30.04.2014 Views

PDF 7,4 Mb - NVKC

PDF 7,4 Mb - NVKC

PDF 7,4 Mb - NVKC

SHOW MORE
SHOW LESS

Create successful ePaper yourself

Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.

Syllabus<br />

PAOKC-cursus Klinische Chemie<br />

en Laboratoriumgeneeskunde<br />

Vitaminen en Sporenelementen<br />

Nederlandse Vereniging<br />

voor Klinische Chemie<br />

en Laboratoriumgeneeskunde<br />

Donderdag 20 september 2007<br />

Congrescentrum De Reehorst, Ede


Programma<br />

______________________________________________________________________<br />

08.45 – 09.30 Koffie en inschrijving<br />

09.30 – 09.40 Opening<br />

Dr. J.M.W. van den Ouweland<br />

Voorzitter van de organisatiecommissie<br />

OCHTENDPROGRAMMA<br />

Voorzitter: Dr. J.M.W. van den Ouweland<br />

09.40 – 10.15 De wetenschappelijke achtergrond van voedingsnormen<br />

Prof.dr. F.A.J. Muskiet<br />

10.15 – 10.50 Laboratoriumdiagnostiek van Vitamine B12 deficiëntie<br />

Dr. H.J. Blom<br />

10.50 – 11.20 Koffie en bezoek expositie<br />

11.20 – 11.55 Klinische aspecten van Vitamine B12 en Foliumzuur deficiëntie,<br />

met name bij de oudere patiënt<br />

Mw.dr. D.Z.B. van Asselt<br />

11.55 - 12.30 Klinische relevantie van de bepaling van Vitaminen<br />

Dr. J.J.M. Tolboom<br />

12.30 – 13.30 Lunch en bezoek expositie<br />

MIDDAGPROGRAMMA (in paars)<br />

Voorzitter: Mw.dr.ir. J. Ruinemans-Koerts<br />

13.30 – 14.05 Vitamine D, het onbekende hormoon<br />

Dr.ir. J.P.M. Wielders<br />

14.05 – 14.40 “Zon uit een pilletje”<br />

Dr. M.J. Duk<br />

14.40 – 15.10 Koffie en bezoek expositie<br />

15.10 – 15.45 Klinisch belang van de analyse van sporenelementen<br />

Dr. G.J.A. Wanten<br />

15.45 – 16.20 Invloed van Vitaminen en Selenium op het risico van kanker in de<br />

Nederlandse Cohortstudie naar voeding en kanker<br />

Prof.dr.ir. P.A. van den Brandt<br />

16.20 Afsluiting en borrel<br />

2


Sprekers<br />

______________________________________________________________________<br />

Prof.dr. F.A.J. Muskiet<br />

Klinisch Chemicus, Pathologie & Laboratoriumgeneeskunde<br />

Universitair Medisch Centrum Groningen<br />

Dr. H.J. Blom<br />

Klinisch Biochemisch Geneticus, Metabool Laboratorium<br />

VU Medisch Centrum, Amsterdam<br />

Mw.dr. D.Z.B. van Asselt<br />

Klinisch Geriater en Opleider, Centrum Geriatrie<br />

Medisch Centrum Leeuwarden<br />

Dr. J.J.M. Tolboom<br />

Kindergastroenteroloog, Kindergastro-enterologie en Voeding<br />

Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen<br />

Dr.ir. J.P.M. Wielders<br />

Klinisch Chemicus, Klinisch Chemisch Laboratorium<br />

Meander Medisch Centrum, Amersfoort<br />

Dr. M.J. Duk<br />

Gynaecoloog, Gynaecologie en Verloskunde<br />

Meander Medisch Centrum, Amersfoort<br />

Dr. G.J.A. Wanten<br />

Gastroenteroloog, Maag-, Darm- en Leverziekten<br />

Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen<br />

Prof.dr.ir. P.A. van den Brandt<br />

Hoogleraar Epidemiologie, Epidemiologie<br />

Universiteit Maastricht<br />

3


Organisatie<br />

______________________________________________________________________<br />

Georganiseerd namens de regio Gelre:<br />

Mw.dr. E.C. van Dongen-Lases<br />

Dr. R.M.J. Hoedemakers<br />

UMC St Radboud<br />

Nijmegen<br />

Jeroen Bosch Ziekenhuis<br />

Den Bosch<br />

namens de PAOKC commissie<br />

van de <strong>NVKC</strong><br />

Dr. J.M.W. van den Ouweland<br />

Mw.dr.ir. J. Ruinemans-Koerts<br />

Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis<br />

Nijmegen<br />

Alysis Zorggroep<br />

Ziekenhuis Rijnstate<br />

Arnhem<br />

4


Inhoud<br />

Pagina<br />

De wetenschappelijke achtergrond van voedingsnormen 6<br />

Prof.dr. F.A.J. Muskiet<br />

Laboratoriumdiagnostiek van Vitamine B12 deficiëntie 26<br />

Dr. H.J. Blom<br />

Klinische aspecten van Vitamine B12 en Foliumzuur deficiëntie 31<br />

- met name bij de oudere patiënt -<br />

Mw.dr. D.Z.B. van Asselt<br />

Klinische relevantie van de bepaling van Vitaminen 36<br />

Dr. J.J.M. Tolboom<br />

Vitamine D, het onbekende hormoon 45<br />

Dr.ir. J.P.M. Wielders<br />

“Zon uit een pilletje” 51<br />

Dr. M.J. Duk<br />

Het klinische belang van de analyse van sporenelementen 56<br />

Dr. G.J.A. Wanten<br />

Invloed van Vitaminen en Selenium op het risico van kanker 64<br />

in de Nederlandse Cohortstudie naar voeding en kanker<br />

Prof.dr.ir. P.A. van den Brandt<br />

5


DE WETENSCHAPPELIJKE ACHTERGROND VAN VOEDINGSNORMEN<br />

Frits A.J. Muskiet<br />

“Als je gewoon gezond eet”, of “als je gevarieerd eet”, “krijg je meer dan voldoende<br />

van alles naar binnen” zijn populaire opvattingen. “Al die extra vitaminen zijn onzin, je<br />

hebt ze niet nodig en ze kunnen nog toxisch zijn ook” zijn andere. Deze opvattingen<br />

leunen sterk op de gedachte dat we: 1) weten wat we nodig hebben en waar toxiciteit<br />

begint, en 2) weten wat er in de voeding zit zoals die op ons bord verschijnt. Ze roepen<br />

de vraag op of er eigenlijk wel voldoende wetenschappelijke onderbouwing is voor<br />

voedingsaanbevelingen en voedingsnormen (Eng: Dietary reference intakes, DRI) en<br />

waarom de literatuur bol staat van artikelen, soms van de overheid zelf (1-3), die het<br />

tegendeel laat zien van “dat het allemaal wel goed zit” (Figuur 1).<br />

Figuur 1. Percentage personen in de USA boven de 2 jaar dat niet voldoet aan de 100%<br />

aanbevolen dagelijkse hoeveelheid uit 1989 (4).<br />

percentage<br />

80<br />

70<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

NL: 90% adults


gebaseerde, genoom (5). Bovendien draagt het gegeven dat voedingsaanbevelingen de<br />

laatste tijd nogal in beweging zijn (6) ook al niet bij aan de gedachte “dat het wel goed<br />

zit”. Zo werd in december 2006 de aanbevolen inneming van visolie vetzuren in een<br />

keer van 200 naar 450 mg opgetrokken, besloten de Engelsen onlangs om (in navolging<br />

van o.a. de Amerikanen) hun voeding te verrijken met foliumzuur en laten de Europese<br />

landen forse verschillen zien in wat beschouwd dient te worden als een geschikte- en<br />

veilige- bovengrens van inneming van vitaminen en mineralen voor hun respectievelijke<br />

bevolkingen (7-9). Intussen komt er steeds meer kritiek op het opstellen van aanbevolen<br />

hoeveelheden voor micronutriënten die enkel gericht zijn op het voorkómen van<br />

(klinisch waarneembare) deficiëntieziekten en het zich louter richten op toxiciteit door<br />

de wetgevers (9). Daarnaast worden door klinisch chemische laboratoria nog steeds<br />

referentie-aarden afgegeven voor de beoordeling van het cholesterol en van vitamine en<br />

mineraal concentraties als markers voor de voedingsstatus 1 .<br />

In deze bijdrage wordt een kort historisch overzicht gegeven, beschouwen we de<br />

definitie van “(conditionele) essentialiteit”, gaan we aan de hand van vitamine C als<br />

voorbeeld ver terug in de tijd om te begrijpen “waarom een vitamine een vitamine is”,<br />

kijken we aan de hand van de definities naar de manier waarop voedingsnormen tot<br />

stand komen, en nemen we de principes van micronutriënt bepalingen en hun<br />

interpretatie onder de loep.<br />

Het ontstaan van voedingsaanbevelingen<br />

De eerste aanwijzingen dat voeding essentiële stoffen bevat stammen uit de<br />

waarnemingen dat een aftreksel van ijzervijlsel in wijn de conditie verbeterde van<br />

anemische patiënten (Britse arts Sydenham, 1670) en dat citrusvruchten “scheurbuik”<br />

genezen (Britse marine chirurgijn Lind, 1740). Dat oxidatie van koolstof ten grondslag<br />

ligt aan onze energiebron werd tussen 1770-1794 ontdekt (Lavoisier en Lepac). Eiwit<br />

werd de eerste organische voedingscomponent waarvan de essentialiteit werd<br />

aangetoond (Magendie, 1816) en calcium was het eerste mineraal dat essentieel bleek<br />

(voorkwam mineraalverlies in vogels die uitsluitend granen aten). In 1850 was de<br />

essentialiteit bekend van Ca, P, Na, K, Cl en Fe. De eerste duidelijke onderkenning van<br />

1 Voedingsstatus kan worden opgevat als de “gezondheidstoestand die verband houdt met de nutriënten in de<br />

voeding”. De “status” wordt meestal ontleend aan het gehalte van het betreffende nutriënt (of een<br />

precursor/metaboliet) in een relevant lichaamscompartiment. Zo is het serum 25-hydroxyvitamine D de alom<br />

geaccepteerde parameter voor de “vitamine D status”.<br />

7


“deficiëntieziektes” wordt toegeschreven aan Grijns die in 1901 concludeerde dat beriberi<br />

veroorzaakt wordt door een essentiële nutriënt die aanwezig is in het omhulsel van<br />

de rijstkorrel. Willcock en Hopkins toonden in 1906 de eerste essentialiteit aan van een<br />

organisch molecuul: tryptofaan verlengde de levensduur van muizen die gevoed werden<br />

met een tryptofaan-deficiënte eiwitvoeding. Op basis van het groei-restaurerende<br />

vermogen van een artificiële voeding in ratten concludeerde Hopkins dat het gaat om<br />

“organische stoffen die het lichaam niet kan maken” en deze werden in 1912 door Funk<br />

voor het eerst “vitaminen” genoemd. McCollum en Davis extraheerden een actieve<br />

substantie uit melkvet die de groei bevorderde van ratten die artificiële voeding kregen<br />

en noemde het “vetoplosbaar A”. De anti-beriberi factor van Grijns werd<br />

“wateroplosbaar B genoemd”. In 1915 stonden 6 mineralen, 4 aminozuren en drie<br />

vitamines (A, B en anti-scheurbuik) te boek als essentieel voor groei, gezondheid en<br />

overleving. De huidige lijst van essentiële nutriënten voor mensen is weergegeven in<br />

Tabel 1.<br />

Tabel 1. Essentiële nutriënten voor de mens.<br />

arseen, boor, fluor,<br />

magnesium, molybdeen,<br />

nikkel, silicium, vanadium,<br />

aluminium, broom,<br />

cadmium, germanium,<br />

lood, lithium, rubidium, tin<br />

De definitie van essentieel en conditioneel essentieel<br />

De criteria voor de essentialiteit van nutriënten zijn als volgt:<br />

1. De nutriënt is benodigd in de voeding voor groei, gezondheid en overleving.<br />

2. Afwezigheid in de voeding, of inadequate inneming, resulteert in karakteristieke<br />

symptomen van deficiëntieziekte en uiteindelijk de dood.<br />

8


3. Groeivertraging en karakteristieke symptomen van deficiëntie worden<br />

uitsluitend door het nutriënt of specifieke precursors voorkómen en dus niet door<br />

andere stoffen.<br />

4. Onder een kritisch niveau van inneming zijn de groeiresponse en de<br />

karakteristieke symptomen evenredig met de ingenomen hoeveelheid.<br />

5. De stof wordt niet door het lichaam gesynthetiseerd en is benodigd voor een<br />

kritische functie gedurende het gehele leven.<br />

“Niet-essentieel” is niet het tegenovergestelde van “essentieel” (onmisbaar), want vele<br />

stoffen die niet onder bovengenoemde criteria vallen zijn fysiologisch (biologisch)<br />

essentieel voor het leven. Ook is “essentieel” karakteristiek voor een soort: vitamine C<br />

is een vitamine voor de mens en de cavia, maar verreweg de meeste andere diersoorten<br />

kunnen zelf vitamine C maken.<br />

Naast essentieel wordt “conditioneel essentieel” onderscheiden. Hieronder worden<br />

nutriënten verstaan die normaliter niet nodig zijn in de voeding, maar onder speciale<br />

omstandigheden aanwezig dienen te zijn, omdat het lichaam onvoldoende aanmaakt in<br />

relatie met de behoefte. Deze omstandigheden komen voort uit immaturiteit tijdens de<br />

ontwikkeling (b.v. lange keten meervoudig onverzadigde vetzuren (LCP), en cystine,<br />

tyrosine en arginine in pasgeborenen en vooral prematuren), pathologische<br />

omstandigheden (cystine en tyrosine in levercirrose, choline in sommige patiënten met<br />

kanker) en genetische defecten (b.v. carnitine in de genetische vorm van carnitine<br />

deficiëntie, tetrahydrobiopterine in bepaalde vormen van PKU).<br />

De criteria voor “conditionele essentialiteit van een nutriënt zijn:<br />

1. Een daling van de plasma niveau’s tot in het subnormale gebied.<br />

2. Het ontstaan van chemische, structurele, of functionele abnormaliteiten.<br />

3. Correctie van bovenstaande door suppletie van het nutriënt.<br />

Er bestaan diverse omstandigheden waarbij de behoefte aan het essentiële nutriënt kan<br />

worden gemodificeerd (i.e. verhoogd/verlaagd). Deze omstandigheden, die niet onder<br />

conditionele essentialiteit vallen, zijn:<br />

1. De aanwezigheid van een stof waarvan de essentiële nutriënt een precursor is, of<br />

die (andersom) een precursor is van het essentiële nutriënt, of die interfereert<br />

met zijn absorptie of utilisatie. Bijvoorbeeld: minder van het essentiële<br />

aminozuur fenylalanine is nodig als de voeding tyrosine bevat, minder vitamine<br />

