolking
17

egint te stijgen vanaf een inneming van 100 µg vitamine D/dag, hetgeen met een
onzekerheidsfactor van 2 een aanvaardbare bovengrens oplevert van 50 µg/dag (17).
Een probleem is dat de huidige optimale vitamine D status (i.e. 80 nmol/L 25-
hydroxyvitamine D), afhankelijk van de uitgangswaarde, voor velen, en met name in de
winter, niet bereikt kan worden zonder deze 50 µg/dag aanvaardbare bovengrens te
overschrijden (18).
De aanvaardbare bovengrens van inneming van foliumzuur (i.e. het synthetisch
analogon, pteroylmonoglutaminezuur, van natuurlijk folaat), dus niet het natuurlijke
folaat!, is gesteld op 1 mg/dag. Deze wordt ontleend aan publicaties uit de jaren 40 toen
foliumzuur onjuist gebruikt werd voor de behandeling van patiënten met pernicieuze
anemie. Behandeling met foliumzuur zou leiden tot het verergeren of het uitlokken van
neurologische complicaties vanwege een (niet onderkend) vitamine B12-tekort. Ook
worden de hematologische symptomen van een vitamine B12-tekort genormaliseerd,
maar niet de neurologische complicaties (“maskeren van een vitamine B12 tekort”). De
toen gebruikte dosering bedroeg 5 mg foliumzuur per dag (=LOAEL), hetgeen samen
met een onzekerheidsfactor van 5 aanleiding was tot het stellen van een veilige
bovengrens van inneming van 1 mg pteroylmonoglutaminezuur. Deze zou door
tenminste een deel van de NL bevolking worden overschreden, indien onze voeding met
foliumzuur zou worden verrijkt t.b.v. het (evidence based) terugdringen van neurale
buisdefecten. Op grond hiervan werd, in tegenstelling tot b.v. de USA en Canada, in NL
niet verrijkt. Na een uitspraak van het Europese hof in 2004 dat NL verrijkte producten
niet van de markt mag weren, werd voor een beperkt aantal producten ontheffing
verleend. Blijkbaar was een gecombineerde verrijking met foliumzuur en vitamine B12,
met als gunstig neveneffect een gedeeltelijke terugdringing van de wijdverspreide
vitamine B12 deficiëntie, geen optie. Vitamine B12 wordt bij hoge dosering
onafhankelijk van intrinsic factor opgenomen, en gelukkig kent vitamine B12 geen
toxische doseringen in het relevante gebied. Laatstgenoemde geldt echter alleen als de
Engelse aanbevelingen (7) voor de “Safe Upper Level” (SUL) 5 wordt aanhouden, want
de Duitse aanbeveling (8) luidt dat niet meer dan 3-9 μg/dag extra mag worden
5 De Safe Upper Level (SUL), is bij voorkeur vergelijkbaar met de UL. Het wordt door de Engelsen
gedefinieerd als de totale dosis vitaminen of mineralen die door potentieel hiervoor gevoelige individuen
met een redelijk niveau van veiligheid gedurende het hele leven dagelijks kunnen worden ingenomen,
zonder medische supervisie. Soms is het echter ook de maximale inneming uit supplementen of verrijkte
voeding (7).
18

ingenomen via supplementen en slechts 3 µg via verrijkte voeding (9). Een recente
publicatie van het RIVM uit 2005 stelt dat foliumzuursuppletie (zonder co-suppletie met
vitamine B12) een vitamine B12-deficiëntie geassocieerde neuropathie niet induceert,
noch stimuleert, en komt tot de conclusie dat “huisartsen alert dienen te zijn op een
juiste diagnose van pernicieuze anemie en op de hoge prevalentie van vitamine B12-
deficiëntie in bepaalde risicogroepen (lees: ouderen en vegetariërs/veganisten)“, en dat
“maskering van pernicieuze anemie geen argument is om de verrijking van voeding met
foliumzuur af te wijzen” (19). Dit alles illustreert dat wetenschappers die dezelfde
literatuur lezen tot verschillende conclusies komen en dat is meestal geen goed teken
voor de hardheid van de voorliggende data of het bestaan van consensus inzake
“wanneer te handelen”. Wat hier duidelijk mist is een volwassen risico en kosten-baten
analyse, waarin de “numbers needed to treat” (NNT) worden afgezet tegen de “numbers
needed to harm” (NNH) en dat alles tegen het licht van de omvang van de “harm” en de
(bespaarde) kosten. Wordt vervolgd….
Laboratoriumdiagnose van micronutriënt deficiënties
Micronutriënt deficiënties kunnen worden vastgesteld aan de hand van klinische
evaluatie, voedingsvragenlijsten en laboratoriumtesten. Elk van deze methoden heeft
zijn voor- en nadelen. Doorgaans wordt de meeste waarde gehecht aan
laboratoriumbepalingen, niet in de laatste plaats omdat hiermee het gehele gebied van
klinische deficiëntie, subklinische deficiëntie, marginale status, optimale status tot
toxiciteit kan worden bestreken, en omdat in tenminste enkele gevallen informatie kan
worden verkregen over de korte, middenlange en lange termijn inneming van het
betreffende nutriënt. Een voorbeeld hiervan is de inschatting van de vetzuursamenstelling
van de gebruikte voeding, waarbij de vetzuren in vetweefsel de inname
reflecteren van jaren, die in de serum cholesterolesters van weken en die in de serum
chylomicronen van de laatst genuttigde maaltijd. Evenzo reflecteert het erytrocyt-folaat
de lange termijn status en het serum-folaat de korte.
De gebruikelijke laboratoriumbepalingen vallen grofweg uiteen in statische markers en
functionele markers. Statische markers (voor een aardig en compleet overzicht zie ref 3)
meten de concentratie van het micronutriënt (of een precursor/metaboliet) in een matrix
(plasma, bloedcellen, urine, weefsel), maar reflecteren niet de functionele aspecten.
19

Functionele markers reflecteren de biochemische en fysiologische functies van het
micronutriënt. Voorbeelden van de analyse van functionele markers is de meting van de
activiteit van enzymen die het micronutriënt als co-factor (prostetische groep,
cosubstraat) gebruiken (b.v. de erytrocyt AST of ALT stimulatie testen voor vitamine
B6, erytrocyt glutathione reductase stimulatie test voor riboflavine, en de erytrocyt
transketolase stimulatietest voor thiamine). Een andere categorie functionele testen is
gebaseerd op de werkzaamheid van het nutriënt in een metabole route, of in een
endocrine as. Zo zal homocysteïne zich in het bloed ophopen bij onvoldoende omzetting
naar methionine (een teken van suboptimaal folaat en/of vitamine B12 in de folaatafhankelijke
remethyleringsroute) of naar cysteïne (een teken van suboptimaal vitamine
B6 in de transsulfurerings route). Evenzo zal methylmalonzuur zich ophopen bij
onvoldoende omzetting van methylmalonylCoA naar succinylCoA (een teken van
suboptimaal vitamine B12), zal Mead acid (20:3ω9) zich ophopen bij een essentiële
vetzuurdeficiëntie, en zal de PTH stijgen bij secundaire hyperparathyreoïdie (als teken
van suboptimale vitamine D status). Zowel statische als functionele markers kunnen
opgevat worden als biomarkers met daaraan gehechte actiegrenzen en therapeutische
doelen, indien hun relatie met ziekte of ziekterisico is vastgesteld. Zo wordt b.v. hoge
prioriteit toegekend aan voedingsstatusonderzoek van (subgroepen in) de NL bevolking
aan de hand van zulke markers voor de vitamines A, B2, B12, D en folaat en voor de
mineralen/sporenelementen Ca, Mg, Na, Cr, Fe, I, Se en Zn (3).
De afkapgrenzen voor zowel statische als functionele markers ten behoeve van het
vaststellen van klinische deficiënties zouden bij voorkeur moeten leunen op de relatie
met het klinisch beeld. Echter, dit beeld is meestal tamelijk aspecifiek en vertroebeld
door de aanwezigheid van multipele deficiënties, omdat deficiënties doorgaans ontstaan
door wanvoeding of ondervoeding en dus niet vanwege het weglaten van een enkel
micronutriënt.
Bovendien is klinische deficiëntie en toxiciteit in Westerse landen zeldzaam. De nadruk
ligt dan ook op het subklinische deel van deficiëntie en toxiciteit, en deze zijn per
definitie niet vast te stellen aan de hand van symptomen. Het moge duidelijk zijn dat
referentiewaarden hier niet voldoen, omdat “schijnbaar gezonde personen” met
Westerse voedingsgewoontes weldegelijk aan subklinische deficiënties kunnen lijden.
Op de uitspraak dat “de patiënt net zo abnormaal is als wij allemaal” zit niemand te
20

wachten. Gelukkig bieden functionele markers hier een zekere uitkomst, want bij een
toenemend gehalte aan statische marker gaat de functionele marker asymptotisch naar
een plateau dat aangeeft dat de betreffende functie een maximum (verzadiging) heeft
bereikt.
Figuur 6.
Inverse relatie tussen een statische marker (x) en een
functionele marker (y).
Links boven: folaat vs. homocysteïne (20);
Rechts boven: arachidonzuur vs. Mead acid (21)
Links beneden: 25-hydroxyvitamine D vs. PTH (22).
In Figuur 6 zijn een aantal voorbeelden weergegeven van zulke relaties tussen een
statische marker en een functionele marker. Voor het serum 25-hydroxyvitamine D
geldt bijvoorbeeld dat de PTH niet verder daalt vanaf ongeveer 80 nmol/L (32 ng/ml).
Bij deze vitamine D status is een secundaire hyperparathyreoïdie maximaal onderdrukt
en, omgekeerd, kan deze 80 nmol/L grens nu dienst doen als therapeutisch doel of als de
wenselijke status van ons allemaal, echter uitsluitend voor de rol van vitamine D in het
calcium-fosfaat metabolisme. Voor andere functies van vitamine D kunnen andere
afkappunten gelden (18). Deze benadering staat in schril contrast met een interpretatie
aan de hand van referentiewaarden, want bij de ondergrens van de referentiewaarden in
Westerse landen horen PTH waarden die reiken tot in het pathologische gebied.
Toch moet bij de “ijking” van statische markers aan de hand van hun relatie met
functionele markers een belangrijke kanttekening worden gemaakt. Strikt genomen is er
21

geen reden om te veronderstellen dat de betreffende functie op maximale capaciteit
dient te werken. De meeste systemen hebben een overcapaciteit, en door ze op
maximale capaciteit te laten functioneren kunnen theoretisch disbalansen tussen
verschillende micronutriënten en metabole wegen ontstaan. Een voorbeeld is in het C1
metabolisme, waarbij men, afhankelijk van de status in de basale toestand, het serum
homocysteïne kan doen dalen door suppletie van zowel foliumzuur, vitamine B12,
vitamine B6, betaïne als choline. Wat de balans tussen deze “methylvoedingscomponenten”
dient te zijn voor het bereiken van een optimaal fenotype is een vraag die
niet eenvoudig lijkt te beantwoorden in deze tijd waarin onze voedingsgewoonten sterk
verwijderd zijn van datgene waarop ons genoom is geëvolueerd gedurende de afgelopen
6 miljoen jaar sinds onze aftakking van de chimpansee (5). Het veroorzaken van een
disbalans is de mogelijke reden van de oversterfte door suppletie van een enkel
antioxidant (Tabel 2), waarbij de gedachte is dat ieder antioxidant in hoge concentraties
eveneens als pro-oxidant kan gaan fungeren. Een andere mogelijkheid is dat het
onderdrukken van oxidatieve stress het ontstaan van kanker in de hand heeft gewerkt
omdat ook (pre)kankercellen worden opgeruimd via blootstelling aan vrije radicalen
(23). De belangrijkste les is mogelijk dat de gezochte balans aanwezig is in onze
voeding, maar dan wel in de voeding die ons genoom heeft gemaakt tot wat het nu is.
Conclusies
Door gebrek aan solide gegevens is de wetenschappelijke hardheid van voedingsnormen,
met name die van toxische doseringen, doorgaans beperkt. Toetsing van de bevolking
aan de hand van bestaande voedingsnormen, met name de aanbevolen dagelijkse
hoeveelheden, laten in zijn algemeenheid geen uitspraken toe die aangeven “dat het wel
goed zit” met onze voeding en zulke uitspraken gelden al helemaal niet voor de
individuele gevallen waarmee we te maken hebben in de gezondheidszorg. Dit geldt
niet alleen voor de macronutriënten, maar ook voor de micronutriënten. Ongunstige
omgevingsfactoren, waaronder suboptimale voeding (maar ook bewegen), vormen de
belangrijkste (vermijdbare) risicofactoren voor de typisch Westerse ziektes die het
aantal jaren dat we in gezondheid leven bekorten (2). Klinisch chemici spelen een
belangrijke rol in de interpretatie van de uitslagen van laboratoriumanalyses van de
voedingsstatus. Hierbij is het van belang om ons voor wat betreft (subklinische)
22

tekorten te richten op een absolute norm, die bij voorkeur onderbouwd is door trials, en
dus bij voorkeur niet op een relatieve norm, i.e. referentiewaarden. Aan de andere kant
is, voor enkele micronutriënten zoals folaat en vitamine D, de a priori kans groot op het
vinden van waarden die niet aan een dergelijke absolute norm voldoen. De zin van
testen komt daarmee te vervallen, zeker als daarbij eveneens bedacht wordt dat men
zich voor de kosten van de test jarenlang kan suppleren met het betreffende
micronutriënt. De bal ligt dus vooral op de speelhelft van de volksgezondheid. De
eindconclusie is dan ook dat zolang de prevalentie van enkele wijdverspreide
subklinische micronutriënt deficiënties in de bevolking, hier geïllustreerd aan vitamine
D en folaat, niet verandert men in de gezondheidszorg niet anders dan afwijkingen van
een absolute norm zal blijven constateren, hetgeen een dure en overbodige
tijdsbesteding is waar niemand beter van wordt.
Grote delen van deze bijdrage zijn gebaseerd op:
1. Harper AE. Defining the essentiallity of nutrients. Chapter 1, in: Shils ME, Olson
JA, Shike M, Ross AC (eds), Modern nutrition in health and disease, Lippincott,
Williams and Wilkins 9th edition, 1998.
2. Voedingsnormen: calcium, vitamine D, thiamine, riboflavine, niacine, panthotheenzuur
en biotine. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr 2000/12.
http://www.gr.nl/pdf.php?ID=168.
3. Van den Berg H. Functional vitamin status assessment. In: Somoghyi JC, Elmadfa I,
Walter P (eds), New aspects of nutritional status. Bibl Nutr Dieta. Basel, Karger,
1994, no 51. pp142-9.
Literatuur
1. Waijers PMCM, Slob W, Ocké MC, Feskens EJM. Methode voor schatting van de
prevalentie van inadequate innemingen van micronutriënten. Toepassing:
foliumzuur. RIVM, Bilthoven. RIVM rapport 350010001/2004. http://www.rivm.nl/
bibliotheek/rapporten/350010001.pdf.
2. Ons eten gemeten. Gezonde voeding en veilig voedsel in Nederland. C.F. van Kreijl
en A.G.A.C. Knaap (redactie). Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu,
Bilthoven, RIVM RIVM-rapportnummer: 270555007, 2004, ISBN 90-313-4411-7,
NUR 882. http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/270555007.pdf.
3. Fransen HP, Waijers PMCM, Jansen EHJM, Ocké MC. Voedingsstatusonderzoek
binnen het nieuwe Nederlandse voedingspeilingsysteem. RIVM rapport
350050002/2005. http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/350050002.pdf.
4. Cordain L, Eaton SB, Sebastian A, Mann N, Lindeberg S, Watkins BA, O'Keefe JH,
Brand-Miller J. Origins and evolution of the Western diet: health implications for
the 21 st century. Am J Clin Nutr 2005;81:341-54.
23