9


A is nodig indien de voeding beta-caroteen bevat, meer mineralen zijn nodig<br />

indien de voeding fytaat bevat want fytaat bindt zich met vele positief geladen<br />

mineralen en sporenelementen.<br />

2. Dysbalansen met andere, gerelateerde, nutriënten (de behoefte aan het<br />

antioxidant vitamine E is hoger als de voeding rijk is aan meervoudigonverzadigde<br />

vetzuren, meer eiwit in de voeding verhoogt de behoefte aan<br />

thiamine en vitamine B6, meer zink is nodig als de voeding rijk is aan koper).<br />

3. Enkele genetische defecten of polymorfismen (bijvoorbeeld in de utilisatie van<br />

biotine, vitamine B12, folaat (“MTHFR”), etc).<br />

4. Het gebruik van geneesmiddelen die kunnen interfereren met de absorptie (b.v.<br />

H2 blokkers kunnen de vitamine B12 resorptie verstoren), het metabolisme (b.v.<br />

antifolaten interfereren met dihydrofolaatreductase) en de functie van essentiële<br />

nutriënten. Ze fungeren daarmee als agonisten of antagonisten.<br />

Voedingsstoffen die wenselijk zijn en gebruik van suprafysiologische doseringen<br />

Naast essentiële nutriënten, conditioneel essentiële nutriënten en de omstandigheden die<br />

de behoefte aan (conditioneel) essentiële nutriënten modificeren hebben we te maken<br />

met voedingsstoffen die wenselijk of gunstig zijn voor de gezondheid, bijvoorbeeld door<br />

het tegengaan van chronische en degeneratieve ziekten. De gunstige effecten van deze<br />

stoffen hebben niet te maken met hun fysiologische functie. Ze worden opgenomen in<br />

voedingsrichtlijnen maar voor deze stoffen wordt geen aanbevolen niveau van inneming<br />

vastgesteld als onderdeel van een voedingsnorm. We moeten hierbij denken aan stoffen<br />

zoals vezels (t.b.v. maag-darmfunctie) en fluoride (voor de bescherming van de tanden).<br />

Tenslotte hebben we te doen met het gebruik van voedingsstoffen in farmacologische<br />

hoeveelheden, zoals het gebruik van nicotinezuur voor het verlagen van de serumlipiden.<br />

Hierbij wordt het nutriënt gebruikt als (soms officieel geregistreerd!) geneesmiddel. De<br />

werkzaamheid is niet gerelateerd aan de fysiologische functie van nicotinezuur als<br />

onderdeel van NAD(H) of NADP(H) in respectievelijk het energiemetabolisme of in de<br />

synthese van vetzuren of cholesterol. Andere voorbeelden zijn het gebruik van<br />

tryptofaan voor de inductie van slaap en magnesium voor de behandeling van<br />

preeclampsie. Het gebruik van nutriënten in deze zin grenst aan een onderdeel van de<br />

orthomoleculaire geneeskunde, zoals bedoeld door Linus Pauling (1901-1994). Deze<br />

10


definieerde de orthomoleculaire geneeskunde als “het behouden van een goede<br />

gezondheid en de behandeling van ziekte door het variëren van de concentraties in het<br />

menselijk lichaam van substanties die normaal in het lichaam aanwezig zijn”, kortweg<br />

ook wel omschreven als “de juiste moleculen in de juiste concentratie”. Als zodanig<br />

vallen onder de orthomoleculaire geneeskunde het weglaten van fenylalanine uit de<br />

voeding van patiënten met PKU, het weglaten van melk uit de voeding van patiënten<br />

met galactosemie, de behandeling van diabetes met insuline, het voorkómen van een<br />

Goiter door jodide, maar ook de profylaxe van verkoudheid met suprafysiologische<br />

hoeveelheden vitamine C. Bij gebrek aan inzicht in de analogie, bestaat in de “reguliere<br />

geneeskunde” de neiging om laatstgenoemde aanpak op voorhand te verwerpen en deze<br />

te verwijzen naar de “alternatieve geneeskunde”, welk begrip meestal dienst doet als<br />

synoniem voor “kwakzalverij”. Daarmee wordt echter voorbijgegaan aan het Cochrane<br />

onderbouwde bewijs van de profylactische werking van vitamine C doseringen van 200<br />

mg en meer, op het oplopen van een verkoudheid door mensen die blootstaan aan korte<br />

periodes van zware fysieke belasting en/of aan een koude omgeving, en op de duur en<br />

de ernst van de verkoudheid (een weliswaar klein effect). Mogelijk heeft een hoge<br />

vitamine C dosering (8 g) een gunstig therapeutisch effect bij de aanvang van de<br />

symptomen (10). Recent is bekend geworden dat het slikken van 500 mg vitamine C in<br />

oudere vrouwen de pijn na het breken van de pols met 75% verlicht (11). Aan de andere<br />

kant is uit een recente meta-analyse (12) gebleken dat de mortaliteit in primaire en<br />

secundaire preventiestudies met de antioxidanten beta-caroteen, vitamine A en vitamine<br />

E groter is dan die in de placebogroep (Tabel 2). Het suppletie onderwerp ligt dus nogal<br />

genuanceerd en voorzichtigheid blijft geboden.<br />

11


Tabel 2. Relatieve risico (RR) op mortaliteit van alle oorzaken voor het gebruik<br />

van antioxidant vitamine supplementen voor de preventie van verschillende ziekten<br />

Trials/agent<br />

RR<br />

95% CI<br />

All trials—all agents 1.02 0.98-1.06<br />

Low-bias trials—all agents 1.05 1.02-1.08<br />

Beta-carotene 1.07 1.02-1.11<br />

Vitamin A 1.16 1.10-1.24<br />

Vitamin E 1.04 1.01-1.07<br />

Waarom is een vitamine voor ons een vitamine?<br />

Vanuit de evolutie bezien is deze vraag eenvoudig te beantwoorden: omdat deze stof<br />

blijkbaar altijd in voldoende mate in de voeding van onze stamvaders/moeders heeft<br />

gezeten, en er derhalve geen negatieve selectiedruk is uitgeoefend op diegenen die de<br />

stof niet maakten en mogelijk zelfs een negatieve selectiedruk is uitgeoefend op<br />

diegenen die het wel konden maken (“use it or lose it”). Hoe dit gegaan is kan voor<br />

vitamine C gereconstrueerd worden uit genetisch onderzoek aan de vitamine C<br />

syntheseroute in de mens, waarvoor wel alle genen aanwezig zijn, maar de laatste stap<br />

bij de vorming van vitamine C onderhevig is geweest aan een reeks van verlies-vanfunctie<br />

mutaties. Het betreft het enzym L-gulono-γ-lactone oxidase (GLO), dat de<br />

omzetting katalyseert van gulono-γ-lacton naar L-ascorbinezuur (Figuur 2).<br />

Vergelijking (13) van het inactieve humane GLO gen met dat van de vitamine C<br />

synthetiserende rat gaf aan dat de humane exons VIII en XI missen, dat er twee Alu<br />

elementen 2 zijn geïncorporeerd in de regio tussen exons X en XII, dat er zich twee 1-<br />

base deleties hebben voorgedaan (in exons VII en X), en dat er sprake is van één 3-base<br />

deletie en één 1-base insertie (in exon IX).<br />

2 Alu elementen zijn elk ongeveer 300 bp in lengte en worden uitsluitend in primaten gevonden. Het humane genoom<br />

bevat ongeveer 1 miljoen Alu elementen (10% van ons genoom). Ze zijn onderdeel van de z.g. “jumping genes” die<br />

zichzelf kunnen laten reproduceren en op een andere locatie in het genoom weer kunnen integreren.<br />

12


Figuur 2.<br />

Biosynthetische route van UDPglucose naar L-<br />

ascorbinezuur (14).<br />

L-gulono-γ-lactone oxidase (GLO) katalyseert<br />

de omzetting van gulono-γ-lacton naar L-<br />

ascorbinezuur<br />

Figuur 3.<br />

Evolutionaire stamboom van de<br />

primaten.<br />

Verlies van L-gulono-γ-lactone<br />

oxidase (GLO) is ongeveer 45<br />

MYA opgetreden.<br />

Het gevolg van deze veranderingen is dat er (theoretisch) vele niet-conservatieve<br />

aminozuur substituties zijn optreden en dat er twee stop codons zijn geïntroduceerd.<br />

Aangezien zowel de Oude als Nieuwe wereld apen een GLO deficiëntie hebben en de<br />

prosimians het enzym wel bezitten, is het waarschijnlijk dat de eerste mutaties<br />

(waarschijnlijk Alu incorporatie) zich hebben voorgedaan ná de splitsing tussen de<br />

prosimians en de simians, i.e. ongeveer 50-65 miljoen jaar geleden, maar vóór de<br />

splitsing van de Oude en Nieuwe wereld apen, i.e. 35-45 miljoen jaar geleden (Figuur 3).<br />

Voedingsnormen<br />

“Voedingsnormen” 3 (Figuur 4) is een verzamelnaam voor de volgende referentiewaarden<br />

voor energie en voedingsstoffen: de gemiddelde behoefte, de aanbevolen<br />

3 Voor een samenvatting van de definities zie eind van het artikel.<br />

13


dagelijkse hoeveelheid (ADH; Eng: Recommended Dietary Allowance, RDA), de<br />

adequate inneming (AI), en de aanbevolen bovengrens van inneming (AB) (15). Per<br />

definitie voorziet de ADH in de behoefte van 97,5% van de individuen in een bevolking.<br />

Afhankelijk van de prevalentie van een eventueel polymorfisme 4 dat een hogere<br />

behoefte dan het wildtype vertoont, is een dergelijk polymorfisme dus niet of deels in<br />

het ADH criterium opgenomen. Bijvoorbeeld: MTHFR TT, met hogere folaatbehoefte,<br />

heeft in NL een voorkomen van ongeveer 11% (T-allelfrequentie = 36%). Personen met<br />

MTHFR TT hebben dus een grotere kans dan het wildtype om buiten de ADH grens te<br />

vallen. De berekening van een ADH (Figuur 5) kan slechts plaatsvinden als de<br />

gemiddelde behoefte van de populatie bekend is, terwijl deze gemiddelde behoefte op<br />

zijn beurt slechts berekend kan worden als de dosisresponse relatie tussen individuele<br />

behoefte en statusparameter bekend is. De interindividuele variatie in de behoefte kan<br />

ook worden geschat. De ADH is dan de gemiddelde behoefte plus 2SD (of de P97,5 bij<br />

een niet-Gaussische verdeling).<br />

Figuur 4. Verband tussen de individuele inneming en de kans dat deze op een<br />

(on)gewenst niveau ligt.<br />

Een uitzondering is de inneming van energie, waarvoor de ADH gelijk gesteld wordt<br />

aan de gemiddelde behoefte; dit ter voorkoming van overgewicht. Strikt genomen heeft<br />

het medische beroep niet veel te maken met de ADH, want deze is slechts gedefinieerd<br />

4 Het ≥1% vóórkomen van het allel met de laagste frequentie.<br />

14


voor gezonde personen. Bijvoorbeeld, een patiënt met sikkelcelanemie heeft vanwege<br />

zijn 6 maal hogere erytrocyt turnover een hogere folaatbehoefte.<br />

Figuur 5.<br />

De manier waarop voedingsnormen worden<br />

vastgesteld.<br />

Als er geen gegevens voorhanden zijn voor de schatting van de gemiddelde behoefte<br />

kan geen ADH gesteld worden en schat men een niveau van “adequate inneming” (AI).<br />

Dit is het laagste niveau van inneming dat toereikend lijkt voor vrijwel de gehele<br />

populatie en is derhalve veelal hoger dan de ADH. Bijvoorbeeld: voor vitamine D is een<br />

AI (Tabel 3) van toepassing, en voor folaat geldt afhankelijk van leeftijd een AI of ADH<br />

(Tabel 4).<br />

15


Tabel 3. Voedingsnormen in NL (2000) voor vitamine D in µg per dag (15).<br />

a<br />

dagelijks gedurende 15 minuten in de buitenlucht vertoeven met tenminste de handen en het gezicht<br />

onbedekt bij personen met een lichte huidkleur. Personen met een donkere huidkleur zijn<br />

ondergebracht onder diegenen die geen blootstelling hebben aan zonlicht.<br />

Tabel 4. Voedingsnormen in NL (2003) voor folaat in µg per dag (16).<br />

16


“Interessant” is dat in de USA voor volwassenen een ADH voor folaat van 400 µg<br />

wordt aanhouden, hetgeen de huidige folaatstatus in NL nog slechter maakt bij<br />

vergelijking met de USA (zie Figuur 1). Nog merkwaardiger is dat de huidige vitamine<br />

verpakkingen in NL, vanwege de Europese etiketteringsrichtlijn, vermelden dat de ADH<br />