5. Muskiet FAJ. Evolutionaire geneeskunde. U bent wat u eet maar u moet weer
worden wat u at. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005;30:163-84.
6. Richtlijnen goede voeding 2006. Den Haag: Gezondheidsraad, 2006; publicatie nr
2006/21. http://www.gr.nl/pdf.php?ID=1478&p=1.
7. Safe Upper Levels for Vitamins and Minerals. May 2003. Expert Group on
Vitamins and Minerals. May 2003. www.food.gov.uk/multimedia/pdfs/
vitmin2003.pdf.
8. Verwendung von Vitaminen in Lebensmitteln. Toxikologische und
ernährungsphysiologische Aspekte Teil I. Domke A, Großklaus R, Niemann B,
Przyrembel H, Richter K, Schmidt E, Weißenborn A, Wörner B, Ziegenhagen R.
Bundesinstitut für Risikobewertung Berlin 2004 (BfR-Wissenschaft 03/2004),
http://www.bfr.bund.de/cm/238/verwendung_von_vitaminen_in_lebensmitteln.pdf.
9. Hanekamp JC, Bast A. Food supplements and European regulation within a
precautionary context: a critique and implications for nutritional, toxicological and
regulatory consistency. Crit Rev Food Sci Nutr 2007;47:267-85.
10. Douglas RM, Hemila H, D'Souza R, Chalker EB, Treacy B. Vitamin C for
preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2004;
18:CD000980.
11. Zollinger PE, Tuinebreijer WE, Breederveld RS, Kreis RW. Can vitamin C prevent
complex regional pain syndrome in patients with wrist fractures? A randomized,
controlled, multicenter dose-response study. J Bone Joint Surg Am 2007;89:1424-31.
12. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortality in
randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention:
systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;297:842-57.
13. Nishikimi M, Fukuyama R, Minoshima S, Shimizu N, Yagi K. Cloning and
chromosomal mapping of the human nonfunctional gene for L-gulono-gammalactone
oxidase, the enzyme for L-ascorbic acid biosynthesis missing in man. J Biol
Chem 1994;269:13685-8.
14. Banhegyi G, Braun L, Csala M, Puskas F, Mandl J. Ascorbate metabolism and its
regulation in animals. Free Radic Biol Med 1997;23:793-803.
15. Voedingsnormen: calcium, vitamine D, thiamine, riboflavine, niacine,
panthotheenzuur en biotine. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr
2000/12. http://www.gr.nl/pdf.php?ID=168.
16. Voedingsnormen: vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12. Den Haag:
Gezondheidsraad, 2003; publicatie nr 2003/04. http://www.gr.nl/pdf.php?ID=632.
17. Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level
of Vitamin D European commission health & Consumer protection directorategeneral,
Scientific Committee on Food, 2002 p20.
http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scf/out157_en.pdf.
18. Muskiet FAJ, Veer van der E. Vitamine D: Waar liggen de grenzen van deficiëntie,
adequate status en toxiciteit? Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2007;32:150-8.
19. Van Amsterdam JGC, Opperhuizen A, Jansen EHJM. Masking of vitamin B12
deficiency associated neuropathy by folic acid. RIVM report 3402300002/2005.
20. Brouwer DA, Welten HT, Reijngoud DJ, van Doormaal JJ, Muskiet FA. Plasma
folic acid cutoff value, derived from its relationship with homocyst(e)ine. Clin
Chem 1998; 44:1545-1550.
21. Muskiet FAJ, Goor SA van, Kuipers RS, Velzing-Aarts FV, Smit EN, Bouwstra H,
Dijck-Brouwer DAJ, Boersma ER, Hadders-Algra M. Long chain polyunsaturated
24

fatty acids in maternal and infant nutrition. Prostaglandins Leukot Essent Fatty
Acids 2006;75:135-44.
22. Zittermann A. Vitamin D and disease prevention with special reference to
cardiovascular disease. Prog Biophys Mol Biol 2006;92:39-48.
23. Bjelakovic G, Gluud C. Surviving antioxidant supplements. J Natl Cancer Inst
2007;99:742-3.
De term ‘voedingsnormen’ (Eng: Dietary Reference Intakes, DRI) is een
verzamelnaam voor de volgende referentiewaarden voor energie en
voedingsstoffen:
Gemiddelde behoefte (Eng: Estimated Average Requirement, EAR): het niveau van
inneming dat toereikend is voor de helft van een populatie.
Aanbevolen hoeveelheid (ADH; Eng: Recommended Dietary Allowance, RDA): het
niveau van inneming dat toereikend is voor vrijwel de gehele populatie, afgeleid van
de gemiddelde behoefte.
Adequate inneming (AI; Eng: Adequate intake, AI): het niveau van inneming dat
toereikend is voor vrijwel de gehele populatie, afgeleid van andere gegevens dan de
gemiddelde behoefte.
Aanvaardbare bovengrens van inneming (AB; Eng: Tolerable Upper Intake Level, UL):
het niveau van inneming waarboven de kans bestaat dat ongewenste effecten
optreden.
NOAEL: Hoogste inneming waarbij geen effecten van overconsumptie zijn
waargenomen (Eng: No Observed Adverse Effect Level)
LOAEL: Laagste inneming waarbij effecten van overconsumptie zijn waargenomen
(Eng: Lowest Observed Adverse Effect Level)
UF: onzekerheidfactor die gebruikt wordt om uit een NOAEL of LOAEL de AB te
berekenen.
25

LABORATORIUMDIAGNOSTIEK VAN VITAMNE B12 DEFICIËNTIE
H.J. Blom, klinisch biochemisch geneticus
Megaloblastic Anemia
• Characteristic hematologic picture
– Red cell: macroovalocytes, megaloblast
– White cell: hypersegmented neutrophils
• Classically due to B 12 or folate
deficiency
Megaloblastic Anemia
• Deficiencies of both B 12 and folate lead to
impairment of DNA synthesis in rapidly
growing tissue
• Bone marrow: megaloblastic anemia
• “Ineffective erythropoiesis"
– Intramedullary hemolysis
• GI tract: smooth tongue, malabsorbtion
Age at onset
Cobalamin deficiency
Risk groups
35
30
25
20
15
10
5
• Elderly (>64 y)
• Pregnancy
• Children
• Vegetarians
• Neurologic dysfunction
• Gastroenterologic disease
0
'10-
20
20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90 90-
100
B 12 Metabolism
B 12 Absorption
HOMOCYSTEINE
B 12
R
METHIONINE
SYNTHASE
IF
IF
IF
METHIONINE
METHYMALONYL
CoA
IF
B 12
R
B 12 TCI
B 12
TCI
DEOXYLADENOSYL B 12
B 12 TCI
IF
B 12
SUCCINYL CoA
B 12
TCII
B 12
R
26

Why Do People Get B 12 Deficient?
• Pernicious anemia
– Rare autoimmune disease
• Failure to absorb B 12 from food
– Very common in older patients
– Gut diseases
• Drugs
– Metformin
– PPI
• Dramatic reduction in B12 absorption
• ???
ACHLORHYDRIA
IF
PERNICIOUS
ANEMIA
B 12 Malabsorbtion
IF
B 12
B 12
R
IF
IF
B 12
IF
R
PANCREATIC DISEASE
MALABSORPTION
BOWEL SURGERY
BLIND LOOPS
TAPE WORMS
Folate Metabolism
DNA
Folate Deficiency
THF PG
THF
METHYL THF
METHIONINE
SYNTHASE
DHF PG
5,10
METHYLENE
THF PG
HOMOCYSTEINE
METHIONINE
dTMP
dUMP
• Subtle deficiencies very common
• Less than 90% of the population eats
RDA of folic acid
27

B 12 : Neurologic Defects
• Only sign of B 12 deficiency in 30-40% of
patients
• Progressive neuropathy
– Peripheral sensory nerves
– Posterior columns
• Burning sensation first signs
• Rare: orthostatic hypotension, “megaloblastic
madness”
Neurological Complications of
B 12 Deficiency
• Alterations in sensation
– Parasthesias hands/feet
– Ataxia of gait
• Others: reduced memory, orthostatic
hypotension, reduced manual dexterity
• Signs: decreased vibratory sensation
and cutaneous touch
Testing for B 12 deficiency
• Metabolism of B 12
• Limitations of test
Transportation of B 12
• 90% bound to TC I
• 10% to TC II
• Physiologic relevant B 12 is
bound to TC II
• "B 12 levels” measure total TC I &
II bound B 12
TC I
• Levels affected by:
– Pregnancy(⇓)
– Ocp(⇓)
– HIV (⇓)
– Liver disease(⇑)
– Inflammation(⇑)
– Ageing(⇓)
– ?????
Problems with "B 12 levels" (I)
• Test does not measure physiological B 12 !!!
– Measure B 12 bound to TC I and II
– Lack of consistency between tests and
with in vivo measures of B 12 levels
– Better measure holo TC II
28

Problems with "B 12 Levels" (II)
• Thus "B 12 levels" lack accuracy
– Up to 50% of patients with "low normal"
B 12 levels (2-300 pg/ml) had evidence of
tissue B 12 deficiency
Problems with "B 12 levels" (III)
– Better to determine holo TC II,
but still no intracellular B12 measure.
– Patients with liver disease have mean
levels of 900 pg/ml despite absent hepatic
stores
Methylmalonic acid
• Only excreted in excess if tissue lack of
B 12
• Elevated plasma MMA correlates with in
vivo assays of B 12 lack
• Levels correlated with red cell and
neurologic response to B 12 therapy
• Much less technical problems with assay
than "B 12 levels"
Homocysteine
• Elevated with both B 12 and folate
deficiency. And many other causes
• Decreased B 12 stores often
overlooked cause of Hcy elevation
• Need to consider in patients with
elevated Hcy
MMA: issues
• Little effect other factors
• Renal disease
– Very minor increases with increased
creatinine
– Higher levels represent true deficiency
MMA: Testing Strategies
• Perfect world: MMA only
• Equipment
• Increase in use has decreased price to be
competitive with "B 12 levels“
• However still issues remain with labs that
perform their own "B 12 levels"
• Second best solution: cut-offs
– 300pg/ml: not B 12 deficiency (miss 1-5% of
deficient?)
29

Folate Deficiency
• Serum folate levels are of poor value
or maybe even close to worthless
– Genetic variation
– Little correlation with tissue stores
• Homocysteine tracks closer to tissue
levels
log(1st Hcy)
Folate vs Hcy
1.6
1.5
1.4
1.3
1.2
1.1
1
.9
.8
.7
.4 .6 .8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2
log(Folate)
Y = 1.312 - .212 * X; R 2 = .132
MMA and Hcy as Diagnostic Tests
MMA Hcy
B 12 def INC INC
Folate NL INC
B 12 vs Folate
B 12
Folate
Cause Malabsob Diet
Time Slow Fast
Neuro Yes No
Blood Yes Yes
Labs MMA/Hcy Hcy
Response to Therapy
• Anemia respond in one week
• Parasthesias respond in 2 weeks
• Most patients show responses but
few recover full function
Lack of response to
B 12 /folate
• Variation in response 3-7 days
• Lack of erythropoietin
• Lack of iron
• Intrinsic marrow problem
• Alcoholism
30