200 µg bedraagt. Dit is allemaal niet bevorderlijk voor de eenduidigheid en al helemaal<br />

niet te begrijpen door de consument.<br />

Betreffende de bovengrens worden 3 niveaus onderscheiden. De “aanvaardbare<br />

bovengrens van inneming” (AB) is gebaseerd op het hoogste niveau van inneming<br />

waarvoor bij de mens geen ongewenste effecten zijn geconstateerd (“no observed<br />

adverse effect level”, afgekort NOAEL), of op het laagste niveau van inneming waarbij<br />

in de mens wel ongewenste effecten zijn geconstateerd (“lowest observed adverse effect<br />

level”, LOAEL). In het ideale geval is (analoog aan de ADH) de aanvaardbare<br />

bovengrens van inneming gebaseerd op de statistische verdeling van individuele<br />

NOAELs of LOAELs. Dergelijke gedetailleerde gegevens zijn voor de mens uiteraard<br />

niet voorhanden. De beschikbare gegevens worden meestal ontleend aan observationeel<br />

onderzoek bij groepen of bij individuen die per ongeluk zijn blootgesteld aan toxische<br />

doseringen. Zoals gezegd wordt uit de NOAELs en/of de LOAELs een AB berekend,<br />

waarbij “onzekerheidsfactoren” worden gehanteerd. Deze onzekerheidsfactoren zijn<br />

groter indien sprake is van ongewenste effecten die optreden bij een acute belasting of<br />

indien sprake is van stoffen die het lichaam relatief moeilijk verlaten. De AB/ADH ratio<br />

kan worden beschouwd als een soort “toxiciteitsbuffer”, want naarmate deze ratio lager<br />

is ligt de aanvaardbare bovengrens van inneming (AB) dichter bij de aanbevolen<br />

dagelijkse hoeveelheid (ADH). De uitkomst wordt ingedeeld in: hoog risico op<br />

toxiciteit (AB/RDA 100, in welk geval geen<br />

AB wordt vastgesteld).<br />

Het risico voor tekorten wordt door de Duitsers ingedeeld in: risico voor klinisch<br />

manifeste tekorten (categorie 1), onzekerheid hierover (categorie 2), geen aanwijzingen<br />

voor ontoereikendheid (categorie 3) en aanwijzingen voor inneming boven de<br />

aanbevelingen (categorie 4). Voor vitamine D geldt: hoog risico op toxiciteit en<br />

categorie 1 voor tekorten, terwijl voor foliumzuur geldt: matig risico voor toxiciteit en<br />

categorie 1/2 voor tekorten. Op basis van het beschikbare onderzoek is voor vitamine D<br />

vastgesteld dat het risico op hypercalcemie/hypercalcurie in een deel van de bevolking<br />

17


egint te stijgen vanaf een inneming van 100 µg vitamine D/dag, hetgeen met een<br />

onzekerheidsfactor van 2 een aanvaardbare bovengrens oplevert van 50 µg/dag (17).<br />

Een probleem is dat de huidige optimale vitamine D status (i.e. 80 nmol/L 25-<br />

hydroxyvitamine D), afhankelijk van de uitgangswaarde, voor velen, en met name in de<br />

winter, niet bereikt kan worden zonder deze 50 µg/dag aanvaardbare bovengrens te<br />

overschrijden (18).<br />

De aanvaardbare bovengrens van inneming van foliumzuur (i.e. het synthetisch<br />

analogon, pteroylmonoglutaminezuur, van natuurlijk folaat), dus niet het natuurlijke<br />

folaat!, is gesteld op 1 mg/dag. Deze wordt ontleend aan publicaties uit de jaren 40 toen<br />

foliumzuur onjuist gebruikt werd voor de behandeling van patiënten met pernicieuze<br />

anemie. Behandeling met foliumzuur zou leiden tot het verergeren of het uitlokken van<br />

neurologische complicaties vanwege een (niet onderkend) vitamine B12-tekort. Ook<br />

worden de hematologische symptomen van een vitamine B12-tekort genormaliseerd,<br />

maar niet de neurologische complicaties (“maskeren van een vitamine B12 tekort”). De<br />

toen gebruikte dosering bedroeg 5 mg foliumzuur per dag (=LOAEL), hetgeen samen<br />

met een onzekerheidsfactor van 5 aanleiding was tot het stellen van een veilige<br />

bovengrens van inneming van 1 mg pteroylmonoglutaminezuur. Deze zou door<br />

tenminste een deel van de NL bevolking worden overschreden, indien onze voeding met<br />

foliumzuur zou worden verrijkt t.b.v. het (evidence based) terugdringen van neurale<br />

buisdefecten. Op grond hiervan werd, in tegenstelling tot b.v. de USA en Canada, in NL<br />

niet verrijkt. Na een uitspraak van het Europese hof in 2004 dat NL verrijkte producten<br />

niet van de markt mag weren, werd voor een beperkt aantal producten ontheffing<br />

verleend. Blijkbaar was een gecombineerde verrijking met foliumzuur en vitamine B12,<br />

met als gunstig neveneffect een gedeeltelijke terugdringing van de wijdverspreide<br />

vitamine B12 deficiëntie, geen optie. Vitamine B12 wordt bij hoge dosering<br />

onafhankelijk van intrinsic factor opgenomen, en gelukkig kent vitamine B12 geen<br />

toxische doseringen in het relevante gebied. Laatstgenoemde geldt echter alleen als de<br />

Engelse aanbevelingen (7) voor de “Safe Upper Level” (SUL) 5 wordt aanhouden, want<br />

de Duitse aanbeveling (8) luidt dat niet meer dan 3-9 μg/dag extra mag worden<br />

5 De Safe Upper Level (SUL), is bij voorkeur vergelijkbaar met de UL. Het wordt door de Engelsen<br />

gedefinieerd als de totale dosis vitaminen of mineralen die door potentieel hiervoor gevoelige individuen<br />

met een redelijk niveau van veiligheid gedurende het hele leven dagelijks kunnen worden ingenomen,<br />

zonder medische supervisie. Soms is het echter ook de maximale inneming uit supplementen of verrijkte<br />

voeding (7).<br />

18


ingenomen via supplementen en slechts 3 µg via verrijkte voeding (9). Een recente<br />

publicatie van het RIVM uit 2005 stelt dat foliumzuursuppletie (zonder co-suppletie met<br />

vitamine B12) een vitamine B12-deficiëntie geassocieerde neuropathie niet induceert,<br />

noch stimuleert, en komt tot de conclusie dat “huisartsen alert dienen te zijn op een<br />

juiste diagnose van pernicieuze anemie en op de hoge prevalentie van vitamine B12-<br />

deficiëntie in bepaalde risicogroepen (lees: ouderen en vegetariërs/veganisten)“, en dat<br />

“maskering van pernicieuze anemie geen argument is om de verrijking van voeding met<br />

foliumzuur af te wijzen” (19). Dit alles illustreert dat wetenschappers die dezelfde<br />

literatuur lezen tot verschillende conclusies komen en dat is meestal geen goed teken<br />

voor de hardheid van de voorliggende data of het bestaan van consensus inzake<br />

“wanneer te handelen”. Wat hier duidelijk mist is een volwassen risico en kosten-baten<br />

analyse, waarin de “numbers needed to treat” (NNT) worden afgezet tegen de “numbers<br />

needed to harm” (NNH) en dat alles tegen het licht van de omvang van de “harm” en de<br />

(bespaarde) kosten. Wordt vervolgd….<br />

Laboratoriumdiagnose van micronutriënt deficiënties<br />

Micronutriënt deficiënties kunnen worden vastgesteld aan de hand van klinische<br />

evaluatie, voedingsvragenlijsten en laboratoriumtesten. Elk van deze methoden heeft<br />

zijn voor- en nadelen. Doorgaans wordt de meeste waarde gehecht aan<br />

laboratoriumbepalingen, niet in de laatste plaats omdat hiermee het gehele gebied van<br />

klinische deficiëntie, subklinische deficiëntie, marginale status, optimale status tot<br />

toxiciteit kan worden bestreken, en omdat in tenminste enkele gevallen informatie kan<br />

worden verkregen over de korte, middenlange en lange termijn inneming van het<br />

betreffende nutriënt. Een voorbeeld hiervan is de inschatting van de vetzuursamenstelling<br />

van de gebruikte voeding, waarbij de vetzuren in vetweefsel de inname<br />

reflecteren van jaren, die in de serum cholesterolesters van weken en die in de serum<br />

chylomicronen van de laatst genuttigde maaltijd. Evenzo reflecteert het erytrocyt-folaat<br />

de lange termijn status en het serum-folaat de korte.<br />

De gebruikelijke laboratoriumbepalingen vallen grofweg uiteen in statische markers en<br />

functionele markers. Statische markers (voor een aardig en compleet overzicht zie ref 3)<br />

meten de concentratie van het micronutriënt (of een precursor/metaboliet) in een matrix<br />

(plasma, bloedcellen, urine, weefsel), maar reflecteren niet de functionele aspecten.<br />

19


Functionele markers reflecteren de biochemische en fysiologische functies van het<br />

micronutriënt. Voorbeelden van de analyse van functionele markers is de meting van de<br />

activiteit van enzymen die het micronutriënt als co-factor (prostetische groep,<br />

cosubstraat) gebruiken (b.v. de erytrocyt AST of ALT stimulatie testen voor vitamine<br />

B6, erytrocyt glutathione reductase stimulatie test voor riboflavine, en de erytrocyt<br />

transketolase stimulatietest voor thiamine). Een andere categorie functionele testen is<br />

gebaseerd op de werkzaamheid van het nutriënt in een metabole route, of in een<br />

endocrine as. Zo zal homocysteïne zich in het bloed ophopen bij onvoldoende omzetting<br />

naar methionine (een teken van suboptimaal folaat en/of vitamine B12 in de folaatafhankelijke<br />

remethyleringsroute) of naar cysteïne (een teken van suboptimaal vitamine<br />

B6 in de transsulfurerings route). Evenzo zal methylmalonzuur zich ophopen bij<br />

onvoldoende omzetting van methylmalonylCoA naar succinylCoA (een teken van<br />

suboptimaal vitamine B12), zal Mead acid (20:3ω9) zich ophopen bij een essentiële<br />

vetzuurdeficiëntie, en zal de PTH stijgen bij secundaire hyperparathyreoïdie (als teken<br />

van suboptimale vitamine D status). Zowel statische als functionele markers kunnen<br />

opgevat worden als biomarkers met daaraan gehechte actiegrenzen en therapeutische<br />

doelen, indien hun relatie met ziekte of ziekterisico is vastgesteld. Zo wordt b.v. hoge<br />

prioriteit toegekend aan voedingsstatusonderzoek van (subgroepen in) de NL bevolking<br />

aan de hand van zulke markers voor de vitamines A, B2, B12, D en folaat en voor de<br />

mineralen/sporenelementen Ca, Mg, Na, Cr, Fe, I, Se en Zn (3).<br />

De afkapgrenzen voor zowel statische als functionele markers ten behoeve van het<br />

vaststellen van klinische deficiënties zouden bij voorkeur moeten leunen op de relatie<br />

met het klinisch beeld. Echter, dit beeld is meestal tamelijk aspecifiek en vertroebeld<br />

door de aanwezigheid van multipele deficiënties, omdat deficiënties doorgaans ontstaan<br />

door wanvoeding of ondervoeding en dus niet vanwege het weglaten van een enkel<br />

micronutriënt.<br />

Bovendien is klinische deficiëntie en toxiciteit in Westerse landen zeldzaam. De nadruk<br />

ligt dan ook op het subklinische deel van deficiëntie en toxiciteit, en deze zijn per<br />

definitie niet vast te stellen aan de hand van symptomen. Het moge duidelijk zijn dat<br />

referentiewaarden hier niet voldoen, omdat “schijnbaar gezonde personen” met<br />

Westerse voedingsgewoontes weldegelijk aan subklinische deficiënties kunnen lijden.<br />

Op de uitspraak dat “de patiënt net zo abnormaal is als wij allemaal” zit niemand te<br />

20


wachten. Gelukkig bieden functionele markers hier een zekere uitkomst, want bij een<br />

toenemend gehalte aan statische marker gaat de functionele marker asymptotisch naar<br />

een plateau dat aangeeft dat de betreffende functie een maximum (verzadiging) heeft<br />

bereikt.<br />

Figuur 6.<br />

Inverse relatie tussen een statische marker (x) en een<br />

functionele marker (y).<br />

Links boven: folaat vs. homocysteïne (20);<br />

Rechts boven: arachidonzuur vs. Mead acid (21)<br />

Links beneden: 25-hydroxyvitamine D vs. PTH (22).<br />

In Figuur 6 zijn een aantal voorbeelden weergegeven van zulke relaties tussen een<br />

statische marker en een functionele marker. Voor het serum 25-hydroxyvitamine D<br />

geldt bijvoorbeeld dat de PTH niet verder daalt vanaf ongeveer 80 nmol/L (32 ng/ml).<br />

Bij deze vitamine D status is een secundaire hyperparathyreoïdie maximaal onderdrukt<br />

en, omgekeerd, kan deze 80 nmol/L grens nu dienst doen als therapeutisch doel of als de<br />

wenselijke status van ons allemaal, echter uitsluitend voor de rol van vitamine D in het<br />

calcium-fosfaat metabolisme. Voor andere functies van vitamine D kunnen andere<br />

afkappunten gelden (18). Deze benadering staat in schril contrast met een interpretatie<br />

aan de hand van referentiewaarden, want bij de ondergrens van de referentiewaarden in<br />

Westerse landen horen PTH waarden die reiken tot in het pathologische gebied.<br />

Toch moet bij de “ijking” van statische markers aan de hand van hun relatie met<br />

functionele markers een belangrijke kanttekening worden gemaakt. Strikt genomen is er<br />