KLINISCHE ASPECTEN VAN VITAMINE B12 EN FOLIUMZUUR
DEFICIËNTIE, VOORAL BIJ DE OUDERE PATIËNT
D.Z.B. van Asselt, klinisch geriater
Vitamine B12 deficiëntie
Prevalentie
Beschreven prevalenties van vitamine B12 deficiëntie worden sterk bepaald door
gehanteerde definities van B12 tekort. Sinds de eerste beschrijving van een patiënt met
pernicieuze anemie in 1885 is het niet mogelijk gebleken om tot een gouden standaard
te komen.
Lage serum B12 concentraties worden gerapporteerd bij 4 tot 44% van ouderen, 0.8 tot
2.5% bij jonge en middelbare leeftijd. 2 Uit eigen onderzoek volgde een verlaagde (≤
150 pmol/L) serum B12 concentratie bij 25% en laagnormale serum B12 concentratie
(tussen 150 en 260 pmol/L) bij 35% van gezonde ouderen (mediane leeftijd 76 jaar). 3 In
dezelfde populatie was de prevalentie van laag tot laagnormale serum B12 concentraties
(

malabsorptie, i.e. pernicieuze anemie of aandoeningen van het terminale ileum, werd bij
ongeveer de helft van de B12 deficiënte patiënten gevonden. 4 Bij 1 op de drie ouderen
werd B12 deficiëntie veroorzaakt door eiwitgebonden B12 malabsorptie. 4 Minder dan
de helft van de B12 deficiënte ouderen met eiwitgebonden malabsorptie (48%) had een
atrofische gastritis. 4 B12 deficiëntie en B12 malabsorptie bij ouderen is alleen
geassocieerd aan ernstige atrofische gastritis, niet aan mildere vormen. 4 Er zijn nog
steeds veel vragen aangaande de eiwitgebonden malabsorptie onbeantwoord. 1
Symptomen
Bijna alle ouderen met een B12 deficiëntie hebben milde symptomen. 4 Een klassieke
macrocytaire anemie is zeldzaam. De meest voorkomende hematologische afwijking is
hypersegmentatie (75%). 4 Een milde B12 deficiëntie is geassocieerd met milde
omkeerbare cerebrale en cognitieve disfunctie, welke weer samenhangen met verhoogde
serum homocysteine (tHcy) concentraties. 5
De klinische relevantie van de laagnormale B12 concentraties in combinatie met een
verhoogde MMA concentratie is nog onduidelijk. 1 Hypersegmentatie wordt bij
ongeveer de helft beschreven. 6 Orale suppletie met 1000 µg/dag gedurende 24 weken
liet geen positieve verandering in cognitieve functies zien. 6
Behandeling
Aangezien B12 malabsorptie meestal de oorzaak van B12 deficiënties is, verkeren de
meeste clinici in de veronderstelling dat behandeling parenteraal moet geschieden. Dit is
een halsstarrig misverstand. Orale suppletie is zeer goed mogelijk indien de dosis
voldoende hoog is, d.w.z. minimaal 1000 µg/dag. 1
Conclusies
Ongeveer een op de vier Nederlandse ouderen heeft een vitamine B12 deficiëntie.
Vitamine B12 deficiëntie bij ouderen in Nederland wordt niet veroorzaakt door
onvoldoende inneming maar meestal door malabsorptie. Patiënten met een B12
deficiëntie hebben milde hemato-logische, cerebrale en cognitieve disfunctie.
Behandeling kan oraal met 1000 µg hydroxocobalamine per dag.
32

Literatuur
1. Carmel R, Sarrai M. Diagnosis and management of clinical and subclinical
cobalamin deficiency: advances and controversies. Curr Hematol Rep 2006;5:23-33.
2. Van Asselt D. Clinical aspects of vitamin B12 deficiency in older persons. Thesis.
2001 Nijmegen.
3. van Asselt DZB, de Groot LCPGM, van Staveren WA, Blom HJ, Wevers RA,
Biemond I et al. The role of cobalamin intake and atrophic gastritis in mild
cobalamin deficiency in older Dutch subjects. Am J Clin Nutr 1998;68:328-334.
4. van Asselt DZ, Blom HJ, Zuiderent R, Wevers RA, Jakobs C, van den Broek J et al.
Clinical significance of low cobalamin levels in older hospital patients. Neth J Med
2000;57:41-49.
5. van Asselt DZ, Pasman JW, van Lier HJ, Vingerhoets DM, Poels PJ, Kuin Y et al.
Cobalamin supplementation improves cognitive and cerebral function in older
cobalamin deficient persons. J Gerontol: Med Sci 2001;56A:M775-9.
6. Eussen S, de Groot L, Joosten L, Bloo R, Clarke R, Ueland P et al. Effect of oral
cobalamin with or without folic acid on cognitive function in older people with
mild cobalamin deficiency: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr
2006;84:361-70.
Foliumzuur deficiëntie
Prevalentie
Er is weinig bekend over foliumzuur deficiënties in Nederland. 1 Ook voor foliumzuur
deficiëntie geldt dat er geen gouden standaard bestaat. 2
Oorzaken
Foliumzuur zit in meer voedingsproducten dan B12 maar de biologische beschikbaarheid
is slechter. Foliumzuur deficiënties ontstaan sneller dan B12 deficiënties
omdat het lichaam minder efficiënt met foliumzuur omgaat. Bij onvoldoende inneming
daalt de serum foliumzuur concentratie binnen 3 weken onder de 6.8 nmol/L en na
zeven weken ontstaat hypersegmentatie. Een foliumzuur deficiëntie ontstaat, in
tegenstelling B12 deficiëntie, wel als gevolg van onvoldoende inneming met voeding.
Risicogroepen zijn alcoholisten, armen en premature baby’s.
Foliumzuur wordt in de dunne darm (vooral jejunum), zonder tussenkomst van een
specifiek transportsysteem, opgenomen. Aandoeningen van de dunne darm als coeliakie
of M. Crohn veroorzaken deficiëntie. Een foliumzuur deficiëntie komt bijna altijd in
combinatie met andere deficiëntie voor zoals ijzer of vitamine B12.
33

Alcohol en een aantal medicamenten (methotrexaat, anti-epileptica, sulfasalazine)
hebben een negatieve invloed op het foliumzuur metabolisme.
De behoefte aan foliumzuur is in de zwangerschap verhoogd. Lage serum foliumzuur
concentraties werden gevonden bij 15% tot 54% van zwangere vrouwen. Symptomen
van deficiënties komen bij zwangeren in de Westerse wereld amper voor. Om neurale
buis defecten te voorkomen adviseert de Gezondheidsraad vrouwen met een kinderwens
dagelijks 400 µg foliumzuur in de vorm van supplementen te gebruiken.
Ouderen in Nederland gelden niet als risicogroep. Deelnemers (leeftijd 50-70 jaar) aan
de FACIT trial hadden een mediane foliumzuur inneming van ongeveer 200 µg/dag 3 .
Het advies van de Voedingsraad voor ouderen is een dagelijkse inneming van 100-200
µg/dag. 1
In de US is sinds de invoering van foliumzuurverrijking de prevalentie van verlaagde
serum foliumzuur concentratie enorm gedaald; van 16% naar 0.5%. 4 Na de verrijking is
het aantal ouderen met verhoogde serum foliumzuur concentraties gestegen van 7%
naar 38%. 4 In Nederland is foliumzuur verrijking niet toegestaan mede gezien een
mogelijk gezondheids-risico voor de grote groep ouderen met een milde B12 deficiëntie.
Een recente Amerikaanse studie, die de effecten van foliumzuurverrijking onderzocht,
toonde inderdaad aan dat ouderen met een verlaagde B12 status en hoge serum
foliumzuur concentratie vaker een anemie en cognitieve stoornissen hadden. 5
Symptomen
Een foliumzuur deficiëntie veroorzaakt net als B12 hematologische (macrocytaire
anemie) en psychiatrische (depressie en cognitieve) symptomen. Neurologische
afwijkingen zoals bij B12 deficiëntie komen niet voor. Een verlaagd serum foliumzuur
komt vele malen vaker voor dan een macrocytaire anemie.
Diagnostiek
De diagnose wordt gesteld door het bepalen van de serum foliumzuur concentratie of
foliumzuur concentratie in erytrocyten. De serum foliumzuur concentratie is erg
gevoelig voor tijdelijke onderbrekingen in foliumzuurabsorptie. Verlaagde serum
spiegels worden dan ook vaker gevonden dat verlaagde foliumzuur concentraties in de
erytrocyten; bij slechts 14% van patiënten met een laag foliumzuur in serum is ook
34

foliumzuur in erytrocyten verlaagd. Assays voor foliumzuur in de erytrocyten zijn
minder betrouwbaar.
Er is weinig consensus met betrekking tot normaalwaarden. De meeste laboratoria
hanteren een ondergrens van 4.8-5.7 nmol/L voor serum foliumzuur. Uit de
Framingham Heart Study uit 1993 bleek dat serum tHcy verhoogd was bij ouderen met
een serum foliumzuur tot 9.2 nmol/L. 2 De auteurs van deze studie adviseerden suppletie
met foliumzuur voor ouderen met een serum foliumzuur concentratie tot 11 nmol/L, wat
echter nog niet gangbaar is.
Behandeling
Orale suppletie met 1 mg foliumzuur per dag is voldoende. 2
Literatuur
1. Advies voeding van de oudere mens. Voedingsraad. Den Haag, januari 1995.
2. Homocysteine in health and disease. Carmel R. and Jacobsen DW. Cambridge
University Press 2001. Chapter 23, Folate deficiency.
3. Durga J, van Boxtel MPJ, Schouten EG, Kok FJ, Jolles J, Katan MB et al. Effects
of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the
FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007;369:208-16.
4. Pfeiffer CM, Caudill SP, Gunter EW, Osterloh J, Sampson EJ. Biochemical
indicators of B vitamin status in the US population after folic acid fortification:
results form the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2000. Am
J Clin Nutr 2005;82:442-50.
5. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Folate and vitamin B12 status in
relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in
the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr 2007;85:193-200.
35

KLINISCHE RELEVANTIE VAN DE BEPALING VAN VITAMINEN
Clinical relevance of assessment of vitamin status by laboratory methods, with
emphasis on vitamin A, E and K
J.J.M. Tolboom , paediatric gastro-enterologist
Vitamins
Vitamins are essential, in small amounts, for the maintenance of normal metabolic
functions 1,2 . The majority of vitamins are obtained from dietary plant and animal
sources with the exception of vitamin K and biotin (vitamin B7), which are produced by
micro-organisms in the intestinal tract, and vitamin D, which is synthesized from 7-
dehydrocholesterol in the skin by solar ultraviolet B radiation. In temperate climates,
because exposure to ultraviolet light is restricted, the amount of vitamin D produced in
the skin is not sufficient to meet the body’s needs and supplementation may be needed.
Vitamins are categorized as either fat-soluble (A, D, E, K) or water-soluble (all the
others). The absorption sites of both groups of vitamins are summarized in the Table.
In Western countries vitamin deficiency due to dietary inadequacy is rare and only
presents in case of extremely unbalanced diets. Nearly all cases occur due to underlying
illness, i.e. defective absorption, rarely due to metabolic defects.
Assessment of vitamin status is indicated by the nature of the underlying illness and
disorder.
Further, in patients with parenteral nutrition (TPN) because of intestinal failure,
monitoring of vitamin status is part of good clinical practice.
In view of discussion elsewhere, this presentation will mainly focus on the fat-soluble
vitamins A, E and K, while some aspects of vitamin D will be viewed from a nutritional
and gastro-enterological point.
Fat-soluble vitamins
Digestion and absorption of fat and absorption of fat-soluble vitamins takes place in the
proximal part of the small intestine. Fat-soluble vitamins are absorbed more effectively
in an acid environment and require bile (conjugated bile salts) in the gastrointestinal
36

lumen to be efficiently absorbed. The intra-duodenal presence of lipase is essential for
digestion and absorption of long chain triglycerides (LCT). Fat-soluble vitamins A, D, E
and K are lost in large amounts in steatorrhea. Steatorrhea can be present in case of
cholestatic liver disease, pancreatic insufficiency (PI) and conditions involving mucosal
atrophy or dysfunction of the small intestine. Chronic cholestasis is present in liver
disease e.g. Alagille Syndrome where there is scarcity of the small intrahepatic bile
ducts. Other causes are end- stage liver disease or obstruction of bile ducts associated
with pancreatic carcinoma, for example. Cystic fibrosis is the most important cause of
PI; others are Shwachman-Diamond Syndrome and Johanson-Blizzard Syndrome. In
celiac disease, the commonest cause of villous atrophy of the small bowel in children as
well as adults, steatorrhea and malabsorption of fat-soluble vitamins occurs together
with malabsorption of iron and folic acid and, if the more distal small bowel is involved,
vitamin B 12 .
Bacterial overgrowth of the small bowel is almost always present in children with a
short small bowel syndrome (SSB) but is also found in some cases of giardiasis and
conditions of diminished intestinal peristalsis e.g. and chronic intestinal pseudoobstruction
syndrome (CIPO) and scleroderma in adults. Bacterial overgrowth results in
the deconjugation of bile salts, which affects fat absorption, causing steatorrhea and
malabsorption of fat-soluble vitamins 3,4 . Deconjugated bile salts are unavailable for
enterohepatic (re) circulation and stimulate colonic secretion, resulting in diarrhea.
In clinical practice it may be therefore advisable to periodically assess the fat soluble
vitamin status in case of cholestasis, PI, small intestinal conditions including SSB and
bacterial overgrowth and to make adjustments in supplements, if necessary 2,4 .
Vitamin A
Vitamin A is absorbed in the proximal small intestine. It is an integral component of
rhodopsin and iodopsin, light- sensitive proteins in retinal rod and cone cells. The
clinical features of vitamin A deficiency are hyperkeratosis, night blindness and a
variety of ocular manifestations due to structural abnormalities (xerophthalmia) 1,2,5 . In
children and pregnant women living under less privileged conditions of the Third World,
vitamin A deficiency (VAD) commonly occurs. 127 million preschool children and 7.2
million pregnant women have VAD 6 . In young children it is associated with increased
37

prevalence and more severity of e.g. respiratory tract infections. In the presence of VAD,
mortality from measles is strongly increased. Further, synergy between measles and
VAD is an important cause of Third World blindness. In addition to vaccination for
diphtheria, pertussis, polio, tetanus (DPPT) measles and hepatitis B (HBV), vitamin A
supplementation is now part of UNICEF/WHO under fives growth monitoring practice.
Vitamin A status can be determined by measuring retinol concentrations in plasma as
well as vitamin A concentrations in breast milk and tears. VAD has been reported in
case of cholestasis, PI or celiac disease but can result from malabsorption after intestinal
resection or jejuno-ileal bypass operation. Reduced absorptive surface area, bile salt
deficiency and fat malabsorption are responsible for this 7 .
Vitamin D
Vitamin D is not only a vitamin, as a nutrient, but is now regarded as a hormone 1,2 .
Since it will be discussed elsewhere, only some gastro-enterological aspects involving
vitamin D are mentioned here. Intestinal absorption and metabolism of vitamin D is
regulated by parathyroid hormone (PTH). Dietary vitamin D is absorbed in the
duodenum, jejunum and ileum (Table). Because human milk has a low vitamin D
content, vitamin D supplementation is needed for breastfed infants. In formula feeding,
vitamin D content is adequate. Vitamin D supplementation is also advised for children
up to age 4 years, in pregnancy and menopausal women. Depending on skin
pigmentation the recommended daily intake (RDI) is 5-10 μg 2 .
Vitamin D deficiency (VDD) results in rickets in childhood and osteomalacia in adults
1,2 . Assessment of vitamin D status can be done by determining the serum
concentrations of its major circulating metabolite, 25-hydroxyvitamin D that is
synthesized in the liver from vitamin D coming from skin and diet 8 . When there is renal
failure, it is necessary to measure the serum concentration of 1,25-dihydroxyvitamin D.
Interestingly, most body tissues and cells have a vitamin D receptor and several cells
have the enzymatic capacity to convert 25-hydroxyvitamin D in its active from 1,25-
dihydroxyvitamin D 8 . Impaired vitamin D absorption may occur as part of defective
fat-soluble vitamin absorption in all conditions earlier mentioned, including SSB 3 . In
the latter it occurs after extensive resection of small intestine, especially duodenum and
jejunum where this vitamin is absorbed. Koutkia et al demonstrated a patient with SSB
38