21


geen reden om te veronderstellen dat de betreffende functie op maximale capaciteit<br />

dient te werken. De meeste systemen hebben een overcapaciteit, en door ze op<br />

maximale capaciteit te laten functioneren kunnen theoretisch disbalansen tussen<br />

verschillende micronutriënten en metabole wegen ontstaan. Een voorbeeld is in het C1<br />

metabolisme, waarbij men, afhankelijk van de status in de basale toestand, het serum<br />

homocysteïne kan doen dalen door suppletie van zowel foliumzuur, vitamine B12,<br />

vitamine B6, betaïne als choline. Wat de balans tussen deze “methylvoedingscomponenten”<br />

dient te zijn voor het bereiken van een optimaal fenotype is een vraag die<br />

niet eenvoudig lijkt te beantwoorden in deze tijd waarin onze voedingsgewoonten sterk<br />

verwijderd zijn van datgene waarop ons genoom is geëvolueerd gedurende de afgelopen<br />

6 miljoen jaar sinds onze aftakking van de chimpansee (5). Het veroorzaken van een<br />

disbalans is de mogelijke reden van de oversterfte door suppletie van een enkel<br />

antioxidant (Tabel 2), waarbij de gedachte is dat ieder antioxidant in hoge concentraties<br />

eveneens als pro-oxidant kan gaan fungeren. Een andere mogelijkheid is dat het<br />

onderdrukken van oxidatieve stress het ontstaan van kanker in de hand heeft gewerkt<br />

omdat ook (pre)kankercellen worden opgeruimd via blootstelling aan vrije radicalen<br />

(23). De belangrijkste les is mogelijk dat de gezochte balans aanwezig is in onze<br />

voeding, maar dan wel in de voeding die ons genoom heeft gemaakt tot wat het nu is.<br />

Conclusies<br />

Door gebrek aan solide gegevens is de wetenschappelijke hardheid van voedingsnormen,<br />

met name die van toxische doseringen, doorgaans beperkt. Toetsing van de bevolking<br />

aan de hand van bestaande voedingsnormen, met name de aanbevolen dagelijkse<br />

hoeveelheden, laten in zijn algemeenheid geen uitspraken toe die aangeven “dat het wel<br />

goed zit” met onze voeding en zulke uitspraken gelden al helemaal niet voor de<br />

individuele gevallen waarmee we te maken hebben in de gezondheidszorg. Dit geldt<br />

niet alleen voor de macronutriënten, maar ook voor de micronutriënten. Ongunstige<br />

omgevingsfactoren, waaronder suboptimale voeding (maar ook bewegen), vormen de<br />

belangrijkste (vermijdbare) risicofactoren voor de typisch Westerse ziektes die het<br />

aantal jaren dat we in gezondheid leven bekorten (2). Klinisch chemici spelen een<br />

belangrijke rol in de interpretatie van de uitslagen van laboratoriumanalyses van de<br />

voedingsstatus. Hierbij is het van belang om ons voor wat betreft (subklinische)<br />

22


tekorten te richten op een absolute norm, die bij voorkeur onderbouwd is door trials, en<br />

dus bij voorkeur niet op een relatieve norm, i.e. referentiewaarden. Aan de andere kant<br />

is, voor enkele micronutriënten zoals folaat en vitamine D, de a priori kans groot op het<br />

vinden van waarden die niet aan een dergelijke absolute norm voldoen. De zin van<br />

testen komt daarmee te vervallen, zeker als daarbij eveneens bedacht wordt dat men<br />

zich voor de kosten van de test jarenlang kan suppleren met het betreffende<br />

micronutriënt. De bal ligt dus vooral op de speelhelft van de volksgezondheid. De<br />

eindconclusie is dan ook dat zolang de prevalentie van enkele wijdverspreide<br />

subklinische micronutriënt deficiënties in de bevolking, hier geïllustreerd aan vitamine<br />

D en folaat, niet verandert men in de gezondheidszorg niet anders dan afwijkingen van<br />

een absolute norm zal blijven constateren, hetgeen een dure en overbodige<br />

tijdsbesteding is waar niemand beter van wordt.<br />

Grote delen van deze bijdrage zijn gebaseerd op:<br />

1. Harper AE. Defining the essentiallity of nutrients. Chapter 1, in: Shils ME, Olson<br />

JA, Shike M, Ross AC (eds), Modern nutrition in health and disease, Lippincott,<br />

Williams and Wilkins 9th edition, 1998.<br />

2. Voedingsnormen: calcium, vitamine D, thiamine, riboflavine, niacine, panthotheenzuur<br />

en biotine. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr 2000/12.<br />

http://www.gr.nl/pdf.php?ID=168.<br />

3. Van den Berg H. Functional vitamin status assessment. In: Somoghyi JC, Elmadfa I,<br />

Walter P (eds), New aspects of nutritional status. Bibl Nutr Dieta. Basel, Karger,<br />

1994, no 51. pp142-9.<br />

Literatuur<br />

1. Waijers PMCM, Slob W, Ocké MC, Feskens EJM. Methode voor schatting van de<br />

prevalentie van inadequate innemingen van micronutriënten. Toepassing:<br />

foliumzuur. RIVM, Bilthoven. RIVM rapport 350010001/2004. http://www.rivm.nl/<br />

bibliotheek/rapporten/350010001.pdf.<br />

2. Ons eten gemeten. Gezonde voeding en veilig voedsel in Nederland. C.F. van Kreijl<br />

en A.G.A.C. Knaap (redactie). Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu,<br />

Bilthoven, RIVM RIVM-rapportnummer: 270555007, 2004, ISBN 90-313-4411-7,<br />

NUR 882. http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/270555007.pdf.<br />

3. Fransen HP, Waijers PMCM, Jansen EHJM, Ocké MC. Voedingsstatusonderzoek<br />

binnen het nieuwe Nederlandse voedingspeilingsysteem. RIVM rapport<br />

350050002/2005. http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/350050002.pdf.<br />

4. Cordain L, Eaton SB, Sebastian A, Mann N, Lindeberg S, Watkins BA, O'Keefe JH,<br />

Brand-Miller J. Origins and evolution of the Western diet: health implications for<br />

the 21 st century. Am J Clin Nutr 2005;81:341-54.<br />

23


5. Muskiet FAJ. Evolutionaire geneeskunde. U bent wat u eet maar u moet weer<br />

worden wat u at. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005;30:163-84.<br />

6. Richtlijnen goede voeding 2006. Den Haag: Gezondheidsraad, 2006; publicatie nr<br />

2006/21. http://www.gr.nl/pdf.php?ID=1478&p=1.<br />

7. Safe Upper Levels for Vitamins and Minerals. May 2003. Expert Group on<br />

Vitamins and Minerals. May 2003. www.food.gov.uk/multimedia/pdfs/<br />

vitmin2003.pdf.<br />

8. Verwendung von Vitaminen in Lebensmitteln. Toxikologische und<br />

ernährungsphysiologische Aspekte Teil I. Domke A, Großklaus R, Niemann B,<br />

Przyrembel H, Richter K, Schmidt E, Weißenborn A, Wörner B, Ziegenhagen R.<br />

Bundesinstitut für Risikobewertung Berlin 2004 (BfR-Wissenschaft 03/2004),<br />

http://www.bfr.bund.de/cm/238/verwendung_von_vitaminen_in_lebensmitteln.pdf.<br />

9. Hanekamp JC, Bast A. Food supplements and European regulation within a<br />

precautionary context: a critique and implications for nutritional, toxicological and<br />

regulatory consistency. Crit Rev Food Sci Nutr 2007;47:267-85.<br />

10. Douglas RM, Hemila H, D'Souza R, Chalker EB, Treacy B. Vitamin C for<br />

preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2004;<br />

18:CD000980.<br />

11. Zollinger PE, Tuinebreijer WE, Breederveld RS, Kreis RW. Can vitamin C prevent<br />

complex regional pain syndrome in patients with wrist fractures? A randomized,<br />

controlled, multicenter dose-response study. J Bone Joint Surg Am 2007;89:1424-31.<br />

12. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortality in<br />

randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention:<br />

systematic review and meta-analysis. JAMA 2007;297:842-57.<br />

13. Nishikimi M, Fukuyama R, Minoshima S, Shimizu N, Yagi K. Cloning and<br />

chromosomal mapping of the human nonfunctional gene for L-gulono-gammalactone<br />

oxidase, the enzyme for L-ascorbic acid biosynthesis missing in man. J Biol<br />

Chem 1994;269:13685-8.<br />

14. Banhegyi G, Braun L, Csala M, Puskas F, Mandl J. Ascorbate metabolism and its<br />

regulation in animals. Free Radic Biol Med 1997;23:793-803.<br />

15. Voedingsnormen: calcium, vitamine D, thiamine, riboflavine, niacine,<br />

panthotheenzuur en biotine. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr<br />

2000/12. http://www.gr.nl/pdf.php?ID=168.<br />

16. Voedingsnormen: vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12. Den Haag:<br />

Gezondheidsraad, 2003; publicatie nr 2003/04. http://www.gr.nl/pdf.php?ID=632.<br />

17. Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level<br />

of Vitamin D European commission health & Consumer protection directorategeneral,<br />

Scientific Committee on Food, 2002 p20.<br />

http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scf/out157_en.pdf.<br />

18. Muskiet FAJ, Veer van der E. Vitamine D: Waar liggen de grenzen van deficiëntie,<br />

adequate status en toxiciteit? Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2007;32:150-8.<br />

19. Van Amsterdam JGC, Opperhuizen A, Jansen EHJM. Masking of vitamin B12<br />

deficiency associated neuropathy by folic acid. RIVM report 3402300002/2005.<br />

20. Brouwer DA, Welten HT, Reijngoud DJ, van Doormaal JJ, Muskiet FA. Plasma<br />

folic acid cutoff value, derived from its relationship with homocyst(e)ine. Clin<br />

Chem 1998; 44:1545-1550.<br />

21. Muskiet FAJ, Goor SA van, Kuipers RS, Velzing-Aarts FV, Smit EN, Bouwstra H,<br />

Dijck-Brouwer DAJ, Boersma ER, Hadders-Algra M. Long chain polyunsaturated<br />

24


fatty acids in maternal and infant nutrition. Prostaglandins Leukot Essent Fatty<br />

Acids 2006;75:135-44.<br />

22. Zittermann A. Vitamin D and disease prevention with special reference to<br />

cardiovascular disease. Prog Biophys Mol Biol 2006;92:39-48.<br />

23. Bjelakovic G, Gluud C. Surviving antioxidant supplements. J Natl Cancer Inst<br />

2007;99:742-3.<br />

De term ‘voedingsnormen’ (Eng: Dietary Reference Intakes, DRI) is een<br />

verzamelnaam voor de volgende referentiewaarden voor energie en<br />

voedingsstoffen:<br />

Gemiddelde behoefte (Eng: Estimated Average Requirement, EAR): het niveau van<br />

inneming dat toereikend is voor de helft van een populatie.<br />

Aanbevolen hoeveelheid (ADH; Eng: Recommended Dietary Allowance, RDA): het<br />

niveau van inneming dat toereikend is voor vrijwel de gehele populatie, afgeleid van<br />

de gemiddelde behoefte.<br />

Adequate inneming (AI; Eng: Adequate intake, AI): het niveau van inneming dat<br />

toereikend is voor vrijwel de gehele populatie, afgeleid van andere gegevens dan de<br />

gemiddelde behoefte.<br />

Aanvaardbare bovengrens van inneming (AB; Eng: Tolerable Upper Intake Level, UL):<br />

het niveau van inneming waarboven de kans bestaat dat ongewenste effecten<br />

optreden.<br />

NOAEL: Hoogste inneming waarbij geen effecten van overconsumptie zijn<br />

waargenomen (Eng: No Observed Adverse Effect Level)<br />

LOAEL: Laagste inneming waarbij effecten van overconsumptie zijn waargenomen<br />

(Eng: Lowest Observed Adverse Effect Level)<br />

UF: onzekerheidfactor die gebruikt wordt om uit een NOAEL of LOAEL de AB te<br />

berekenen.<br />

25


LABORATORIUMDIAGNOSTIEK VAN VITAMNE B12 DEFICIËNTIE<br />

H.J. Blom, klinisch biochemisch geneticus<br />

Megaloblastic Anemia<br />

• Characteristic hematologic picture<br />

– Red cell: macroovalocytes, megaloblast<br />

– White cell: hypersegmented neutrophils<br />

• Classically due to B 12 or folate<br />

deficiency<br />

Megaloblastic Anemia<br />

• Deficiencies of both B 12 and folate lead to<br />

impairment of DNA synthesis in rapidly<br />

growing tissue<br />

• Bone marrow: megaloblastic anemia<br />

• “Ineffective erythropoiesis"<br />

– Intramedullary hemolysis<br />

• GI tract: smooth tongue, malabsorbtion<br />

Age at onset<br />

Cobalamin deficiency<br />

Risk groups<br />

35<br />

30<br />

25<br />

20<br />

15<br />

10<br />

5<br />

• Elderly (>64 y)<br />

• Pregnancy<br />

• Children<br />

• Vegetarians<br />

• Neurologic dysfunction<br />

• Gastroenterologic disease<br />

0<br />

'10-<br />

20<br />

20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90 90-<br />

100<br />

B 12 Metabolism<br />

B 12 Absorption<br />

HOMOCYSTEINE<br />

B 12<br />

R<br />

METHIONINE<br />

SYNTHASE<br />

IF<br />

IF<br />

IF<br />

METHIONINE<br />

METHYMALONYL<br />

CoA<br />

IF<br />

B 12<br />

R<br />

B 12 TCI<br />

B 12<br />

TCI<br />

DEOXYLADENOSYL B 12<br />

B 12 TCI<br />

IF<br />

B 12<br />

SUCCINYL CoA<br />

B 12<br />

TCII<br />

B 12<br />

R<br />

26


Why Do People Get B 12 Deficient?<br />

• Pernicious anemia<br />

– Rare autoimmune disease<br />

• Failure to absorb B 12 from food<br />

– Very common in older patients<br />

– Gut diseases<br />

• Drugs<br />

– Metformin<br />

– PPI<br />

• Dramatic reduction in B12 absorption<br />

• ???<br />

ACHLORHYDRIA<br />

IF<br />

PERNICIOUS<br />

ANEMIA<br />

B 12 Malabsorbtion<br />

IF<br />

B 12<br />

B 12<br />

R<br />

IF<br />

IF<br />

B 12<br />

IF<br />

R<br />

PANCREATIC DISEASE<br />

MALABSORPTION<br />

BOWEL SURGERY<br />

BLIND LOOPS<br />

TAPE WORMS<br />

Folate Metabolism<br />

DNA<br />

Folate Deficiency<br />

THF PG<br />

THF<br />

METHYL THF<br />

METHIONINE<br />

SYNTHASE<br />

DHF PG<br />

5,10<br />

METHYLENE<br />

THF PG<br />

HOMOCYSTEINE<br />

METHIONINE<br />

dTMP<br />

dUMP<br />

• Subtle deficiencies very common<br />

• Less than 90% of the population eats<br />

RDA of folic acid<br />

27


B 12 : Neurologic Defects<br />

• Only sign of B 12 deficiency in 30-40% of<br />

patients<br />

• Progressive neuropathy<br />

– Peripheral sensory nerves<br />

– Posterior columns<br />

• Burning sensation first signs<br />

• Rare: orthostatic hypotension, “megaloblastic<br />

madness”<br />

Neurological Complications of<br />

B 12 Deficiency<br />

• Alterations in sensation<br />

– Parasthesias hands/feet<br />

– Ataxia of gait<br />

• Others: reduced memory, orthostatic<br />

hypotension, reduced manual dexterity<br />

• Signs: decreased vibratory sensation<br />

and cutaneous touch<br />

Testing for B 12 deficiency<br />

• Metabolism of B 12<br />

• Limitations of test<br />

Transportation of B 12<br />

• 90% bound to TC I<br />

• 10% to TC II<br />

• Physiologic relevant B 12 is<br />

bound to TC II<br />

• "B 12 levels” measure total TC I &<br />

II bound B 12<br />

TC I<br />

• Levels affected by:<br />

– Pregnancy(⇓)<br />

– Ocp(⇓)<br />

– HIV (⇓)<br />

– Liver disease(⇑)<br />

– Inflammation(⇑)<br />

– Ageing(⇓)<br />

– ?????<br />

Problems with "B 12 levels" (I)<br />

• Test does not measure physiological B 12 !!!<br />

– Measure B 12 bound to TC I and II<br />

– Lack of consistency between tests and<br />

with in vivo measures of B 12 levels<br />

– Better measure holo TC II<br />

28


Problems with "B 12 Levels" (II)<br />

• Thus "B 12 levels" lack accuracy<br />

– Up to 50% of patients with "low normal"<br />

B 12 levels (2-300 pg/ml) had evidence of<br />

tissue B 12 deficiency<br />

Problems with "B 12 levels" (III)<br />

– Better to determine holo TC II,<br />

but still no intracellular B12 measure.<br />

– Patients with liver disease have mean<br />

levels of 900 pg/ml despite absent hepatic<br />

stores<br />

Methylmalonic acid<br />

• Only excreted in excess if tissue lack of<br />

B 12<br />

• Elevated plasma MMA correlates with in<br />

vivo assays of B 12 lack<br />

• Levels correlated with red cell and<br />

neurologic response to B 12 therapy<br />

• Much less technical problems with assay<br />

than "B 12 levels"<br />

Homocysteine<br />

• Elevated with both B 12 and folate<br />

deficiency. And many other causes<br />

• Decreased B 12 stores often<br />

overlooked cause of Hcy elevation<br />

• Need to consider in patients with<br />

elevated Hcy<br />

MMA: issues<br />

• Little effect other factors<br />

• Renal disease<br />

– Very minor increases with increased<br />

creatinine<br />

– Higher levels represent true deficiency<br />

MMA: Testing Strategies<br />

• Perfect world: MMA only<br />

• Equipment<br />

• Increase in use has decreased price to be<br />

competitive with "B 12 levels“<br />

• However still issues remain with labs that<br />

perform their own "B 12 levels"<br />

• Second best solution: cut-offs<br />

– 300pg/ml: not B 12 deficiency (miss 1-5% of<br />

deficient?)<br />

29


Folate Deficiency<br />

• Serum folate levels are of poor value<br />

or maybe even close to worthless<br />

– Genetic variation<br />

– Little correlation with tissue stores<br />

• Homocysteine tracks closer to tissue<br />

levels<br />

log(1st Hcy)<br />

Folate vs Hcy<br />

1.6<br />

1.5<br />

1.4<br />

1.3<br />

1.2<br />

1.1<br />

1<br />

.9<br />

.8<br />

.7<br />

.4 .6 .8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2<br />

log(Folate)<br />

Y = 1.312 - .212 * X; R 2 = .132<br />

MMA and Hcy as Diagnostic Tests<br />

MMA Hcy<br />

B 12 def INC INC<br />

Folate NL INC<br />

B 12 vs Folate<br />

B 12<br />

Folate<br />

Cause Malabsob Diet<br />

Time Slow Fast<br />

Neuro Yes No<br />

Blood Yes Yes<br />

Labs MMA/Hcy Hcy<br />

Response to Therapy<br />

• Anemia respond in one week<br />

• Parasthesias respond in 2 weeks<br />

• Most patients show responses but<br />

few recover full function<br />

Lack of response to<br />

B 12 /folate<br />

• Variation in response 3-7 days<br />

• Lack of erythropoietin<br />

• Lack of iron<br />

• Intrinsic marrow problem<br />

• Alcoholism<br />

30


KLINISCHE ASPECTEN VAN VITAMINE B12 EN FOLIUMZUUR<br />

DEFICIËNTIE, VOORAL BIJ DE OUDERE PATIËNT<br />

D.Z.B. van Asselt, klinisch geriater<br />

Vitamine B12 deficiëntie<br />

Prevalentie<br />

Beschreven prevalenties van vitamine B12 deficiëntie worden sterk bepaald door<br />

gehanteerde definities van B12 tekort. Sinds de eerste beschrijving van een patiënt met<br />

pernicieuze anemie in 1885 is het niet mogelijk gebleken om tot een gouden standaard<br />

te komen.<br />

Lage serum B12 concentraties worden gerapporteerd bij 4 tot 44% van ouderen, 0.8 tot<br />

2.5% bij jonge en middelbare leeftijd. 2 Uit eigen onderzoek volgde een verlaagde (≤<br />

150 pmol/L) serum B12 concentratie bij 25% en laagnormale serum B12 concentratie<br />

(tussen 150 en 260 pmol/L) bij 35% van gezonde ouderen (mediane leeftijd 76 jaar). 3 In<br />

dezelfde populatie was de prevalentie van laag tot laagnormale serum B12 concentraties<br />

(


malabsorptie, i.e. pernicieuze anemie of aandoeningen van het terminale ileum, werd bij<br />

ongeveer de helft van de B12 deficiënte patiënten gevonden. 4 Bij 1 op de drie ouderen<br />

werd B12 deficiëntie veroorzaakt door eiwitgebonden B12 malabsorptie. 4 Minder dan<br />

de helft van de B12 deficiënte ouderen met eiwitgebonden malabsorptie (48%) had een<br />

atrofische gastritis. 4 B12 deficiëntie en B12 malabsorptie bij ouderen is alleen<br />

geassocieerd aan ernstige atrofische gastritis, niet aan mildere vormen. 4 Er zijn nog<br />

steeds veel vragen aangaande de eiwitgebonden malabsorptie onbeantwoord. 1<br />

Symptomen<br />

Bijna alle ouderen met een B12 deficiëntie hebben milde symptomen. 4 Een klassieke<br />

macrocytaire anemie is zeldzaam. De meest voorkomende hematologische afwijking is<br />

hypersegmentatie (75%). 4 Een milde B12 deficiëntie is geassocieerd met milde<br />

omkeerbare cerebrale en cognitieve disfunctie, welke weer samenhangen met verhoogde<br />

serum homocysteine (tHcy) concentraties. 5<br />

De klinische relevantie van de laagnormale B12 concentraties in combinatie met een<br />

verhoogde MMA concentratie is nog onduidelijk. 1 Hypersegmentatie wordt bij<br />

ongeveer de helft beschreven. 6 Orale suppletie met 1000 µg/dag gedurende 24 weken<br />

liet geen positieve verandering in cognitieve functies zien. 6<br />

Behandeling<br />

Aangezien B12 malabsorptie meestal de oorzaak van B12 deficiënties is, verkeren de<br />

meeste clinici in de veronderstelling dat behandeling parenteraal moet geschieden. Dit is<br />

een halsstarrig misverstand. Orale suppletie is zeer goed mogelijk indien de dosis<br />

voldoende hoog is, d.w.z. minimaal 1000 µg/dag. 1<br />

Conclusies<br />

Ongeveer een op de vier Nederlandse ouderen heeft een vitamine B12 deficiëntie.<br />

Vitamine B12 deficiëntie bij ouderen in Nederland wordt niet veroorzaakt door<br />

onvoldoende inneming maar meestal door malabsorptie. Patiënten met een B12<br />

deficiëntie hebben milde hemato-logische, cerebrale en cognitieve disfunctie.<br />

Behandeling kan oraal met 1000 µg hydroxocobalamine per dag.<br />

32


Literatuur<br />

1. Carmel R, Sarrai M. Diagnosis and management of clinical and subclinical<br />

cobalamin deficiency: advances and controversies. Curr Hematol Rep 2006;5:23-33.<br />

2. Van Asselt D. Clinical aspects of vitamin B12 deficiency in older persons. Thesis.<br />

2001 Nijmegen.<br />

3. van Asselt DZB, de Groot LCPGM, van Staveren WA, Blom HJ, Wevers RA,<br />

Biemond I et al. The role of cobalamin intake and atrophic gastritis in mild<br />

cobalamin deficiency in older Dutch subjects. Am J Clin Nutr 1998;68:328-334.<br />

4. van Asselt DZ, Blom HJ, Zuiderent R, Wevers RA, Jakobs C, van den Broek J et al.<br />

Clinical significance of low cobalamin levels in older hospital patients. Neth J Med<br />

2000;57:41-49.<br />

5. van Asselt DZ, Pasman JW, van Lier HJ, Vingerhoets DM, Poels PJ, Kuin Y et al.<br />

Cobalamin supplementation improves cognitive and cerebral function in older<br />

cobalamin deficient persons. J Gerontol: Med Sci 2001;56A:M775-9.<br />

6. Eussen S, de Groot L, Joosten L, Bloo R, Clarke R, Ueland P et al. Effect of oral<br />

cobalamin with or without folic acid on cognitive function in older people with<br />

mild cobalamin deficiency: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr<br />

2006;84:361-70.<br />

Foliumzuur deficiëntie<br />

Prevalentie<br />

Er is weinig bekend over foliumzuur deficiënties in Nederland. 1 Ook voor foliumzuur<br />

deficiëntie geldt dat er geen gouden standaard bestaat. 2<br />

Oorzaken<br />

Foliumzuur zit in meer voedingsproducten dan B12 maar de biologische beschikbaarheid<br />

is slechter. Foliumzuur deficiënties ontstaan sneller dan B12 deficiënties<br />

omdat het lichaam minder efficiënt met foliumzuur omgaat. Bij onvoldoende inneming<br />

daalt de serum foliumzuur concentratie binnen 3 weken onder de 6.8 nmol/L en na<br />

zeven weken ontstaat hypersegmentatie. Een foliumzuur deficiëntie ontstaat, in<br />

tegenstelling B12 deficiëntie, wel als gevolg van onvoldoende inneming met voeding.<br />

Risicogroepen zijn alcoholisten, armen en premature baby’s.<br />

Foliumzuur wordt in de dunne darm (vooral jejunum), zonder tussenkomst van een<br />

specifiek transportsysteem, opgenomen. Aandoeningen van de dunne darm als coeliakie<br />

of M. Crohn veroorzaken deficiëntie. Een foliumzuur deficiëntie komt bijna altijd in<br />

combinatie met andere deficiëntie voor zoals ijzer of vitamine B12.<br />

33


Alcohol en een aantal medicamenten (methotrexaat, anti-epileptica, sulfasalazine)<br />

hebben een negatieve invloed op het foliumzuur metabolisme.<br />

De behoefte aan foliumzuur is in de zwangerschap verhoogd. Lage serum foliumzuur<br />

concentraties werden gevonden bij 15% tot 54% van zwangere vrouwen. Symptomen<br />

van deficiënties komen bij zwangeren in de Westerse wereld amper voor. Om neurale<br />

buis defecten te voorkomen adviseert de Gezondheidsraad vrouwen met een kinderwens<br />

dagelijks 400 µg foliumzuur in de vorm van supplementen te gebruiken.<br />

Ouderen in Nederland gelden niet als risicogroep. Deelnemers (leeftijd 50-70 jaar) aan<br />

de FACIT trial hadden een mediane foliumzuur inneming van ongeveer 200 µg/dag 3 .<br />

Het advies van de Voedingsraad voor ouderen is een dagelijkse inneming van 100-200<br />

µg/dag. 1<br />

In de US is sinds de invoering van foliumzuurverrijking de prevalentie van verlaagde<br />

serum foliumzuur concentratie enorm gedaald; van 16% naar 0.5%. 4 Na de verrijking is<br />

het aantal ouderen met verhoogde serum foliumzuur concentraties gestegen van 7%<br />

naar 38%. 4 In Nederland is foliumzuur verrijking niet toegestaan mede gezien een<br />

mogelijk gezondheids-risico voor de grote groep ouderen met een milde B12 deficiëntie.<br />