with only 61cm of small intestine remaining 9 . Despite intake of vitamin D supplements,
bone pain and muscle weakness developed and vitamin D deficiency appeared. After a
period of regular ultraviolet (UV) light radiation (wavelength 290 to 315 nm) the serum
25-hydroxyvitamin D returned to normal. UV radiation thus may offer an alternative
way to prevent vitamin D deficiency in patients with fat malabsorption when
supplementation fails.
Children with SSB may be at great risk for bone disease as a result of malabsorption of
fat, vitamin D and fat soluble vitamins in general 10 . The question is whether premature
infants are in general more at risk of vitamin D deficiency. Mimouni and Tsang
addressed the questions of vitamin D metabolism in this group. They concluded that in
infancy, vitamin D status is affected by maternal vitamin D status and that the impact of
decreased gestation age on vitamin D stores at birth is probably minimal 11 . In preterm
infants that are (partly) TPN-dependent it is advisable to periodically assess the fatsoluble
vitamin serum levels, including 25-hydroxyvitamin D. In general, when rickets
or osteomalacia is suspected, additional laboratory investigations include estimation of
serum alkaline phosphatase activity, PTH, calcium and phosphate and urinary
calcium/phosphate excretion/reabsorption ratio. Rickets and osteomalacia present with
bone changes that can be detected by radiological investigation, including densitometry.
Vitamin E
Since stores of vitamin E build up during the last two months of intra-uterine life,
prematurely born infants are in need of vitamin E supplementation 2,12 . Absorption of
this vitamin takes place in the jejunum and ileum. The nutritional requirement for
vitamin E is roughly proportional to the intake of polyunsaturated fat. Apart from
causing hemolytic disease and platelet dysfunction, in young children vitamin E
deficiency (VED) appears to disrupt the process of normal myelinization and presents at
the age of two to three years as a delayed ability to crawl or walk. In addition to
posterior column fibers, peripheral nerves and the spinocerebellar tracts may be
involved 12 . Older children and adult patients with a (VED) suffer from mild hemolytic
anemia, low plasma tocopherol concentrations, and muscle and skin lesions 13 . Like in
young children, in patients with fat malabsorption, severe deficiency profoundly affects
the central nervous system, can cause ataxia and a peripheral neuropathy. Nearly two
39

decades ago we witnessed severe clinical VED in a 13-year-old boy with Alagille
Syndrome despite a high daily dosing of tocopherol. He could only walk with calipers
because of a spinocerebellar tract dysfunction and a polyneuropathy mainly affecting
his lower limbs. Normal vitamin E serum levels were reached when the standard oral
tocopherol was substituted by a daily dose of 1000 IU (= mg) d-α-tocopheryl
polyethyleneglycol-1000 succinate. His neurological defect remained, however.
Bertoni et al. reported the case of a 27-year-old woman who had undergone a resection
of all but 40 cm of the small intestine at the age of 14 months 14 . As an adolescent, she
developed a degenerative spinocerebellar syndrome associated with vitamin E
deficiency. The syndrome was halted after replacing vitamin E.
There are some important issues in regard to measure tocopherol in blood (serum), as
vitamin E does not have a specific carrier protein but travels with different lipoprotein
fractions and hypo- or hyper lipidemia will alter blood (serum) levels. Thus, in starving
patients lipoprotein and circulating vitamin E levels may be low but tissue and
functional levels may be normal 15 .
Vitamin K
This vitamin serves as an essential cofactor in the posttranslational α-or γ-
carboxylation of glutamic acid residues in many proteins, such as several procoagulants
and anticoagulants 2,17 . There are two distinct natural substances of vitamin K. Vitamin
K 1 (phylloquinone) and vitamin K 2 (menaquinone). Phylloquinone is found in plants,
and is the only natural vitamin K available for therapeutic use. It is actively absorbed in
the proximal parts of the small intestine. Menaquinones are absorbed in the distal parts
of the small intestine, and in the colon where they are synthesized. The absorption of
phylloquinones and menaquinones requires bile and pancreatic juice for maximum
effectiveness. Deficiency is uncommon, except in breastfed newborns, fat
malabsorption syndromes (e.g. cholestatic liver disease and PI) and individuals who are
taking drugs that interfere with vitamin K metabolism. Excessive hemorrhage is the
usual clinical manifestation of vitamin K deficiency in the newborn, which was
identified hundred years ago. Early hemorrhagic disease of the newborn is prevented by
oral supplementation of 1 mg (0.5 mg for a low birth weight newborn) vitamin K 1
immediately after birth 18 . Breastfed infants require a daily oral dose of 25 μg to cover
40

the RDI for vitamin K. In breastfed infants with cholestatic liver disease and PI this
dose is insufficient to prevent late hemorrhagic disease of the newborn, which may
manifest by intracranial hemorrhage. Formula-fed infants do not have this risk 17 .
Whether a daily dose of 50 μg vitamin K 1 offers sufficient protection for vitamin K
deficiency bleeding (VKDB) is not certain 18 . Because of these findings of VKDB in
breastfed infants, in The Netherlands the vitamin K prophylaxis needs to be
reformulated 17,18 .
Regarding other gastro-enterological aspects, significant low vitamin K levels are
reported in SSB patients with an intestinal residue of less than 50cm small intestine 19 .
This patient had undergone a resection from duodeno-jejunal flexure to 30cm proximal
to ileocecal junction. He had spontaneous ecchymotic patches over his face, forearm
and lower limbs. After investigations, a prolonged prothrombin time and a normal
platelets level were found. After receiving intravenous vitamin K, the patient’s
condition improved and PT and PTT normalized. Another factor that may have
contributed to a further decrease of vitamin K in this patient was the frequent diarrhea
and antibiotic treatment affecting the colon microbiota.
In SBB, diarrhea and exposure to antibiotic therapy in combination with nutrient
deficiency may result in bleeding manifestations. Therefore a vitamin K-rich diet and
monitoring of vitamin K-activity is recommended.
Vitamin K status can be assessed by measuring serum levels of vitamin K or the levels
of proteins induced by vitamin K absence (PIVKA-II) 17 .
Water-soluble vitamins
While sites of absorption of the most fat-soluble vitamins are the duodenum and
proximal jejunum, water-soluble vitamins, such as vitamin B 1 , B 2 , B 6 and C, are
absorbed along the entire small intestine. Thus, sufficient uptake of these vitamins
depends on the surface available, i.e. the grade of villous atrophy in case of enteropathy
or the length of remaining small bowel in case of SSB 3 . In SSB, absorption of folic acid
and other water-soluble vitamins is usually normal, provided 120 cm of proximal small
bowel remains 8 .
41

Vitamin B 12 absorption takes place in the terminal ileum in the presence of intrinsic
factor. In atrophic gastritis (adults) and generally in all conditions that negatively affect
the terminal ileal mucosa there is a risk of vitamin B 12 deficiency.
Conclusion
Periodically assessment of vitamin status and especially those of the fat-soluble vitamin
is important in patients with cholestasis, pancreatic insufficiency, small intestinal
conditions including short bowel and intestinal disorders associated with bacterial
overgrowth and bile salt deconjugation. In case of extensive reduction of small bowel
surface i.e. subtotal/total villous atrophy or short small bowel, assessment of watersoluble
vitamin status may be needed as well. Patients with atrophic gastritis, an
ileostomy, ileocecal resection or a Morbus Crohn of the terminal ileum are especially at
risk to develop vitamin B 12 deficiency.
In case of TPN, monitoring of fat-soluble as well as water-soluble vitamins is needed.
For all preterm infants routine supplementation of vitamin E is indicated. Breastfed
infants, children 1-4 years, pregnant and menopausal women are in need of vitamin D
supplements. All newborns have to receive a single dose of vitamin K immediately
after birth. In breastfed infants vitamin K supplementation is indicated during the first
three months.
42

TABLE. Gastrointestinal tract and major absorption site(s) of vitamins 20
stomach
Duodenum
jejunum, proximal
jejunum, distal
ileum, proximal
ileum, distal
cecum
colon
rectum
Vitamins
retinol (vit A) + +
thiamine (vit B1) + + + + +
riboflavine (vit B2) + + + + +
nicotinamide (niacin, vit B3) + + + + +
pantothenic acid (vit B5)
pyridoxine (vit B6) + + + + +
biotin (vit B7, vit H) + + +
folic acid (vit B11) + +
cyaonocobalamin (vit B12) + + +
ascorbic acid (vit C) + +
calciferol (vit D) + + + + +
tocopherol (vit E) + + + +
menadiol (vit K) + +
References
1. McCartner DN, Holbrook JM. Vitamins and minerals. In: Herfindal ET, Gourley
DR, editor. Textbook of Therapeutics Drug and Disease management. Williams and
Wilkins 1996;157-175
2. American Academy of Pediatrics (AAP). Pediatric nutrition handbook (5th ed). Elk
Grove Village: American Academy of Pediatrics, 2004
3. Bongaerts GPA, Severijnen RSVM, Tangerman A et al. Bile acid deconjugation by
lactobacilli and its effects in patients with a short small bowel. J Gasteroenterol
2000;35:801-804
4. Vanderhoof JA, Young RJ, Murray N et al. Treatment strategies for small bowel
bacterial overgrowth in short bowel syndrome. J Pediatr Gasteroenterol Nutr
1998;27:155-160
5. Mason JB. Consequences of altered micronutrient status. In: Goldmann and Kennett,
editor. Textbook of Medicine. W.B. Saunders Company 2000:1162-1166
43

6. Brabin B. Infant vitamin A supplementation: consenus and controversy. Lancet
2007;369:2054-2056.
7. Johnson EJ, Krasinski SD, Howard LJ et al. Evaluation of vitamin A absorption by
using oil-soluble and water-miscible vitamin A preparations in normal adults and in
patients with gastrointestinal diseases. Am J Clin Nutr 1992;55:857-864
8. Holick MF. Vitamin D deficiency. New Eng J Med 2007;357:266-281
9. Koutkia P, Lu Z, Chen TC et al. Treatment of vitamin D deficiency due to Crohn’s
disease with tanning bed ultraviolet B radiation. Gasteroenterol 2001;121:1485-
1488
10 Liefaard G, Heineman E, Molenaar JC et al. Prospective evaluation of the
absorptive capacity of the bowel after major and minor resection in the neonate. J
Pediatr Surg 1995;30:388-391
11. Mimouni F and Tsang R. Vitamin D. Ann Nest 1995;53:52-60
12. Howard LJ. The neurological syndrome of vitamin E deficiency: laboratory and
electrophysiological assessment. Nutr Rev 1990;48:169-77
13. Horwitt MK. Vitamin E. In: Goodheart RS, Shils ME, editor. Modern nutrition in
health and disease. Lea and Febiger Philadelphia 1980:181-191
14. Bertoni JM, Abraham FA, Falls HF et al. Small bowel resection with vitamin E
deficiency and progressive spinocerebellar syndrome. Neurology 1984;34:1046-
1052
15. Howard L, Chu R, Ovesen L. Vitamin E requirements for patients on home
parenteral nutrition. JPEN 1979;3:315
16. Marcus R and Coulston AM. Fat- soluble vitamins. Vitamin A, K and E. In:
Goodman Gilman A, Rall TW, editor. Goodman and Gilman’s The Pharmacology
Basis of Therapeutics. Pergamon Press. 1990:1553-1571
17. IJland MM, Pereira RR, Cornelissen EA. Incidence of late vitamin K deficiency
bleeding in newborns in the Netherlands in 2005: evaluation of the current guideline.
Europ J Pediatr 2007. Mar 1; Epub ahead of print.
18. Studiegroep Voeding 0-4 jarigen.Voeding van zuigelingen en peuters.
Uitgangspunten voor de voedingsadvisering voor kinderen van 0-4 jaar. Den Haag:
Voedingscentrum, 2007 (http://www.voedingscentrum.nl)
19. Chandra J, Chaudhury S, Narayan S et al. Short bowel syndrome: unusual causes of
vitamin K deficiency. Indian Pediatr 2001;38:665-667
20. Severijnen RSM, Bongaerts GPA, Tolboom JJM et al. Enteral absorption of
minerals, vitamins and trace elements in patients with a short small bowel. A review.
(under revision)
44

VITAMINE D, HET ONBEKENDE HORMOON
J.P.M. Wielders, klinisch chemicus
Inleiding
De term vitamine werd in 1912 door Funk geïntroduceerd als “vital amines” : amines
essentieel voor de levensfuncties. Voorbeelden zijn vit A (nachtblindheid) vit C
(scheurbuik) etc. Rachitis als ziektebeeld was al bekend sinds de oudheid, de eerste
wetenschappelijke beschrijving dateert uit 1654. Zonlicht werd al in de 19 e eeuw als
belangrijk bij bestrijding van rachitis herkend en in 1918 werd rachitis bij honden
genezen met levertraan. In 1922 werd voor de onbekende stof met antirachitis werking
de aanduiding vitamine D geïntroduceerd door McCollum.
Met de naam vitamine D worden in de praktijk een groep van stoffen aangeduid, de
meest relevante zijn 25(OH) vit D3 (calcidiol) en 1,25 (OH)2 vit D3 (calcitriol). Door
bestraling met UV van voedingsmiddelen ontstaat vit D2, dat in USA en UK vaak in
medicijnen is verwerkt. Voor de vitamine status van de mens is 25(OH) vit D3 de beste
parameter. De functie van vitamine D binnen de calciumstofwisseling en het
botmetabolisme is al decennia lang bekend. Minder bekend is de functie van vitamine D
bij groei en ontwikkeling van cellen en organen (1). Dit uit zich bij deficiëntie in
verminderde spierkracht maar ook in een rol bij het ontstaan van auto-immuun ziekten
en het risico op ontwikkelen van bepaalde vormen van kanker. Vitamine D blijkt
namelijk celdifferentiatie te stimuleren en proliferatie van maligne groei af te remmen.
Hormonen zijn lichaamseigen stoffen die als “boodschapper” functioneren tussen
verschillen-de organen. Vitamine D zou beschouwd kunnen worden zowel als vitamine
én als hormoon, afhankelijk van de specifieke vorm onder beschouwing. Calcidiol zou
dan het vitamine zijn en calcitriol het hormoon, dat belangrijk is voor calciumopname
en botaanmaak. Echter de inname van calcidiol met de voeding is normaliter < 10 % en
de meerderheid maken we zelf aan in de huid.
45

Metabolisme en functies van vitamine D (1)
De belangrijkste bron van vitamine D is de aanmaak uit 7-dehydrocholesterol van
precholecalciferol en vervolgens cholecalciferol (vitamine D3) in de huid onder invloed
van UV-B (290-315 nm).
Daarnaast kan vitamine D uit voeding gehaald worden (vette vis of met vitamine D
verrijkte margarine of zuivelproducten). In de lever wordt vitamine D2 of D3
vervolgens omgezet in de niet actieve metaboliet 25-OH vitamine D (calcidiol). In de
nier wordt calcidiolgehydroxyleerd tot het metabool actieve 1,25-(OH)2 vitamine D
(calcitriol) . Het lichaam kan de in de zomer geproduceerd calcidiol in vet- en
spierweefsel opslaan om in de winter te gebruiken. Een lage calcidiol spiegel is
indicatief voor (subklinische) vitamine D deficiëntie.
Vitamine D heeft 3 soorten functies
1. Endocrien: regulatie van de Ca concentratie samen met PTH (parathormoon) en
calcitonine. Laag Ca stimuleert secretie van PTH, waardoor in de nier calcidiol in
calcitriol wordt omgezet (systemische productie). Calcitriol verhoogt de opname
van Ca uit de darmen, stimuleert resorptie van Ca uit het skelet en reabsorptie van
Ca in de nieren. PTH en calcitriol zorgen voor de calcium homeostase.
2. Autocrien (of paracrien): Lokale productie van calcitriol vindt o.a. plaats in prostaat,
borst, colon en macrofagen. Calcitriol is van belang voor de proliferatie en
differentiatie van cellen en via oppervlaktereceptoren wordt aangezet tot expressie
van een veelheid aan proteïnen. De meeste weefsels en cellen in het lichaam
bevatten nucleaire receptoren voor calcidiol of calcitriol.
3. Spierfunctie: calcidiol is van belang voor de spierkracht en spieropbouw. Hierbij is
met name calcidiol van belang. In de praktijk blijkt spierzwakte en spierpijn vaak
het eerste symptoom te zijn van hypovitaminose D. Door deze aspecifieke
presentatie wordt het meestal niet herkend.
46

Gelet op de endocriene werking van calcitriol, de VDR receptor, de feedback systemen
en het gegeven dat we het zelf aanmaken is er geen twijfel mogelijk. Vitamine D is geen
vitamine maar een hormoon.
Hypovitaminose D, de verschijnselen en de risicogroepen
Bij vitamine D gebrek wordt meteen gedacht aan osteomalacie (bij volwassenen) en
rachitis bij kinderen (2). Veel minder bekend zijn de spierklachten en spierzwakte (3,4)
en het verhoogde risico op botbreuken bij bejaarden (5). Verder zijn er (grotendeels
epidemiologisch) sterke aanwijzingen over een relatie met auto-immuun ziekten en
bepaalde vormen van kanker (1,6).
In de jaren 80 werd o.a. in Engeland onderzoek gedaan naar vit D gebrek bij
immigranten, in Nederland bleef het beperkt tot incidentele rapporten tot wij in
navolging van een Deense studie in maart 2001 in Amersfoort een onderzoek deden
naar prevalentie van vit D deficiëntie bij ogenschijnlijk gezonde Turkse vrouwen: 82%
had een calcidiol concentratie < 20 nmol/l tegenover 6% van de NL controlegroep.
Aanvullend werden in diverse Nederlandse studies hoge prevalenties van vit D gebrek
aangetoond bij ouderen, bij patiënten in een psychiatrisch ziekenhuis, allochtonen in
huisarts populaties en zwangere allochtonen. In niet-westerse allochtone zwangeren
bleek 73% een vitamine D-deficiëntie te hebben met een calcidiolspiegel < 30 nmol/l,
tegenover 14% bij de groep autochtone zwangeren (7).
47

In het algemeen kan gesteld worden dat vitamine D gebrek endemisch is bij tekort aan
zonlicht en dat dit verergerd bij ouderen, bij donkere huidskleur, bij adipositas en bij
voeding met weinig vitamine D en/of weinig calcium.
Een vaak vergeten groep zijn de kinderen van vitamine D deficiënte moeders. Naast
directe verschijnselen als (in de meest ernstige gevallen) convulsies en spierzwakte, zijn
er ook sterke aanwijzingen voor mogelijke lange termijn effecten.
Referentiewaarden of optimale waarden voor calcidiol en wanneer is er sprake van
toxiciteit
Binnen het Meander MC hanteren wij als referentiewaarden voor vitamine D (calcidiol)
30 -120 nmol/l, de ondergrens is conform het huidige advies van de Nederlandse
gezondheids-raad. Voor een optimale spierfunctie is minimaal circa 40 nmol/l nodig.
Een verhoogde PTH concentratie wordt gevonden voor calcidiol < ca 50 nmol/l. Voor
een optimale skelet gezondheid wordt gepleit voor een onderste grenswaarde van
minimaal 50 -75 nmol/l (8), bij voldoende calcium inname. Ter preventie van autoimmuun
ziekte en colon kanker worden zelfs waarden van 80 à 120 nmol/l geadviseerd
(9). Gelet op de voor gezonde autochtonen in Nederland gebruikelijke (zomer) waarden
mag een spiegel van minimaal 50 nmol/l als streefwaarde worden beschouwd.
De bovengrens is een ander punt van discussie: meerdere studies hebben uitgewezen dat
er geen hypercalciëmie optreed bij waardes van calcidiol kleiner dan 220 nmol/l. Een
flinke zonlicht expositie kan calcidiol concentraties tijdelijk tot 210 nmol/l doen pieken.
In een review uit 1999 blijkt dat eerst bij een dagelijkse inname van meer dan 20 000 IU
de calcidiol spiegel gaat stijgen boven de 220 nmol/l en er vitamine D toxiciteit kan
ontstaan. Symptomen van vitamine D intoxicatie zijn algehele malaise, slaperigheid,
verminderde eetlust, obstipatie en andere klachten passend bij hypercalciëmie.
Bij een inadequate vitamine D voorziening of noodzaak tot verhoogde calcium resorptie
houdt het lichaam de calcitriol spiegel zo lang mogelijk binnen nauwe grenzen, totdat
ook de calcidiol voorraad uitgeput is. Het metabolisch actieve calcitriol heeft een
beduidend kortere halfwaardetijd dan calcidiol (ca 2 weken) waardoor calcium arme
voeding mede als predisponerende factor voor vitamine D gebrek gezien moet worden.
48

Nader bekeken: spierzwakte en osteoporose
De eerste symptomen van vitamine D gebrek zijn vaak vage spierklachten en
krachtverlies. Vaak duurt het jaren voordat de onderliggende oorzaak herkend wordt.
Naast het verrichten van wonderen (opstaan uit de rolstoel is meermaals beschreven) is
de impact op het langer zelfstandig kunnen blijven van ouderen van groot belang.
Bekend is de hoge comorbiditeit en morbiditeit na het breken van een heup op hoge
leeftijd. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat een adequate voorziening met zowel
calcium als vitamine D een gunstig effect hebben op het spierkracht, “gang” en met
name fractuur risico (4,10).
Interessant is het groeiende inzicht in het belang van vitamine D bij osteoporose. De
NHG standaard osteoporose 1999 beval wel calcium suppletie aan maar “suppletie van
voeding met vitamine D wordt niet aanbevolen” De CBO consensus osteoporose 2002
vermeldt aanwijzingen dat ernstig vitamine D gebrek het risico op heupfracturen
verhoogd. Huidig inzicht in Nederland: 20 - 60% van bejaarden is vit D deficiënt (< 30
nmol/l), behandeling osteoporose vereist normale vit D status bij voldoende Ca inname.
De aanbevelingen van peers op het ECTS congres 2007 waren 1000 – 1200 iU vitamine
D en minimaal 1000 mg Ca per dag voor de ouderen.
Er zijn epidemiologische aanwijzingen dat een intra-uteriene vit D deficiëntie kan
leiden tot een verminderde aanleg van het skelet, traceerbaar tot op leeftijd van negen
jaar.
Vitamine D, kanker en auto-immuun ziekten, een rol voor vitamine D analogen
Vitamine D speelt een belangrijke rol in de expressie van een groot aantal proteïnen en
blijkt de differentiatie van cellen te bevorderen. Op basis van uitgebreide epidemiologische
studies zal worden ingegaan op de relatie tussen vitamine D en o.a. borstkanker,
prostaatkanker en diabetes.
Gelet op deze functie van vitamine D wordt momenteel veel onderzoek gedaan naar
vitamine D analogen (11), die wel het gunstig effect vertonen, maar niet leiden tot
hypercalciëmie.
49

Analysemethoden en pré-analytische aspecten
Een bijkomend probleem bij de interpretatie van de vitamine D status ontstaat door de
soms grote verschillen tussen de diverse methodes (12), inclusief de verschillende
kruisreactiviteit t.a.v. het plantaardige D2 dat in Amerika veelvuldig als supplement of
medicatie gebruikt. Als referentiemethode geldt LS-MS-MS. Naast de traditionele RIA
methoden met voorafgaande extractie wordt de HPLC methode nog veel gebruikt. Er
zijn een tweetal volledig geautomatiseerde methode momenteel beschikbaar afkomstig
van DiaSorin en Roche (sinds augustus 2007), hetgeen gezien de explosieve groei van
het aantal aanvragen dringend gewenst is.
Uit eigen onderzoek blijkt dat, mits in natuurlijke omgeving als serum, vitamine D préanalytisch
een zeer stabiel analiet is, waarvoor geen bijzondere afname of transport
faciliteiten noodzakelijk zijn bij routine onderzoek voor kliniek of huisarts.
Literatuur
1. MF Holick, Resurrection of vitamin D deficiency and rickets, J Clin Invest 2006;
116: 1-11
2. B.Wharton, N. Bishop, Rickets, Lancet 2003; 362: 1389–400
3. G. Torrente de la Jara et al, Musculoskeletal pain in female asylum seekers and hypo-
vitaminosis D3, BMJ 2004; 329: 156–7
4. HCPJ Janssen et al, Vitamin D deficiency, muscle function, and falls in elderly
people, Am J Clin Nutr 2002; 75: 611-615
5. Boonen et al, Need for Additional Calcium to Reduce the Risk of Hip Fracture
with Vitamin D Supplementation, J Clin Endo Metab 2007; 92: 1415–1423
6. Garland & Garland et al, The role of vitamin D in cancer prevention Am J Public
Health 2006; 96: 252-261
7. Wielders, Dormael, Eskens, Duk, Ernstige vitamine D-deficiëntie bij ruim de helft
van de niet-westerse allochtone zwangeren en hun pasgeborenen, NTVG
2006 ;150 : 495 - 499
8. B Dawson-Hughes et al, Estimates of optimal vitamin D status, Osteopor Int
(2005) 16: 713–716
9. H Bisschoff-Ferrari et al, Estimation of optimal serum concentrations of 25-
hydroxyvitamin D for multiple health outcomes Am J Clin Nutr 2006; 84: 18 –28.
10. Chapuy MC, et al. Vitamin D and calcium to prevent hip fractures in elderly
women. N Engl J Med. 1992; 327: 1637–42.
11. S. Nagpal et al. Noncalcemic Actions of Vitamin D Receptor Ligands, Endo
Reviews 2005; 26: 662–687
12. Binkley N, Krueger D, Cowgill CS, Plum L, Lake E, Hansen KE, DeLuca HF,
Drezner MK 2004 Assay variation confounds the diagnosis of hypovitaminosis D:
a call for standardization. J Clin Endocrinol Metab 89:3152–3157
50

“ZON UIT EEN PILLETJE”
M.J. Duk, gynaecoloog
De afdeling Verloskunde – Gynaecologie van het Meander Medisch Centrum te
Amersfoort behoort tot de grootste verloskunde afdelingen in Nederland. Van de ruim
2000 vrouwen die in onze kliniek bevallen is ruim een derde allochtoon. Het betreft dan
vooral vrouwen van Turkse en Marokkaanse origine. In 2004 startte de afdeling in
nauwe samenwerking met de afdeling klinische chemie een groot prospectief onderzoek
naar serum vitamine D spiegels bij zwangere vrouwen en hun neonaten. Petra van
Dormael, toen nog geneeskundestudent, pakte het onderwerp voortvarend op. De
resultaten van dit onderzoek logen er niet om en worden vandaag gepresenteerd door
klinisch chemicus Jos Wielders. Ruim 70% van de allochtone vrouwen is Vitamine D
deficiënt. Nog verbijsterender waren de getallen van de tekorten onder de pasgeboren
baby’s. De getallen, prevalentie en incidentie, het zijn cijfers die men in
wetenschappelijk onderzoek zelden of nooit aantreft. Tot aan de start van het onderzoek
bestond bij de klinisch werkende artsen en verloskundigen nauwelijks bekendheid met
het fenomeen “Vitamine D deficiëntie”. Lopende het onderzoek ontstond in de groep
groot enthousiasme. Vele vrouwen met een deficiëntie vertoonden klachten die na
behandeling als sneeuw voor de zon verdwenen. Het waren klachten die de
zorgverleners al jaren kennen en bijna altijd geduid waren als “passend bij de
zwangerschap”, “psychogeen” of “het gevolg van een wat laag Hb”. Behandeling van
de hypovitaminose D echter leidde nu tot een soms spectaculaire verbetering in de
conditie van de vrouw, maar ook van een aantal neonaten. Vooral “niet goed drinken”
of “een wat slap kind” waren observaties die na vaststellen en behandelen van het
vitamine D tekort snel verdwenen. De confrontatie met deze resultaten bleek inspirerend
en als een olievlek breidde de diagnostiek zich uit naar de andere onderafdelingen, de
gynaecologie en de oncologie. Vele honderden vrouwen zijn sindsdien behandeld. Hoe
artsen, maar ook patiënten, vaak verrast werden door de presentaties van klachten en het
verdwijnen daarvan zal onderwerp zijn van deze presentatie.
51