Een recente Amerikaanse studie, die de effecten van foliumzuurverrijking onderzocht,<br />

toonde inderdaad aan dat ouderen met een verlaagde B12 status en hoge serum<br />

foliumzuur concentratie vaker een anemie en cognitieve stoornissen hadden. 5<br />

Symptomen<br />

Een foliumzuur deficiëntie veroorzaakt net als B12 hematologische (macrocytaire<br />

anemie) en psychiatrische (depressie en cognitieve) symptomen. Neurologische<br />

afwijkingen zoals bij B12 deficiëntie komen niet voor. Een verlaagd serum foliumzuur<br />

komt vele malen vaker voor dan een macrocytaire anemie.<br />

Diagnostiek<br />

De diagnose wordt gesteld door het bepalen van de serum foliumzuur concentratie of<br />

foliumzuur concentratie in erytrocyten. De serum foliumzuur concentratie is erg<br />

gevoelig voor tijdelijke onderbrekingen in foliumzuurabsorptie. Verlaagde serum<br />

spiegels worden dan ook vaker gevonden dat verlaagde foliumzuur concentraties in de<br />

erytrocyten; bij slechts 14% van patiënten met een laag foliumzuur in serum is ook<br />

34


foliumzuur in erytrocyten verlaagd. Assays voor foliumzuur in de erytrocyten zijn<br />

minder betrouwbaar.<br />

Er is weinig consensus met betrekking tot normaalwaarden. De meeste laboratoria<br />

hanteren een ondergrens van 4.8-5.7 nmol/L voor serum foliumzuur. Uit de<br />

Framingham Heart Study uit 1993 bleek dat serum tHcy verhoogd was bij ouderen met<br />

een serum foliumzuur tot 9.2 nmol/L. 2 De auteurs van deze studie adviseerden suppletie<br />

met foliumzuur voor ouderen met een serum foliumzuur concentratie tot 11 nmol/L, wat<br />

echter nog niet gangbaar is.<br />

Behandeling<br />

Orale suppletie met 1 mg foliumzuur per dag is voldoende. 2<br />

Literatuur<br />

1. Advies voeding van de oudere mens. Voedingsraad. Den Haag, januari 1995.<br />

2. Homocysteine in health and disease. Carmel R. and Jacobsen DW. Cambridge<br />

University Press 2001. Chapter 23, Folate deficiency.<br />

3. Durga J, van Boxtel MPJ, Schouten EG, Kok FJ, Jolles J, Katan MB et al. Effects<br />

of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the<br />

FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007;369:208-16.<br />

4. Pfeiffer CM, Caudill SP, Gunter EW, Osterloh J, Sampson EJ. Biochemical<br />

indicators of B vitamin status in the US population after folic acid fortification:<br />

results form the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2000. Am<br />

J Clin Nutr 2005;82:442-50.<br />

5. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Folate and vitamin B12 status in<br />

relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in<br />

the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr 2007;85:193-200.<br />

35


KLINISCHE RELEVANTIE VAN DE BEPALING VAN VITAMINEN<br />

Clinical relevance of assessment of vitamin status by laboratory methods, with<br />

emphasis on vitamin A, E and K<br />

J.J.M. Tolboom , paediatric gastro-enterologist<br />

Vitamins<br />

Vitamins are essential, in small amounts, for the maintenance of normal metabolic<br />

functions 1,2 . The majority of vitamins are obtained from dietary plant and animal<br />

sources with the exception of vitamin K and biotin (vitamin B7), which are produced by<br />

micro-organisms in the intestinal tract, and vitamin D, which is synthesized from 7-<br />

dehydrocholesterol in the skin by solar ultraviolet B radiation. In temperate climates,<br />

because exposure to ultraviolet light is restricted, the amount of vitamin D produced in<br />

the skin is not sufficient to meet the body’s needs and supplementation may be needed.<br />

Vitamins are categorized as either fat-soluble (A, D, E, K) or water-soluble (all the<br />

others). The absorption sites of both groups of vitamins are summarized in the Table.<br />

In Western countries vitamin deficiency due to dietary inadequacy is rare and only<br />

presents in case of extremely unbalanced diets. Nearly all cases occur due to underlying<br />

illness, i.e. defective absorption, rarely due to metabolic defects.<br />

Assessment of vitamin status is indicated by the nature of the underlying illness and<br />

disorder.<br />

Further, in patients with parenteral nutrition (TPN) because of intestinal failure,<br />

monitoring of vitamin status is part of good clinical practice.<br />

In view of discussion elsewhere, this presentation will mainly focus on the fat-soluble<br />

vitamins A, E and K, while some aspects of vitamin D will be viewed from a nutritional<br />

and gastro-enterological point.<br />

Fat-soluble vitamins<br />

Digestion and absorption of fat and absorption of fat-soluble vitamins takes place in the<br />

proximal part of the small intestine. Fat-soluble vitamins are absorbed more effectively<br />

in an acid environment and require bile (conjugated bile salts) in the gastrointestinal<br />

36


lumen to be efficiently absorbed. The intra-duodenal presence of lipase is essential for<br />

digestion and absorption of long chain triglycerides (LCT). Fat-soluble vitamins A, D, E<br />

and K are lost in large amounts in steatorrhea. Steatorrhea can be present in case of<br />

cholestatic liver disease, pancreatic insufficiency (PI) and conditions involving mucosal<br />

atrophy or dysfunction of the small intestine. Chronic cholestasis is present in liver<br />

disease e.g. Alagille Syndrome where there is scarcity of the small intrahepatic bile<br />

ducts. Other causes are end- stage liver disease or obstruction of bile ducts associated<br />

with pancreatic carcinoma, for example. Cystic fibrosis is the most important cause of<br />

PI; others are Shwachman-Diamond Syndrome and Johanson-Blizzard Syndrome. In<br />

celiac disease, the commonest cause of villous atrophy of the small bowel in children as<br />

well as adults, steatorrhea and malabsorption of fat-soluble vitamins occurs together<br />

with malabsorption of iron and folic acid and, if the more distal small bowel is involved,<br />

vitamin B 12 .<br />

Bacterial overgrowth of the small bowel is almost always present in children with a<br />

short small bowel syndrome (SSB) but is also found in some cases of giardiasis and<br />

conditions of diminished intestinal peristalsis e.g. and chronic intestinal pseudoobstruction<br />

syndrome (CIPO) and scleroderma in adults. Bacterial overgrowth results in<br />

the deconjugation of bile salts, which affects fat absorption, causing steatorrhea and<br />

malabsorption of fat-soluble vitamins 3,4 . Deconjugated bile salts are unavailable for<br />

enterohepatic (re) circulation and stimulate colonic secretion, resulting in diarrhea.<br />

In clinical practice it may be therefore advisable to periodically assess the fat soluble<br />

vitamin status in case of cholestasis, PI, small intestinal conditions including SSB and<br />

bacterial overgrowth and to make adjustments in supplements, if necessary 2,4 .<br />

Vitamin A<br />

Vitamin A is absorbed in the proximal small intestine. It is an integral component of<br />

rhodopsin and iodopsin, light- sensitive proteins in retinal rod and cone cells. The<br />

clinical features of vitamin A deficiency are hyperkeratosis, night blindness and a<br />

variety of ocular manifestations due to structural abnormalities (xerophthalmia) 1,2,5 . In<br />

children and pregnant women living under less privileged conditions of the Third World,<br />

vitamin A deficiency (VAD) commonly occurs. 127 million preschool children and 7.2<br />

million pregnant women have VAD 6 . In young children it is associated with increased<br />

37


prevalence and more severity of e.g. respiratory tract infections. In the presence of VAD,<br />

mortality from measles is strongly increased. Further, synergy between measles and<br />

VAD is an important cause of Third World blindness. In addition to vaccination for<br />

diphtheria, pertussis, polio, tetanus (DPPT) measles and hepatitis B (HBV), vitamin A<br />

supplementation is now part of UNICEF/WHO under fives growth monitoring practice.<br />

Vitamin A status can be determined by measuring retinol concentrations in plasma as<br />

well as vitamin A concentrations in breast milk and tears. VAD has been reported in<br />

case of cholestasis, PI or celiac disease but can result from malabsorption after intestinal<br />

resection or jejuno-ileal bypass operation. Reduced absorptive surface area, bile salt<br />

deficiency and fat malabsorption are responsible for this 7 .<br />

Vitamin D<br />

Vitamin D is not only a vitamin, as a nutrient, but is now regarded as a hormone 1,2 .<br />

Since it will be discussed elsewhere, only some gastro-enterological aspects involving<br />

vitamin D are mentioned here. Intestinal absorption and metabolism of vitamin D is<br />

regulated by parathyroid hormone (PTH). Dietary vitamin D is absorbed in the<br />

duodenum, jejunum and ileum (Table). Because human milk has a low vitamin D<br />

content, vitamin D supplementation is needed for breastfed infants. In formula feeding,<br />

vitamin D content is adequate. Vitamin D supplementation is also advised for children<br />

up to age 4 years, in pregnancy and menopausal women. Depending on skin<br />

pigmentation the recommended daily intake (RDI) is 5-10 μg 2 .<br />

Vitamin D deficiency (VDD) results in rickets in childhood and osteomalacia in adults<br />

1,2 . Assessment of vitamin D status can be done by determining the serum<br />

concentrations of its major circulating metabolite, 25-hydroxyvitamin D that is<br />

synthesized in the liver from vitamin D coming from skin and diet 8 . When there is renal<br />

failure, it is necessary to measure the serum concentration of 1,25-dihydroxyvitamin D.<br />

Interestingly, most body tissues and cells have a vitamin D receptor and several cells<br />

have the enzymatic capacity to convert 25-hydroxyvitamin D in its active from 1,25-<br />

dihydroxyvitamin D 8 . Impaired vitamin D absorption may occur as part of defective<br />

fat-soluble vitamin absorption in all conditions earlier mentioned, including SSB 3 . In<br />

the latter it occurs after extensive resection of small intestine, especially duodenum and<br />

jejunum where this vitamin is absorbed. Koutkia et al demonstrated a patient with SSB<br />

38


with only 61cm of small intestine remaining 9 . Despite intake of vitamin D supplements,<br />

bone pain and muscle weakness developed and vitamin D deficiency appeared. After a<br />

period of regular ultraviolet (UV) light radiation (wavelength 290 to 315 nm) the serum<br />

25-hydroxyvitamin D returned to normal. UV radiation thus may offer an alternative<br />

way to prevent vitamin D deficiency in patients with fat malabsorption when<br />

supplementation fails.<br />

Children with SSB may be at great risk for bone disease as a result of malabsorption of<br />

fat, vitamin D and fat soluble vitamins in general 10 . The question is whether premature<br />

infants are in general more at risk of vitamin D deficiency. Mimouni and Tsang<br />

addressed the questions of vitamin D metabolism in this group. They concluded that in<br />

infancy, vitamin D status is affected by maternal vitamin D status and that the impact of<br />

decreased gestation age on vitamin D stores at birth is probably minimal 11 . In preterm<br />

infants that are (partly) TPN-dependent it is advisable to periodically assess the fatsoluble<br />

vitamin serum levels, including 25-hydroxyvitamin D. In general, when rickets<br />

or osteomalacia is suspected, additional laboratory investigations include estimation of<br />

serum alkaline phosphatase activity, PTH, calcium and phosphate and urinary<br />

calcium/phosphate excretion/reabsorption ratio. Rickets and osteomalacia present with<br />

bone changes that can be detected by radiological investigation, including densitometry.<br />

Vitamin E<br />

Since stores of vitamin E build up during the last two months of intra-uterine life,<br />

prematurely born infants are in need of vitamin E supplementation 2,12 . Absorption of<br />

this vitamin takes place in the jejunum and ileum. The nutritional requirement for<br />

vitamin E is roughly proportional to the intake of polyunsaturated fat. Apart from<br />

causing hemolytic disease and platelet dysfunction, in young children vitamin E<br />

deficiency (VED) appears to disrupt the process of normal myelinization and presents at<br />

the age of two to three years as a delayed ability to crawl or walk. In addition to<br />

posterior column fibers, peripheral nerves and the spinocerebellar tracts may be<br />

involved 12 . Older children and adult patients with a (VED) suffer from mild hemolytic<br />

anemia, low plasma tocopherol concentrations, and muscle and skin lesions 13 . Like in<br />

young children, in patients with fat malabsorption, severe deficiency profoundly affects<br />

the central nervous system, can cause ataxia and a peripheral neuropathy. Nearly two<br />

39


decades ago we witnessed severe clinical VED in a 13-year-old boy with Alagille<br />

Syndrome despite a high daily dosing of tocopherol. He could only walk with calipers<br />

because of a spinocerebellar tract dysfunction and a polyneuropathy mainly affecting<br />

his lower limbs. Normal vitamin E serum levels were reached when the standard oral<br />

tocopherol was substituted by a daily dose of 1000 IU (= mg) d-α-tocopheryl<br />

polyethyleneglycol-1000 succinate. His neurological defect remained, however.<br />

Bertoni et al. reported the case of a 27-year-old woman who had undergone a resection<br />

of all but 40 cm of the small intestine at the age of 14 months 14 . As an adolescent, she<br />

developed a degenerative spinocerebellar syndrome associated with vitamin E<br />

deficiency. The syndrome was halted after replacing vitamin E.<br />

There are some important issues in regard to measure tocopherol in blood (serum), as<br />

vitamin E does not have a specific carrier protein but travels with different lipoprotein<br />

fractions and hypo- or hyper lipidemia will alter blood (serum) levels. Thus, in starving<br />

patients lipoprotein and circulating vitamin E levels may be low but tissue and<br />

functional levels may be normal 15 .<br />

Vitamin K<br />

This vitamin serves as an essential cofactor in the posttranslational α-or γ-<br />

carboxylation of glutamic acid residues in many proteins, such as several procoagulants<br />

and anticoagulants 2,17 . There are two distinct natural substances of vitamin K. Vitamin<br />