Na ruim twee jaar ervaring met patiënten met een hypovitaminose D vallen een aantal
zaken op. Ten eerste dient men de anamnese veel verder uit te diepen dan in klassieke
medische situaties. Er moet een echt gesprek gevoerd worden om de geschiedenis van
de patiënt met deze klacht in kaart te brengen. In de praktijk blijkt echter dat bij de
groep (allochtone) vrouwen meestal wordt volstaan met een korte anamnese, omdat
“mij pijn, mij moe” voor de gemiddelde arts niet echt een verhaal oplevert waar hij wat
mee kan. Deze gaat daarom al snel over op een eveneens niets opleverend lichamelijk
onderzoek. De pijn kan namelijk zelden goed onder woorden worden gebracht en er zijn
geen duidelijk uitlokkende momenten. De huisarts brengt de pijnklacht daarom vaak
niet nauwkeurig genoeg in kaart. En ook de medisch specialist is snel geneigd om bij
een dergelijk vaag verhaal, vaak ook nog eens in slecht Nederlands, maar vlot over te
gaan tot aanvullend onderzoek om vervolgens te concluderen dat er “geen pathologie op
mijn terrein” bestaat. En zo bezoekt de patiënt in de loop der jaren meerdere specialisten
en wordt een grote hoeveelheid geld besteed aan duur en onnodig onderzoek (CT /
MRI-scans, echo’s, uitvoerig laboratoriumonderzoek, kweekonderzoek) zonder dat dit
iets oplevert. Ondertussen daalt het vertrouwen van de patiënt in de kunde van de artsen
enorm terwijl de onzekerheid stijgt: hij voelt zich immers niet goed, is moe en heeft pijn.
Elk nieuw bezoek aan de huisarts wordt een grotere opgave (hij ziet me weer komen),
terwijl de huisarts zijn spreekuur in de soep ziet lopen als de patiënt binnen komt (daar
is-ie weer…). Een vertrouwenscrisis dreigt.
Gelukkig kan de goede verstaander (de zorgverlener die bekend is met het ziektebeeld)
wel degelijk veel opsteken van het verhaal van de patiënt. De klachten zijn vaak heel
divers en het is ook maar net hoe de patiënt ermee omgaat en het verhaal inkleurt. Zo
geven allochtonen de pijn vaak aan in de buik of het bekken of als dyspareunie, pijn bij
gemeenschap. Nogal eens hebben zij “overal” pijn, of de pijn straalt uit naar heupen,
liezen, bovenbenen, nek en schouders. Het is duidelijk dat het voor de arts die het beeld
niet herkent lastig is om de verleiding te weerstaan niet uitgebreid aanvullend onderzoek
af te spreken of anderen te consulteren.
Toegegeven: de tamelijk ingewikkelde pijnanamnese is soms ook lastig af te nemen en
vergt tijd, mede door zaken als taalbarrière en verschillende verwachtingspatronen.
52

Toch zien we dat de meeste patiënten ineens alert worden als naar een aantal voor
vitamine D deficiëntie tamelijk karakteristieke kenmerken wordt gevraagd. Veel
patiënten hebben al jaren klachten, zijn vaak al door meerdere specialisten onderzocht,
hebben soms allerlei therapie achter de rug (vooral fysiotherapie) en hebben eigenlijk
het vertrouwen verloren dat deze dokter dan wel wat zal vinden wat hen kan helpen.
Herkenning van de klachten helpt dan ook enorm: specifiek vragen naar vermoeidheid,
lokalisatie van de klachten (extremiteiten, maar ook “overal”) en optreden van de
klachten bij spierbelasting (traplopen; van sporten ziet men om die reden vaak af)
worden onmiddellijk positief beantwoord. Ook blijkt dat andere familieleden deze
klachten vaak hebben, maar dat zij er (nog) geen hulp voor hebben gezocht. Een ander
opvallend punt is dat bijna alle patiënten aangeven dat zij na een - meestal wat langer -
bezoek aan het land van herkomst (in de zomer) boordevol energie in Nederland
terugkeren, dat vervolgens in september het licht uitgaat en dat zij de winter als een
bijkans eindeloze periode van ellende ervaren. Vermakelijk is bijna dat de patiënten,
evenals de artsen die zij om raad vragen, de klachten dan ook wijten aan het klimaat
(wat in de kern precies het goede antwoord is) of factoren als heimwee. Nog aardiger is
dat allochtone patiënten zich vaak niet eens realiseren dat ze klachten hebben, omdat
deze al zo lang bestaan dat ze als ‘gewoon’ worden ervaren. Als er wel klachten zijn is
de arts bovendien nogal eens geneigd e.e.a. toe te schrijven aan “psycho-emotionele
stress” of de sociale omstandigheden waarin de patiënt verkeert. Een vooroordeel en een
gemiste kans.
Er zijn nog andere punten die meewegen in de anamnese: de Hollandse arts moet zich
realiseren dat de allochtone leefwijze vaak heel anders is dan de leefwijze van
autochtone Nederlanders. Daar waar de gemiddelde Nederlander tegenwoordig al
geneigd is om al bij het eerste het beste zonnetje in februari de terrassen te bevolken,
zijn allochtone Nederlanders vaak juist gewend om - zoals in het land van herkomst –
bij zonnig weer juist de schaduw op te zoeken. De ‘bruincultuur’ is niet aan hen besteed.
Bij 40 °C is het immers prettiger om binnenshuis of onder een boom te verkeren dan op
een overvol terras. Men zou zelfs kunnen veronderstellen dat de neiging van de
autochtone, ooit walvisvarende, Hollander om wel dat terras op te zoeken een
socialisatie is van de biologische behoefte om zich in onze contreien aan zonlicht bloot
53

te stellen. Overigens zien we dit ook bij veel ouderen: bang om kou te vatten begeven
zij zich veel minder in de zon en als zij dit doen zit het shirt met lange mouwen stevig
dicht geknoopt. Naast een ander gedrag is er ook een andere lichaamscultuur:
allochtonen vertonen vaker overgewicht dan allochtonen, o.a. omdat dit geassocieerd
wordt met welvarendheid. In vetweefsel opgeslagen vitamine D is echter inactief.
Overgewicht is dus zeker een issue dat aan de orde gesteld moet worden. Ook dient de
arts te weten dat het mediterrane dieet relatief calciumarm is.
Dat hypovitaminose D een probleem is met grote maatschappelijke relevantie is nog
nauwelijks in het collectief bewustzijn van de samenleving doorgedrongen. Toch is het
goed denkbaar dat de politiek gemotiveerde observaties van Pim Fortuyn - dat
allochtone Nederlanders vele keren vaker van de gezondheidszorg gebruik maken dan
autochtonen (vooral met ‘vage klachten’) – mogelijk hun oorzaak vinden in de hoge
prevalentie van hypovitaminose D. Vitamine D deficiëntie onder deze groep kan dan
beschouwd worden als “the final common pathway” van etnische, culturele, religieuze
of sociale achtergronden en gewoontes. Het is buitengewoon boeiend om te
veronderstellen dat deze kwestie, die mede de discussie in ons land op emotionele wijze
heeft bepaald, mogelijk een heel concrete medisch-biologische achtergrond heeft. Ook
andere maatschappelijk relevante kwesties wil ik in de discussie betrekken. In welk
(zon)licht bezien wij bijvoorbeeld de onderzoeken die aantonen dat schizofrenie vaker
voorkomt onder tweede generatie Marokkaanse jongeren (1) ? Vitamine D gedraagt zich
in allerlei opzichten als een hormoon met krachtige activiteit op het gebied van celgroeien
differentiatie, zoals bijvoorbeeld bij de ontwikkeling van het normale brein (2) .
Inmiddels zijn er suggesties dat vitamine D tekort later leidt tot een verhoogde kans op
schizofrenie (3,4) . En de helft van patiënten met fibromyalgie blijkt vitamine D-deficiënt
te zijn (5) . Belangrijk is dat wij ons gaan realiseren dat waar onze moeders ons vroeger
nog levertraan gaven om 'Engelse ziekte' te voorkomen dit gebruik in de moderne
samenleving vrijwel is verdwenen; we eten immers zo gezond dat we alle benodigde
voedingsstoffen en micronutriënten denken binnen te krijgen. Maar is dat wel zo? Het is
overigens ironisch dat diezelfde moeders nu - als bejaarde vrouw - nogal eens kampen
met de aandoening waarvoor zij ons vroeger trachtten te behoeden!
54

De enorme aantallen waarover het gaat, de vele honderdduizenden in onze samenleving
met een verhoogd risico op vitamine D-deficiëntie (ouderen en allochtonen voorop) en
de mogelijke gevolgen daarvan, naast de enorme kosten die gepaard gaan met onjuiste
diagnostiek en behandeling maken daarom een actieve attitude van zorgverleners èn
politici dringend noodzakelijk.
Literatuur
1. Selten JP, Veen ND, Feller WG, Blom JD, Hoek HW, Kahn RS. Incidentie van
schizofrenie bij autochtonen en allochtonen in Den Haag. Nederlands Tijdschrift
voor Geneeskunde 2001;145:1647-51.
2. Kiraly SJ, Kiraly MA, Hawe RD, Makhani N. Vitamin D as a neuroactive s
ubstance: review. Scientific World Journal. 2006 Jan 26;6:125-39
3. McGrath JJ, Feron FP, Burne TH, Mackay-Sim A, Eyles DW. Vitamin D3-
implications for brain development. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004 May; 89-90
(1-5):557-60
4. McGrath J, Saari K, Hakko H, Jokelainen J, Jones P, Jarvelin MR, Chant D,
Isohanni M. Vitamin D supplementation during the first year of life and risk of
schizophrenia: a Finnish birth cohort study. Schizophr Res. 2004 Apr 1;67(2-3):237-
45.
5. Huisman AM, White KP, Algra A, Harth M, Vieth R, Jacobs JW, Bijlsma JW, Bell
DA. Vitamin D levels in women with systemic lupus erythematosus and
fibromyalgia. J Rheumatol 2001; 28(11):2535-9.
55

HET KLINISCHE BELANG VAN DE ANALYSE VAN SPORENELEMENTEN
G.J.A. Wanten, gastroenteroloog
Terminologie
Mineralen zijn anorganische elementen die een belangrijke rol in de stofwisseling
vervullen. Terwijl macro-elementen zoals natrium, kalium, chloor, calcium, fosfor en
magnesium in ruime mate in ons voedsel en ons lichaam voorkomen, zijn micro- of
sporenelementen slechts in geringe hoeveelheden aanwezig en heeft de mens hiervan
slechts enkele milli- tot microgrammen per dag nodig om de behoefte te dekken.
Sporenelementen spelen een belangrijke rol als cofactor in enzymen en zijn daardoor
nauw betrokken zijn bij het intermediaire metabolisme. Daarnaast kunnen ze
functioneren als (anti)oxidanten. De voor de kliniek meest relevante sporenelementen
zijn ijzer, zink, koper, mangaan, fluor, molybdeen, selenium, chroom en jodium.
Overigens worden met de term micronutriënten vitaminen en sporenelementen bedoeld.
Van een aantal sporenelementen zijn bij de mens wel verschijnselen van overdosering
(toxiciteit) bekend, maar geen deficiënties. Dit geldt voor arsenicum, borium, broom,
cadmium, lood, lithium, nikkel, silicium, tin en vanadium.
Recent onderzoek heeft nieuwe inzichten over de rol van diverse sporenelementen
opgeleverd. In het verleden werd bijvoorbeeld al vastgesteld dat toevoegen van
selenium aan het dieet het ontstaan van een cardiomyopathie kan voorkomen, maar
tegenwoordig wordt dit sporenelement ook als een belangrijke antioxidant gezien. Zo
leidde intraveneuze suppletie van een hoge dosering selenium (1000 μg) in een recente
gerandomiseerde multicenter trial bij intensive care patiënten met ernstige sepsis tot een
afname van de mortaliteit bij de meest zieke patiëntengroep (Angstwurm, 2007). Ook de
rol van zink bij de eiwitsynthese was al lang bekend, maar het belang hiervan voor de
functie van ons afweersysteem is pas sinds kort duidelijk.
Veel vragen die betrekking hebben op de klinische relevantie van de analyse van
sporenelementen zijn echter op dit moment nog steeds niet goed te beantwoorden. Zo is
het van diverse sporenelementen onduidelijk of, en zo ja wanneer deze in de praktijk
56

moeten worden gesuppleerd omdat de technieken om adequate weefsel- of
plasmaconcentraties of –voorraden te meten ontbreken. Analoog aan de situatie bij
vitamines zijn de meningen in de literatuur aangaande verrijking van de voeding met
sporenelementen in diverse situaties dan ook sterk verdeeld. Mutatis mutandis geldt
hetzelfde ten aanzien van het beleid bij waarden in bloed of weefsels die onder-
(“deficiëntie”) of boven het referentiegebied liggen (“toxiciteit”). Daarnaast is het vaak
onduidelijk of afwijkende waarden oorzaak dan wel gevolg zijn van een onderliggende
ziekte. Zo kan bijvoorbeeld een zinktekort leiden tot, maar ook het gevolg zijn van
ernstige diarree. Zinktekort komt veel voor in ontwikkelingslanden, waar diarree ook
een frequent probleem is. Bij 6 van 9 trials waarbij zink werd toegevoegd aan de
voeding trad een duidelijke daling op van de incidentie van diarree. Het belang van zink
voor het afweersysteem wordt bovendien onderstreept doordat bij 5 van deze
onderzoeken ook een afname van de incidentie van longontsteking werd waargenomen
(Shenkin, 2006). Sporenelementen kunnen de effecten van andere voedingscomponenten
versterken. Zo is er bijvoorbeeld een duidelijke positieve wisselwerking
tussen zink en vitamine A die naar voren kwam in een onderzoek bij 800 kinderen in
Bangladesh die gedurende twee weken placebo, zink, vitamine A of een
combinatiepreparaat in hun voeding kregen. Er werd een duidelijk synergistisch effect
van beide micronutriënten waargenomen dat leidde tot een afname van de diarree
frequentie (Rahman, 2002).
Het is duidelijk dat bij aandoeningen van de tractus digestivus de opname van
nutriënten in het geding kan zijn door een verminderde inname (door gebrek aan eetlust,
obstructie, braken), opname (door maldigestie of absorptie) of verlies van
voedingsstoffen (door fistels, diarree, bacteriële overgroei of versnelde passage). Zo
hebben patiënten met de ziekte van Crohn, waarbij sprake is van een chronische
darmontsteking en veel cytokinen vrijkomen een duidelijk verhoogd metabolisme met
tekenen van weefselschade en oxidatieve stress. Dit gaat gepaard met lage
plasmaconcentraties van antioxidanten en een toegenomen lipidperoxidatie (Genser,
1999; Wendland, 2001). Tekorten aan diverse sporenelementen, zoals zink, koper,
selenium en ijzer zijn bij deze patiënten vastgesteld.
57

De waarschijnlijkheid dat deficiënties van sporenelementen zullen optreden is het
hoogste bij patiënten met darmfalen. Hiervan is sprake wanneer een patiënt niet in staat
is zijn voedingstoestand op peil te houden met een normaal (oraal) dieet. Aangezien de
dunne darm, die in lengte kan variëren bij de volwassen mens van 4 tot 8 meter, een
enorme overcapaciteit heeft, betekent dit in de praktijk dat een functieverlies van meer
dan 75% moet bestaan, overeenkomend met een resterende dundarm lengte van twee
meter of minder. Echter ook de anatomische verhoudingen (wel of geen resterend colon,
ileocoecaalklep, jejunum of ileum) zijn van belang, door de specifieke functies van deze
structuren (bijvoorbeeld de opname van water en mineralen in colon, opname van
galzouten en vitamine B12 in ileum). Hetzelfde geldt uiteraard voor de ziekte-activiteit
in de resterende delen van de darm.
Wanneer er sprake is van permanent darmfalen kunnen patiënten in de thuissituatie
gevoed worden met behulp van totale intraveneuze (parenterale) voeding (Thuis-TPV).
In het academisch ziekenhuis van Nijmegen worden op dit moment circa 70 patiënten
begeleid die van thuis-TPV afhankelijk zijn. Deze mensen zijn voor hun intake geheel
of grotendeels afhankelijk van de samenstelling van deze voeding en juist daardoor
gevoelig voor het ontwikkelen van tekorten of juist overdosering van de diverse
nutriënten. Op de klinische relevantie van de bepaling van sporenelementen bij deze
groep zal tijdens de presentatie worden ingegaan.
Hieronder zijn een aantal gegevens van de meest relevante sporenelementen voor
volwassenen weergegeven.
IJzer (normaal in plasma 10-25 umol/l):
Het lichaam bevat in totaal 3-4 gram ijzer, waarvan 70% in de vorm van hemoglobine
en 25% opgeslagen is als reserve in de vorm van ferritine en hemosiderine in lever, milt
en beenmerg. Enkele % van de totale voorraad is gebonden aan myoglobine in de
spieren. Ijzer in de voeding is vooral afkomstig van vlees, eieren, groenten en vis. IJzer
wordt vooral gebruikt voor de aanmaak hemoglobine en is daarnaast een belangrijke
cofactor voor diverse enzymen, zoals oxidasen en cytochromen. IJzertekort, ten gevolge
van bloedverlies of door een verhoogde behoefte tijdens de zwangerschap, uit zich door
58

het ontstaan van een hypochrome anemie. Soms ontstaan ook ontstekingsverschijnselen
van de slijmvliezen in de mond (stomatitis). Bij overdosering ontstaat een toegenomen
huidpigmentatie en uiteindelijk, door stapeling in de organen, leverproblemen, diabetes,
gewrichtsklachten en diarree. Bij de bepaling van de ijzerstatus is het van belang dat bij
acute ziekte diverse parameters, zoals serum ijzer, totale ijzerbindingscapaciteit (≈
transferrine) en ferritine onbetrouwbaar zijn. Bij ondervoeding daalt het transferrine en
het kan daarom een enkele keer nodig zijn het Fe in het beenmerg te bepalen om een
indruk te krijgen van de ijzerstatus. IJzer is in plantaardig voedsel vooral aanwezig als
Fe 3+ (ferri-vorm, non-haemijzer) en in dierlijk voedsel als Fe 2+ (ferro-vorm) gebonden
aan hemoglobine en myoglobine (haemijzer). De absorptie in de darm vindt
voornamelijk plaats in de ferro-vorm en wordt door Vitamine C bevorderd.
Zink (normaal in plasma 10-17 umol/l)
De totale zinkvoorraad in ons lichaam bedraagt circa 2 gram en wordt in de voeding
vooral verkregen uit vlees, eieren en vis (oesters). Zink is een cofactor van veel
enzymen, zoals koolzuuranhydrase, Alkalische Fosfatase en DNA- en RNApolymerasen.
Een zinktekort kan zich uiten door het ontstaan van een uitgebreid palet
aan problemen zoals groeiachterstand, gestoorde smaak en reuk, kaalheid, dermatitis
(acne), diarree, afgenomen cellulaire afweer en een gestoorde wondgenezing.
Overdosering kan zich uiten als buikpijn, braken, diarree en het optreden van koorts.
Het verlies via urine bedraagt normaal circa 0,5 mg per dag, maar kan bij verhoging van
de stikstof excretie (bijvoorbeeld door het geven van kunstmatige voeding) oplopen tot
20 mg per dag. Ook diarree en verlies van vocht via een stoma of fistels kan hieraan
bijdragen. De zinkabsorptie neemt af bij verhogen van de inname van koper of
ongebonden ijzer. Zink wordt in het plasma vooral gebonden aan albumine. De plasmaconcentratie
van zink neemt uiteindelijk weliswaar af bij een deficiëntie, maar kan toch
niet als een goede maat voor de zinkstatus worden gezien. Bij acute ziekten zoals sepsis,
is er namelijk een snelle daling van het albuminegebonden zink en wordt er meer in de
lever opgenomen. Ook de bepaling van zink in leukocyten en erythrocyten is geen
goede maat. De zinkuitscheiding in de urine is laag bij een zinktekort, maar kan ook
hoog zijn wanneer een toegenomen excretie juist de oorzaak is van het tekort. Een lage
activiteit van het alkalische fosfatase kan op een zinktekort wijzen, evenals lage
59

gehalten in weefsels zoals haren en nagels. Klinisch kan een zinktekort het gevolg zijn
van grote verliezen bij ernstige diarree, brandwonden, door metabole ontregeling bij het
refeeding syndroom of in geval van speciefieke opnameproblemen, zoals bij
acrodermatitis enteropathica.
Koper (normaal in plasma 12-30 umol/l)
Koper dient als cofactor in enzymen zoals superoxide dismutase, cytochroomoxidase en
aminooxidasen en is ook betrokken bij de synthese van collageen en elastine. Het is
vooral opgeslagen in de lever en voor 90% gebonden aan ceruloplasmine, een acute fase
eiwit. De plasmaconcentratie van koper is dan ook sterk afhankelijk van de ziektestatus.
Koper in het voedsel is vooral afkomstig van vlees (lever), brood en groenten. Koper
kan als oxidant de omzetting van Fe2+ naar Fe 3+ bevorderen en zo het ijzertransport
beïnvloeden. Koper deficiëntie leidt dan ook tot een hypochrome anemie. De
koperuitscheiding verloopt via de gal en deze is daarom verlaagd bij cholestase
(koperstapeling) en verhoogd bij onderbreking van de enterohepatische kringloop, zoals
na een uitgebreide resectie van het terminale ileum of bij fistels. De opname van koper
is verminderd bij gelijktijdige inname van zink of ijzer. De koperstatus kan het beste
bepaald worden aan de hand van de plasmaconcentratie, waarbij dan wel een acute
fasereactie moet meewegen, eventueel kan ook de activiteit van het superoxide
dismutase in erytrocyten worden bepaald. Een kopertekort, bijvoorbeeld ten gevolge
van het nefrotisch syndroom, kan leiden tot anemie, neutropenie en bot-demineralisatie.
De ziekte van Menkes is een zeldzame aandoening waarbij de koperopname in de darm
gestoord is en een mentale retardatie ontstaat. Bij overdosering worden braken en
diarree gezien. Uiteindelijk kunnen dan ook de verschijnselen zoals bij de ziekte van
Wilson worden gezien waar koperstapeling in diverse organen leidt tot levercirrose en
neurologische verschijnselen.
Selenium (normaal in plasma 0,7-1,4 umol/l)
Selenium is een cofactor voor het glutathionperoxidase, een enzym dat de celmembraan
beschermt tegen de toxische effecten van zuurstofradicalen en peroxiden. Selenium in
ons voedsel is vooral afkomstig van vlees en vis, maar wordt ook in groenten gevonden,
afhankelijk van de samenstelling van de bodem waarop deze geteeld worden. Een
60

seleniumtekort wordt vooral gezien bij patiënten met het kortedarmsyndroom en bij
fistels, maar komt edemisch ook voor in bepaalde delen van China waar de grond
extreem arm aan selenium is (Keshan’s disease). Een selenium tekort uit zich vooral op
het niveau van de spieren, als een cardiomyopathie (decompensatio cordis) of als een
myositis (spierpijn). Een te hoge selenium inname (> 5 mg/d) gaat gepaard met
buikklachten, braken, haaruitval en nagelafwijkingen. De seleniumstatus kan worden
afgeleid uit de concentratie van vrij selenium in het plasma of uit de activiteit van
glutathionperoxidase in de erythrocyt.
Chroom (normaal in plasma tot 10 nmol/l)
Cr 3+ is een cofactor voor insuline die het perifere effect van dit hormoon potentieert. De
absorptie vanuit de voeding (paddestoelen, pruimen, noten, wijn, bier, asperges) is zeer
gering (0,5-1%). Een chroomtekort tekort kan zich uiten door het optreden van een
gestoorde glucose-intolerantie, neuropathie of encephalopathie. De uitscheiding van
chroom via de urine is neemt toe bij een koolhydraatbelasting. De plasmawaarde is
betrouwbaar om de chroomstatus te bepalen.
Molybdeen (normaal in plasma tot 30 nmol/l)
Molybdeen is als cofactor een onderdeel van het xanthine-oxidase, waardoor oxypurines
worden omgezet in urinezuur. Verder is molybdeen betrokken bij de afbraak van
zwavel-houdende aminozuren door de aanwezigheid hiervan in sulfietoxidase, waardoor
sulfiet in sulfaat wordt omgezet. Sulfiet wordt in kunstvoeding toegevoegd aan
aminozuuroplossingen om de houdbaarheid te bevorderen. Een molybdeen tekort kan
zich dan ook uiten door een lage plasma concentratie van urinezuur en een intolerantie
voor zwavelhoudende aminozuren met verhoogde concentraties sulfiet en xanthine in de
urine. Bekend is dat bij patiënten met de ziekte van Crohn het verlies via de faeces is
toegenomen. De bepaling van molybdeen in het plasma is moeilijk, de molybdeenstatus
kan gemakkelijker indirect worden afgeleid uit een verlaagd plasma urinezuur bij
deficiëntie.
61

Mangaan (normaal in plasma 7 – 20 nmol/l)
Mangaan maakt als cofactor deel uit van diverse belangrijke enzymen, zoals
pyruvaatkinase, superoxide dismutase, decarboxylasen, hydrolasen, transferasen. In het
voedsel wordt het vooral gevonden in graan, thee en cacao. Een mangaan tekort kan
zich klinisch uiten door een scala aan verschijnselen, waaronder een gestoorde
vetstofwisseling en een anemie. Bij overdosering (mangaanmijnen) treden vooral
neurologische problemen op.
Cobalt
Cobalt maakt deel uit van vitamine B12 en wordt vooral opgenomen uit melk, groente,
vlees en graan. Een tekort kan bijvoorbeeld ontstaan door een toegenomen verlies bij
nierziekten en gaat dan gepaard met de klinische verschijnselen van een pernicieuze
(macrocytaire) anemie en neurologische verschijnselen. Overdosering van cobalt leidt
tot verschijnselen van een hypothyreoidie, met struma, myxoedeem en hartfalen.
Jodium
Jodium is onderdeel van de schildklierhormonen thyroxine en triiodothyronine en wordt
vooral gevonden in zeevis en zeezout. Jodium was vooral vroeger endemisch in streken
zoals de Alpen, Himalaya, maar ook Oost-Nederland. Een jodium tekort kan zich
presenteren als een hypothyreoidie, vergroting van de schildklier (struma), of in ernstige
gevallen door mentale retardatie en cretinisme. Jodium wordt geklaard via de schildklier,
een eventueel overschot wordt via de nieren uitgescheiden. Bepaling van de
schildklierfunctie door het via de hypofyse uitgescheiden thyroid stimulerend hormoon
(TSH) is onbetrouwbaar bij een acute ziekte.
62

Normale behoefte per dag aan spoorelementen (bron: Sauerwein, 1998)
Man Vrouw bij acute ziekte
ijzer 1 mg 2 mg afhankelijk van bloedverlies
zink 2,5 mg 2,5 mg ↑ verlies via urine of diarree
koper 0,3 mg 0,3 mg ↑ verlies via urine
↓ bij cholestase
selenium 20-50 ug 20-50 ug ↑ verlies via fistels
chroom 20 ug 20 ug ↑verlies via urine bij
glucosebelasting
molybdeen 80-100 ug 80-100 ug ↑ verlies via faeces bij M. Crohn
mangaan 0,2-0,8 mg 0,2-0,8 mg
jodium 0,1-0,15 mg 0,1-0,15 mg
Literatuur
1. Angstwurm MW, et al. Selenium in Intensive Care (SIC): results of a prospective
randomized, placebo-controlled, multiple-center study in patients with severe
systemic inflammatory response syndrome, sepsis, and septic shock. Crit Care Med.
2007;35:118-26
2. Shenkin A. The key role of micronutrients. Clin Nutr 2006;25:1-13
3. Rahman MM, et al. Synergistic effect of zinc and vitamin A on the biochemical
indexes of vitamin A nutrition in children. Am J Clin Nutr 2002;75:92-8
4. Genser D, et al. Status of lipidsoluble antioxidants and TRAP in patients with
Crohn's disease and healthy controls. Eur J Clin Nutr 1999;53:675-9
5. Wendland BE, et al. Lipid peroxidation and plasma antioxidant micronutrients in
Crohn disease. Am J Clin Nutr 2001;74:259-64
6. Sauerwein HP, et al. Micronutriënten: In: Kunstmatige voeding bij door ziekte
veranderde stofwisseling. Elsevier, Sauerwein et al., eds., Maarsen 1998.
63