K 1 (phylloquinone) and vitamin K 2 (menaquinone). Phylloquinone is found in plants,<br />

and is the only natural vitamin K available for therapeutic use. It is actively absorbed in<br />

the proximal parts of the small intestine. Menaquinones are absorbed in the distal parts<br />

of the small intestine, and in the colon where they are synthesized. The absorption of<br />

phylloquinones and menaquinones requires bile and pancreatic juice for maximum<br />

effectiveness. Deficiency is uncommon, except in breastfed newborns, fat<br />

malabsorption syndromes (e.g. cholestatic liver disease and PI) and individuals who are<br />

taking drugs that interfere with vitamin K metabolism. Excessive hemorrhage is the<br />

usual clinical manifestation of vitamin K deficiency in the newborn, which was<br />

identified hundred years ago. Early hemorrhagic disease of the newborn is prevented by<br />

oral supplementation of 1 mg (0.5 mg for a low birth weight newborn) vitamin K 1<br />

immediately after birth 18 . Breastfed infants require a daily oral dose of 25 μg to cover<br />

40


the RDI for vitamin K. In breastfed infants with cholestatic liver disease and PI this<br />

dose is insufficient to prevent late hemorrhagic disease of the newborn, which may<br />

manifest by intracranial hemorrhage. Formula-fed infants do not have this risk 17 .<br />

Whether a daily dose of 50 μg vitamin K 1 offers sufficient protection for vitamin K<br />

deficiency bleeding (VKDB) is not certain 18 . Because of these findings of VKDB in<br />

breastfed infants, in The Netherlands the vitamin K prophylaxis needs to be<br />

reformulated 17,18 .<br />

Regarding other gastro-enterological aspects, significant low vitamin K levels are<br />

reported in SSB patients with an intestinal residue of less than 50cm small intestine 19 .<br />

This patient had undergone a resection from duodeno-jejunal flexure to 30cm proximal<br />

to ileocecal junction. He had spontaneous ecchymotic patches over his face, forearm<br />

and lower limbs. After investigations, a prolonged prothrombin time and a normal<br />

platelets level were found. After receiving intravenous vitamin K, the patient’s<br />

condition improved and PT and PTT normalized. Another factor that may have<br />

contributed to a further decrease of vitamin K in this patient was the frequent diarrhea<br />

and antibiotic treatment affecting the colon microbiota.<br />

In SBB, diarrhea and exposure to antibiotic therapy in combination with nutrient<br />

deficiency may result in bleeding manifestations. Therefore a vitamin K-rich diet and<br />

monitoring of vitamin K-activity is recommended.<br />

Vitamin K status can be assessed by measuring serum levels of vitamin K or the levels<br />

of proteins induced by vitamin K absence (PIVKA-II) 17 .<br />

Water-soluble vitamins<br />

While sites of absorption of the most fat-soluble vitamins are the duodenum and<br />

proximal jejunum, water-soluble vitamins, such as vitamin B 1 , B 2 , B 6 and C, are<br />

absorbed along the entire small intestine. Thus, sufficient uptake of these vitamins<br />

depends on the surface available, i.e. the grade of villous atrophy in case of enteropathy<br />

or the length of remaining small bowel in case of SSB 3 . In SSB, absorption of folic acid<br />

and other water-soluble vitamins is usually normal, provided 120 cm of proximal small<br />

bowel remains 8 .<br />

41


Vitamin B 12 absorption takes place in the terminal ileum in the presence of intrinsic<br />

factor. In atrophic gastritis (adults) and generally in all conditions that negatively affect<br />

the terminal ileal mucosa there is a risk of vitamin B 12 deficiency.<br />

Conclusion<br />

Periodically assessment of vitamin status and especially those of the fat-soluble vitamin<br />

is important in patients with cholestasis, pancreatic insufficiency, small intestinal<br />

conditions including short bowel and intestinal disorders associated with bacterial<br />

overgrowth and bile salt deconjugation. In case of extensive reduction of small bowel<br />

surface i.e. subtotal/total villous atrophy or short small bowel, assessment of watersoluble<br />

vitamin status may be needed as well. Patients with atrophic gastritis, an<br />

ileostomy, ileocecal resection or a Morbus Crohn of the terminal ileum are especially at<br />

risk to develop vitamin B 12 deficiency.<br />

In case of TPN, monitoring of fat-soluble as well as water-soluble vitamins is needed.<br />

For all preterm infants routine supplementation of vitamin E is indicated. Breastfed<br />

infants, children 1-4 years, pregnant and menopausal women are in need of vitamin D<br />

supplements. All newborns have to receive a single dose of vitamin K immediately<br />

after birth. In breastfed infants vitamin K supplementation is indicated during the first<br />

three months.<br />

42


TABLE. Gastrointestinal tract and major absorption site(s) of vitamins 20<br />

stomach<br />

Duodenum<br />

jejunum, proximal<br />

jejunum, distal<br />

ileum, proximal<br />

ileum, distal<br />

cecum<br />

colon<br />

rectum<br />

Vitamins<br />

retinol (vit A) + +<br />

thiamine (vit B1) + + + + +<br />

riboflavine (vit B2) + + + + +<br />

nicotinamide (niacin, vit B3) + + + + +<br />

pantothenic acid (vit B5)<br />

pyridoxine (vit B6) + + + + +<br />

biotin (vit B7, vit H) + + +<br />

folic acid (vit B11) + +<br />

cyaonocobalamin (vit B12) + + +<br />

ascorbic acid (vit C) + +<br />

calciferol (vit D) + + + + +<br />

tocopherol (vit E) + + + +<br />

menadiol (vit K) + +<br />

References<br />

1. McCartner DN, Holbrook JM. Vitamins and minerals. In: Herfindal ET, Gourley<br />

DR, editor. Textbook of Therapeutics Drug and Disease management. Williams and<br />

Wilkins 1996;157-175<br />

2. American Academy of Pediatrics (AAP). Pediatric nutrition handbook (5th ed). Elk<br />

Grove Village: American Academy of Pediatrics, 2004<br />

3. Bongaerts GPA, Severijnen RSVM, Tangerman A et al. Bile acid deconjugation by<br />

lactobacilli and its effects in patients with a short small bowel. J Gasteroenterol<br />

2000;35:801-804<br />

4. Vanderhoof JA, Young RJ, Murray N et al. Treatment strategies for small bowel<br />

bacterial overgrowth in short bowel syndrome. J Pediatr Gasteroenterol Nutr<br />

1998;27:155-160<br />

5. Mason JB. Consequences of altered micronutrient status. In: Goldmann and Kennett,<br />

editor. Textbook of Medicine. W.B. Saunders Company 2000:1162-1166<br />

43


6. Brabin B. Infant vitamin A supplementation: consenus and controversy. Lancet<br />

2007;369:2054-2056.<br />

7. Johnson EJ, Krasinski SD, Howard LJ et al. Evaluation of vitamin A absorption by<br />

using oil-soluble and water-miscible vitamin A preparations in normal adults and in<br />

patients with gastrointestinal diseases. Am J Clin Nutr 1992;55:857-864<br />

8. Holick MF. Vitamin D deficiency. New Eng J Med 2007;357:266-281<br />

9. Koutkia P, Lu Z, Chen TC et al. Treatment of vitamin D deficiency due to Crohn’s<br />

disease with tanning bed ultraviolet B radiation. Gasteroenterol 2001;121:1485-<br />

1488<br />

10 Liefaard G, Heineman E, Molenaar JC et al. Prospective evaluation of the<br />

absorptive capacity of the bowel after major and minor resection in the neonate. J<br />

Pediatr Surg 1995;30:388-391<br />

11. Mimouni F and Tsang R. Vitamin D. Ann Nest 1995;53:52-60<br />

12. Howard LJ. The neurological syndrome of vitamin E deficiency: laboratory and<br />

electrophysiological assessment. Nutr Rev 1990;48:169-77<br />

13. Horwitt MK. Vitamin E. In: Goodheart RS, Shils ME, editor. Modern nutrition in<br />

health and disease. Lea and Febiger Philadelphia 1980:181-191<br />

14. Bertoni JM, Abraham FA, Falls HF et al. Small bowel resection with vitamin E<br />

deficiency and progressive spinocerebellar syndrome. Neurology 1984;34:1046-<br />

1052<br />

15. Howard L, Chu R, Ovesen L. Vitamin E requirements for patients on home<br />

parenteral nutrition. JPEN 1979;3:315<br />

16. Marcus R and Coulston AM. Fat- soluble vitamins. Vitamin A, K and E. In:<br />

Goodman Gilman A, Rall TW, editor. Goodman and Gilman’s The Pharmacology<br />

Basis of Therapeutics. Pergamon Press. 1990:1553-1571<br />

17. IJland MM, Pereira RR, Cornelissen EA. Incidence of late vitamin K deficiency<br />

bleeding in newborns in the Netherlands in 2005: evaluation of the current guideline.<br />

Europ J Pediatr 2007. Mar 1; Epub ahead of print.<br />

18. Studiegroep Voeding 0-4 jarigen.Voeding van zuigelingen en peuters.<br />

Uitgangspunten voor de voedingsadvisering voor kinderen van 0-4 jaar. Den Haag:<br />

Voedingscentrum, 2007 (http://www.voedingscentrum.nl)<br />

19. Chandra J, Chaudhury S, Narayan S et al. Short bowel syndrome: unusual causes of<br />

vitamin K deficiency. Indian Pediatr 2001;38:665-667<br />

20. Severijnen RSM, Bongaerts GPA, Tolboom JJM et al. Enteral absorption of<br />

minerals, vitamins and trace elements in patients with a short small bowel. A review.<br />

(under revision)<br />

44


VITAMINE D, HET ONBEKENDE HORMOON<br />

J.P.M. Wielders, klinisch chemicus<br />

Inleiding<br />

De term vitamine werd in 1912 door Funk geïntroduceerd als “vital amines” : amines<br />

essentieel voor de levensfuncties. Voorbeelden zijn vit A (nachtblindheid) vit C<br />

(scheurbuik) etc. Rachitis als ziektebeeld was al bekend sinds de oudheid, de eerste<br />

wetenschappelijke beschrijving dateert uit 1654. Zonlicht werd al in de 19 e eeuw als<br />

belangrijk bij bestrijding van rachitis herkend en in 1918 werd rachitis bij honden<br />

genezen met levertraan. In 1922 werd voor de onbekende stof met antirachitis werking<br />

de aanduiding vitamine D geïntroduceerd door McCollum.<br />

Met de naam vitamine D worden in de praktijk een groep van stoffen aangeduid, de<br />

meest relevante zijn 25(OH) vit D3 (calcidiol) en 1,25 (OH)2 vit D3 (calcitriol). Door<br />

bestraling met UV van voedingsmiddelen ontstaat vit D2, dat in USA en UK vaak in<br />

medicijnen is verwerkt. Voor de vitamine status van de mens is 25(OH) vit D3 de beste<br />

parameter. De functie van vitamine D binnen de calciumstofwisseling en het<br />

botmetabolisme is al decennia lang bekend. Minder bekend is de functie van vitamine D<br />

bij groei en ontwikkeling van cellen en organen (1). Dit uit zich bij deficiëntie in<br />

verminderde spierkracht maar ook in een rol bij het ontstaan van auto-immuun ziekten<br />

en het risico op ontwikkelen van bepaalde vormen van kanker. Vitamine D blijkt<br />

namelijk celdifferentiatie te stimuleren en proliferatie van maligne groei af te remmen.<br />

Hormonen zijn lichaamseigen stoffen die als “boodschapper” functioneren tussen<br />

verschillen-de organen. Vitamine D zou beschouwd kunnen worden zowel als vitamine<br />

én als hormoon, afhankelijk van de specifieke vorm onder beschouwing. Calcidiol zou<br />

dan het vitamine zijn en calcitriol het hormoon, dat belangrijk is voor calciumopname<br />

en botaanmaak. Echter de inname van calcidiol met de voeding is normaliter < 10 % en<br />

de meerderheid maken we zelf aan in de huid.<br />

45


Metabolisme en functies van vitamine D (1)<br />

De belangrijkste bron van vitamine D is de aanmaak uit 7-dehydrocholesterol van<br />

precholecalciferol en vervolgens cholecalciferol (vitamine D3) in de huid onder invloed<br />

van UV-B (290-315 nm).<br />

Daarnaast kan vitamine D uit voeding gehaald worden (vette vis of met vitamine D<br />

verrijkte margarine of zuivelproducten). In de lever wordt vitamine D2 of D3<br />

vervolgens omgezet in de niet actieve metaboliet 25-OH vitamine D (calcidiol). In de<br />

nier wordt calcidiolgehydroxyleerd tot het metabool actieve 1,25-(OH)2 vitamine D<br />

(calcitriol) . Het lichaam kan de in de zomer geproduceerd calcidiol in vet- en<br />

spierweefsel opslaan om in de winter te gebruiken. Een lage calcidiol spiegel is<br />

indicatief voor (subklinische) vitamine D deficiëntie.<br />

Vitamine D heeft 3 soorten functies<br />

1. Endocrien: regulatie van de Ca concentratie samen met PTH (parathormoon) en<br />

calcitonine. Laag Ca stimuleert secretie van PTH, waardoor in de nier calcidiol in<br />

calcitriol wordt omgezet (systemische productie). Calcitriol verhoogt de opname<br />

van Ca uit de darmen, stimuleert resorptie van Ca uit het skelet en reabsorptie van<br />