INVLOED VAN VITAMINEN EN SELENIUM OP HET RISICO VAN KANKER
IN DE NEDERLANDSE COHORTSTUDIE NAAR VOEDING EN KANKER
(NLCS)
P.A. van den Brandt, epidemioloog
Inleiding
Over vitaminen en sporenelementen zoals selenium in relatie tot kankerrisico bestaan
vele hypothesen, allemaal gericht op een beschermende werking. Vitaminen die veel
aandacht hebben gekregen zijn: vitamine A en beta-caroteen (ook wel provitamine A),
evenals andere carotenoïden, vitamine C, D, E en foliumzuur. Van de sporenelementen
met een potentieel beschermende werking staat selenium sterk in de belangstelling. Het
onderzoek hiernaar gebeurt in in vitro experimenten en dierproeven in het laboratorium
en in epidemiologisch onderzoek bij mensen. In deze lezing zal in worden gegaan op
resultaten uit Nederlands epidemiologisch onderzoek, en zal e.e.a. in internationaal
perspectief worden geplaatst .
Epidemiologisch onderzoek
Epidemiologisch onderzoek kan op diverse manieren worden uitgevoerd met
uiteenlopende bewijskracht en kosten. In patiënt-controleonderzoek naar voeding en
kanker worden de vroegere voedingsgewoonten van kankerpatiënten nagevraagd en
vergeleken met die van een controlegroep zonder kanker. Hierbij vormt de
retrospectieve voedselconsumptiemeting een potentieel probleem. Het kan zijn dat de
herinnering van vroegere eetgewoonten vertekend is door het ziekteproces. In
prospectief cohortonderzoek is een dergelijke vertekening te vermijden omdat hier eerst
de voedingsgewoonten van een groep gezonde personen (het cohort) wordt gemeten,
waarna tijdens de follow-up van het cohort wordt nagegaan wie vervolgens kanker
ontwikkelt. Interventieonderzoek bij de mens (Randomized Controlled Trial , RCT)
tenslotte, heeft een experimenteel karakter en daarom de meeste bewijskracht. Op het
gebied van voeding en kanker als eindpunt worden interventieonderzoeken nog niet
vaak toegepast, hetgeen onder andere te maken heeft met de lange latentietijd van
kanker. Evenals cohortonderzoeken dienen interventieonderzoeken vaak omvangrijk te
zijn om voldoende 'power' te bereiken en zijn daarom zeer kostbaar.
64

NLCS
Sinds 1986 loopt de Nederlandse Cohortstudie naar voeding en kanker (NLCS). Dit
cohortonderzoek wordt uitgevoerd door de Universiteit Maastricht en TNO-Voeding
(Van den Brandt et al, 1990). Het cohort omvat 120.852 mannen en vrouwen van 55-69
jaar, afkomstig uit 204 geautomatiseerde gemeentelijke bevolkingsregisters. De
cohortdeelnemers hebben in september 1986 een schriftelijke vragenlijst ingevuld over
onder andere hun voedings- en andere leefgewoonten, medische voorgeschiedenis en
familiaire belasting met kanker. Incidente kankerpatiënten die in de loop van de jaren in
het cohort ontstaan worden opgespoord door periodieke koppeling van de
cohortgegevens met de 9 regionale kankerregistraties en met het Pathologisch-
Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA). Deze koppeling resulteert in
een hoge mate van compleetheid van de follow-up (>95%). Teennagelknipsels -gebruikt
als biomarker voor de seleniumstatus- waren in 1986 door 75% van de
cohortdeelnemers ingestuurd. In eerste instantie ging de aandacht uit naar voeding en
het risico op maligniteiten van tractus digestivus, long en borst; na een langere followupperiode
zijn ook andere tumoren aan bod gekomen.
Vitaminen en kankerrisico
Omdat vitamine A (retinol) een centrale rol speelt in de regulering van celdifferentiatie,
wordt hierdoor ook een relatie met kankerrisico vermoed. In dierexperimenten zijn
aanwijzingen gevonden dat vitamine A of chemisch analoge stoffen tumorontwikkeling
kunnen afremmen, maar de resultaten zijn niet eenduidig. Carotenoïden die o.a. als
precursor van vitamine A kunnen fungeren zijn minder vaak bestudeerd op hun
eventueel anticarcinogene werking in dierexperimenten, met wisselende resultaten. Het
blijft vooralsnog onduidelijk of de werking afhangt van de omzetting naar retinol of
berust op de antioxidant-eigenschappen. Veel aandacht is daarbij uitgegaan naar betacaroteen
en later ook naar lycopeen. In epidemiologische onderzoeken naar deze stoffen
in relatie tot kanker bij de mens is gebruik gemaakt van metingen van de
voedselconsumptie via vragenlijsten of bloedwaarden. Er zijn patiëntcontroleonderzoeken,
cohortonderzoeken en RCTs (bv. de Finse ATBCtrial (ATBC Prevention
Study Group, 1994)) verricht naar deze nutriënten en kanker.
65

Vitamine C zou het kankerrisico kunnen verkleinen door zijn antioxidantwerking, door
remming van de vorming van N-nitrosoverbindingen en door andere mechanismen,
gevonden in laoratoriumexperimenten. In patiënt-controleonderzoeken is een inverse
relatie met vitamine C inname gevonden voor maagkanker, slokdarmkanker,
larynxkanker en cervixdysplasie. Er zijn geen grootschalige RCTs( zoals ATBC)
verricht naar vitamine C en kankerrisico.
Het idee dat vitamine E zou kunnen beschermen tegen kanker komt voort uit zijn
intracellulaire antioxidantwerking en uit aanwijzingen van dierproeven. Cohortonderzoeken
die gebruik maakten van vitamine E bepalingen in bloed lieten wisselende
resultaten zien. In de ATBC trial werd een beschermende werking gezien van vitamine
E (alfa-tocoferol) op het ontstaan van prostaatkanker.
Foliumzuurdeficiëntie kan leiden tot mutaties en chromosoomafwijkingen en tumoren
in dierproeven, mogelijk door beïnvloeding van genexpressie door DNA methylering of
door vergroten van de opname van uracil in het DNA. Recente data suggereren dat de
timing van foliumzuur toediening wel eens van groot belang kan zijn. Folaattoediening
voorafgaand aan het ontstaan van preneoplastische laesies kan tumorontwikkeling
voorkomen, maar als folaat wordt toegediend nadat vroege laesies al zijn ontstaan kan
het juist tumorontwikkeling bevorderen. Dit kan verklaard worden door de rol van
folaat in de nucleotidesynthese. Tumorcellen hebben een verhoogde behoefte aan
nucleotiden, reden waarom chemotherapeutica een antifolaatwerking hebben. Recent
zijn gegevens gepubliceerd uit een RCT waarin folaat werd onderzocht bij patiënten met
colorectale adenomen; deze trialresultaten zullen besproken worden.
NLCS resultaten over vitaminen en kanker
In de NLCS zijn in de loop van de jaren analyses verricht naar de relatie tussen
consumptie van retinol, belangrijke carotenoiden (alfa-caroteen, beta-caroteen, betacryptoxanthine,
lycopeen, en luteine + zeaxanthine), vitamine C en E, en foliumzuur
enerzijds en het risico op kanker van de borst, colon en rectum, long, maag, urineblaas,
nier en prostaat. Dit gebeurde met multivariate analysetechnieken, waarbij gecontroleerd
werd voor andere risicofactoren.
66

Voor borstkanker werd een zwakke (niet-significante) inverse relatie gevonden met
vitamine C en geen relatie met andere nutriënten (Verhoeven et al, 1997). Voor
colorectaal kanker werd een invers verband gevonden met foliumzuur, maar minder
sterk dan in andere studies (Konings et al, 2002). Carotenoïden waren niet geassocieerd
met het risico op colorectaal kanker. Voor longkanker werd een invers verband
aangetoond met vitamine C en foliumzuur, alsmede beta-cryptoxanthine. Met betacaroteen
en andere carotenoïden en vitamine E werd geen verband gevonden (Voorrips
et al, 2000). Voor maagkanker leek er in eerste instantie een invers verband te bestaan
met o.a. vitamine C, maar dit verband verdween grotendeels nadat maagkankerpatiënten
die waren gediagnosticeerd in de eerste jaren van follow-up van de statistische analyse
werden uitgesloten. Deze vroege cases hadden een lagere consumptie van vitamine C,
groenten en fruit dan cases die later in de follow-up ontstonden, hetgeen wijst op
veranderingen van de voedselconsumptie t.g.v. klachten door nog niet gediagnosticeerde
tumoren. Dit verschijnsel kan voor vertekening zorgen in patiëntcontroleonderzoeken
en verklaren waarom die een effect van vitamine C lieten zien (Botterweck
et al, 2000).
Voor nierkanker werd geen verband gevonden met deze nutriënten (van Dijk et al ,
2007); voor blaaskanker werd alleen een invers verband met beta-cryptroxanthine
gevonden (Zeegers et al, 2001). Voor prostaatkanker werd een positief verband
gevonden met beta-cryptroxanthine, maar niet met lycopeen (Schuurman et al, 2002).
Verder werd een invers verband gevonden met retinol, alfa- en beta-caroteen in mannen
die geen alcohol dronken (evenals in de ATBC trial).
Ten aanzien van deze vitamines kan geconcludeerd worden dat lycopeen met geen
enkele van de geanalyseerde tumoren was geassocieerd in de NLCS en beta-caroteen
alleen in een subgroep. Beta-cryptoxanthine was de enige carotenoïde waar meermalen
een inverse associatie mee gevonden werd. Vitamine A en E vertoonden ook geen
associatie met deze kankervormen. Vitamine C en foliumzuur waren invers
geassocieerd met long- en colorectaalkanker.
67

Selenium en kankerrisico
Het sporenelement selenium kan beschermend werken tegen kanker door zijn rol als
cofactor in antioxydantenzymen als glutathionperoxidase, remming van de celproliferatie,
stimulering van apoptose en diverse andere geopperde mechanismen. In een
aantal dierexperimenten is gebleken dat selenium het ontstaan van kanker van
afremmen.
NLCS resultaten overselenium en kanker
De associatie tussen seleniumstatus, zoals gemeten aan de hand van de seleniumwaarde
van teennagels, en de incidentie van kanker van de long, maag, colon, rectum, borst,
prostaat en blaas is in de loop der jaren onderzocht in de NLCS. In multivariate analyses
bleek het risico op longkanker negatief geassocieerd te zijn met het seleniumgehalte in
teennagels. De negatieve associatie werd zowel bij mannen als vrouwen aangetroffen.
Voor maagkanker bij mannen werd eveneens een inverse relatie met selenium gevonden,
maar niet bij vrouwen. Voor longkanker bleek de negatieve associatie met selenium
vooral voor te komen bij personen met een relatief lage inname van beta-caroteen of
vitamine C. Een dergelijke effectmodificatie was niet duidelijk bij maagkanker. Het
seleniumgehalte in de nagels was niet geassocieerd met het risico op colon-, rectum- of
borstkanker in de NLCS. Tevens is gekeken naar de relatie tussen seleniumgehalte in de
teennagels en het risico op prostaat- en blaaskanker. Voor beide kankervormen werd
een statistisch significant negatieve relatie met seleniumstatus gevonden.
Geconcludeerd kan worden dat de NLCS een negatieve relatie van seleniumstatus met
long-, maag-, blaas- en prostaatkanker ondersteunt, maar niet met dikke darm- of
borstkanker.
De resultaten zullen verder worden toegelicht en vergeleken met bevindingen uit
buitenlandse onderzoeken en gegevens over RCT’s naar vitaminen, selenium en kanker.
68

Literatuur
1. The Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of
vitamin E and B-carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male
smokers. N Engl J Med 1994; 330: 1029-35.
2. van den Brandt PA, Goldbohm RA, van 't Veer P, Volovics A, Hermus RJJ,
Sturmans F. A large-scale prospective cohort study on diet and cancer in The
Netherlands. J Clin Epidemiol 1990; 43: 285-95.
3. Verhoeven DTH, Assen N, Goldbohm RA, Dorant E, van 't Veer P, Sturmans F,
Hermus RJJ, van den Brandt PA. Vitamins C and E, retinol, beta-carotene and
dietary fibre in relation to breast cancer risk: a prospective cohort study. Br J Cancer
1997; 75: 149-55.
4. Botterweck AAM, van den Brandt PA, Goldbohm RA. Vitamins, carotenoids,
dietary fiber, and the risk of gastric carcinoma. Results from a prospective study
after 6.3 years of follow-up. Cancer 2000; 88: 737-48.
5. Voorrips LE, Goldbohm RA, Brants HAM, van Poppel GAFC, Sturmans F, Hermus
RJJ, van den Brandt PA. A prospective cohort study on antioxidant and folate intake
and male lung cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9: 357-65.
6. Zeegers MPA, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Are retinol, vitamin C, vitamin
E, folate and carotenoids intake associated with bladder cancer risk? Results from
the Netherlands Cohort Study. Br J Cancer 2001; 85: 977-83.
7. Schuurman AG, Goldbohm RA, Brants HAM, van den Brandt PA. A prospective
cohort study on retinol, vitamins C and E, and carotenoids and prostate cancer risk
(Netherlands). Cancer Causes Control 2002; 13: 573-82.
8. Konings EJM, Goldbohm RA, Brants H, Saris WHM, van den Brandt PA. Intake of
dietary folate vitamers and risk of colon and rectal cancer. Results from the
Netherlands Cohort Study. Cancer 2002; 95: 1421-33.
9. van Dijk BAC, Schouten LJ, Oosterwijk E, Hulsbergen – van de Kaa CA, Kiemeney
LALM, Goldbohm RA, Schalken JA, van den Brandt PA. Carotenoid and vitamin
intake, Von Hippel-Lindau gene mutations and sporadic renal cell carcinoma:
results from the Netherlands Cohort Study. Cancer Causes Control 2007 (prov.
accepted).
69