Ca in de nieren. PTH en calcitriol zorgen voor de calcium homeostase.<br />

2. Autocrien (of paracrien): Lokale productie van calcitriol vindt o.a. plaats in prostaat,<br />

borst, colon en macrofagen. Calcitriol is van belang voor de proliferatie en<br />

differentiatie van cellen en via oppervlaktereceptoren wordt aangezet tot expressie<br />

van een veelheid aan proteïnen. De meeste weefsels en cellen in het lichaam<br />

bevatten nucleaire receptoren voor calcidiol of calcitriol.<br />

3. Spierfunctie: calcidiol is van belang voor de spierkracht en spieropbouw. Hierbij is<br />

met name calcidiol van belang. In de praktijk blijkt spierzwakte en spierpijn vaak<br />

het eerste symptoom te zijn van hypovitaminose D. Door deze aspecifieke<br />

presentatie wordt het meestal niet herkend.<br />

46


Gelet op de endocriene werking van calcitriol, de VDR receptor, de feedback systemen<br />

en het gegeven dat we het zelf aanmaken is er geen twijfel mogelijk. Vitamine D is geen<br />

vitamine maar een hormoon.<br />

Hypovitaminose D, de verschijnselen en de risicogroepen<br />

Bij vitamine D gebrek wordt meteen gedacht aan osteomalacie (bij volwassenen) en<br />

rachitis bij kinderen (2). Veel minder bekend zijn de spierklachten en spierzwakte (3,4)<br />

en het verhoogde risico op botbreuken bij bejaarden (5). Verder zijn er (grotendeels<br />

epidemiologisch) sterke aanwijzingen over een relatie met auto-immuun ziekten en<br />

bepaalde vormen van kanker (1,6).<br />

In de jaren 80 werd o.a. in Engeland onderzoek gedaan naar vit D gebrek bij<br />

immigranten, in Nederland bleef het beperkt tot incidentele rapporten tot wij in<br />

navolging van een Deense studie in maart 2001 in Amersfoort een onderzoek deden<br />

naar prevalentie van vit D deficiëntie bij ogenschijnlijk gezonde Turkse vrouwen: 82%<br />

had een calcidiol concentratie < 20 nmol/l tegenover 6% van de NL controlegroep.<br />

Aanvullend werden in diverse Nederlandse studies hoge prevalenties van vit D gebrek<br />

aangetoond bij ouderen, bij patiënten in een psychiatrisch ziekenhuis, allochtonen in<br />

huisarts populaties en zwangere allochtonen. In niet-westerse allochtone zwangeren<br />

bleek 73% een vitamine D-deficiëntie te hebben met een calcidiolspiegel < 30 nmol/l,<br />

tegenover 14% bij de groep autochtone zwangeren (7).<br />

47


In het algemeen kan gesteld worden dat vitamine D gebrek endemisch is bij tekort aan<br />

zonlicht en dat dit verergerd bij ouderen, bij donkere huidskleur, bij adipositas en bij<br />

voeding met weinig vitamine D en/of weinig calcium.<br />

Een vaak vergeten groep zijn de kinderen van vitamine D deficiënte moeders. Naast<br />

directe verschijnselen als (in de meest ernstige gevallen) convulsies en spierzwakte, zijn<br />

er ook sterke aanwijzingen voor mogelijke lange termijn effecten.<br />

Referentiewaarden of optimale waarden voor calcidiol en wanneer is er sprake van<br />

toxiciteit<br />

Binnen het Meander MC hanteren wij als referentiewaarden voor vitamine D (calcidiol)<br />

30 -120 nmol/l, de ondergrens is conform het huidige advies van de Nederlandse<br />

gezondheids-raad. Voor een optimale spierfunctie is minimaal circa 40 nmol/l nodig.<br />

Een verhoogde PTH concentratie wordt gevonden voor calcidiol < ca 50 nmol/l. Voor<br />

een optimale skelet gezondheid wordt gepleit voor een onderste grenswaarde van<br />

minimaal 50 -75 nmol/l (8), bij voldoende calcium inname. Ter preventie van autoimmuun<br />

ziekte en colon kanker worden zelfs waarden van 80 à 120 nmol/l geadviseerd<br />

(9). Gelet op de voor gezonde autochtonen in Nederland gebruikelijke (zomer) waarden<br />

mag een spiegel van minimaal 50 nmol/l als streefwaarde worden beschouwd.<br />

De bovengrens is een ander punt van discussie: meerdere studies hebben uitgewezen dat<br />

er geen hypercalciëmie optreed bij waardes van calcidiol kleiner dan 220 nmol/l. Een<br />

flinke zonlicht expositie kan calcidiol concentraties tijdelijk tot 210 nmol/l doen pieken.<br />

In een review uit 1999 blijkt dat eerst bij een dagelijkse inname van meer dan 20 000 IU<br />

de calcidiol spiegel gaat stijgen boven de 220 nmol/l en er vitamine D toxiciteit kan<br />

ontstaan. Symptomen van vitamine D intoxicatie zijn algehele malaise, slaperigheid,<br />

verminderde eetlust, obstipatie en andere klachten passend bij hypercalciëmie.<br />

Bij een inadequate vitamine D voorziening of noodzaak tot verhoogde calcium resorptie<br />

houdt het lichaam de calcitriol spiegel zo lang mogelijk binnen nauwe grenzen, totdat<br />

ook de calcidiol voorraad uitgeput is. Het metabolisch actieve calcitriol heeft een<br />

beduidend kortere halfwaardetijd dan calcidiol (ca 2 weken) waardoor calcium arme<br />

voeding mede als predisponerende factor voor vitamine D gebrek gezien moet worden.<br />

48


Nader bekeken: spierzwakte en osteoporose<br />

De eerste symptomen van vitamine D gebrek zijn vaak vage spierklachten en<br />

krachtverlies. Vaak duurt het jaren voordat de onderliggende oorzaak herkend wordt.<br />

Naast het verrichten van wonderen (opstaan uit de rolstoel is meermaals beschreven) is<br />

de impact op het langer zelfstandig kunnen blijven van ouderen van groot belang.<br />

Bekend is de hoge comorbiditeit en morbiditeit na het breken van een heup op hoge<br />

leeftijd. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat een adequate voorziening met zowel<br />

calcium als vitamine D een gunstig effect hebben op het spierkracht, “gang” en met<br />

name fractuur risico (4,10).<br />

Interessant is het groeiende inzicht in het belang van vitamine D bij osteoporose. De<br />

NHG standaard osteoporose 1999 beval wel calcium suppletie aan maar “suppletie van<br />

voeding met vitamine D wordt niet aanbevolen” De CBO consensus osteoporose 2002<br />

vermeldt aanwijzingen dat ernstig vitamine D gebrek het risico op heupfracturen<br />

verhoogd. Huidig inzicht in Nederland: 20 - 60% van bejaarden is vit D deficiënt (< 30<br />

nmol/l), behandeling osteoporose vereist normale vit D status bij voldoende Ca inname.<br />

De aanbevelingen van peers op het ECTS congres 2007 waren 1000 – 1200 iU vitamine<br />

D en minimaal 1000 mg Ca per dag voor de ouderen.<br />

Er zijn epidemiologische aanwijzingen dat een intra-uteriene vit D deficiëntie kan<br />

leiden tot een verminderde aanleg van het skelet, traceerbaar tot op leeftijd van negen<br />

jaar.<br />

Vitamine D, kanker en auto-immuun ziekten, een rol voor vitamine D analogen<br />

Vitamine D speelt een belangrijke rol in de expressie van een groot aantal proteïnen en<br />

blijkt de differentiatie van cellen te bevorderen. Op basis van uitgebreide epidemiologische<br />

studies zal worden ingegaan op de relatie tussen vitamine D en o.a. borstkanker,<br />

prostaatkanker en diabetes.<br />

Gelet op deze functie van vitamine D wordt momenteel veel onderzoek gedaan naar<br />

vitamine D analogen (11), die wel het gunstig effect vertonen, maar niet leiden tot<br />

hypercalciëmie.<br />

49


Analysemethoden en pré-analytische aspecten<br />

Een bijkomend probleem bij de interpretatie van de vitamine D status ontstaat door de<br />

soms grote verschillen tussen de diverse methodes (12), inclusief de verschillende<br />

kruisreactiviteit t.a.v. het plantaardige D2 dat in Amerika veelvuldig als supplement of<br />

medicatie gebruikt. Als referentiemethode geldt LS-MS-MS. Naast de traditionele RIA<br />

methoden met voorafgaande extractie wordt de HPLC methode nog veel gebruikt. Er<br />

zijn een tweetal volledig geautomatiseerde methode momenteel beschikbaar afkomstig<br />

van DiaSorin en Roche (sinds augustus 2007), hetgeen gezien de explosieve groei van<br />

het aantal aanvragen dringend gewenst is.<br />

Uit eigen onderzoek blijkt dat, mits in natuurlijke omgeving als serum, vitamine D préanalytisch<br />

een zeer stabiel analiet is, waarvoor geen bijzondere afname of transport<br />

faciliteiten noodzakelijk zijn bij routine onderzoek voor kliniek of huisarts.<br />

Literatuur<br />

1. MF Holick, Resurrection of vitamin D deficiency and rickets, J Clin Invest 2006;<br />

116: 1-11<br />

2. B.Wharton, N. Bishop, Rickets, Lancet 2003; 362: 1389–400<br />

3. G. Torrente de la Jara et al, Musculoskeletal pain in female asylum seekers and hypo-<br />

vitaminosis D3, BMJ 2004; 329: 156–7<br />

4. HCPJ Janssen et al, Vitamin D deficiency, muscle function, and falls in elderly<br />

people, Am J Clin Nutr 2002; 75: 611-615<br />

5. Boonen et al, Need for Additional Calcium to Reduce the Risk of Hip Fracture<br />

with Vitamin D Supplementation, J Clin Endo Metab 2007; 92: 1415–1423<br />

6. Garland & Garland et al, The role of vitamin D in cancer prevention Am J Public<br />

Health 2006; 96: 252-261<br />

7. Wielders, Dormael, Eskens, Duk, Ernstige vitamine D-deficiëntie bij ruim de helft<br />

van de niet-westerse allochtone zwangeren en hun pasgeborenen, NTVG<br />

2006 ;150 : 495 - 499<br />

8. B Dawson-Hughes et al, Estimates of optimal vitamin D status, Osteopor Int<br />

(2005) 16: 713–716<br />

9. H Bisschoff-Ferrari et al, Estimation of optimal serum concentrations of 25-<br />

hydroxyvitamin D for multiple health outcomes Am J Clin Nutr 2006; 84: 18 –28.<br />

10. Chapuy MC, et al. Vitamin D and calcium to prevent hip fractures in elderly<br />

women. N Engl J Med. 1992; 327: 1637–42.<br />

11. S. Nagpal et al. Noncalcemic Actions of Vitamin D Receptor Ligands, Endo<br />

Reviews 2005; 26: 662–687<br />

12. Binkley N, Krueger D, Cowgill CS, Plum L, Lake E, Hansen KE, DeLuca HF,<br />

Drezner MK 2004 Assay variation confounds the diagnosis of hypovitaminosis D:<br />

a call for standardization. J Clin Endocrinol Metab 89:3152–3157<br />

50


“ZON UIT EEN PILLETJE”<br />

M.J. Duk, gynaecoloog<br />

De afdeling Verloskunde – Gynaecologie van het Meander Medisch Centrum te<br />

Amersfoort behoort tot de grootste verloskunde afdelingen in Nederland. Van de ruim<br />

2000 vrouwen die in onze kliniek bevallen is ruim een derde allochtoon. Het betreft dan<br />

vooral vrouwen van Turkse en Marokkaanse origine. In 2004 startte de afdeling in<br />

nauwe samenwerking met de afdeling klinische chemie een groot prospectief onderzoek<br />

naar serum vitamine D spiegels bij zwangere vrouwen en hun neonaten. Petra van<br />

Dormael, toen nog geneeskundestudent, pakte het onderwerp voortvarend op. De<br />

resultaten van dit onderzoek logen er niet om en worden vandaag gepresenteerd door<br />

klinisch chemicus Jos Wielders. Ruim 70% van de allochtone vrouwen is Vitamine D<br />

deficiënt. Nog verbijsterender waren de getallen van de tekorten onder de pasgeboren<br />

baby’s. De getallen, prevalentie en incidentie, het zijn cijfers die men in<br />

wetenschappelijk onderzoek zelden of nooit aantreft. Tot aan de start van het onderzoek<br />

bestond bij de klinisch werkende artsen en verloskundigen nauwelijks bekendheid met<br />

het fenomeen “Vitamine D deficiëntie”. Lopende het onderzoek ontstond in de groep<br />

groot enthousiasme. Vele vrouwen met een deficiëntie vertoonden klachten die na<br />

behandeling als sneeuw voor de zon verdwenen. Het waren klachten die de<br />

zorgverleners al jaren kennen en bijna altijd geduid waren als “passend bij de<br />

zwangerschap”, “psychogeen” of “het gevolg van een wat laag Hb”. Behandeling van<br />

de hypovitaminose D echter leidde nu tot een soms spectaculaire verbetering in de<br />

conditie van de vrouw, maar ook van een aantal neonaten. Vooral “niet goed drinken”<br />

of “een wat slap kind” waren observaties die na vaststellen en behandelen van het<br />

vitamine D tekort snel verdwenen. De confrontatie met deze resultaten bleek inspirerend<br />

en als een olievlek breidde de diagnostiek zich uit naar de andere onderafdelingen, de<br />

gynaecologie en de oncologie. Vele honderden vrouwen zijn sindsdien behandeld. Hoe<br />

artsen, maar ook patiënten, vaak verrast werden door de presentaties van klachten en het<br />

verdwijnen daarvan zal onderwerp zijn van deze presentatie.<br />

51


Na ruim twee jaar ervaring met patiënten met een hypovitaminose D vallen een aantal<br />

zaken op. Ten eerste dient men de anamnese veel verder uit te diepen dan in klassieke<br />

medische situaties. Er moet een echt gesprek gevoerd worden om de geschiedenis van<br />

de patiënt met deze klacht in kaart te brengen. In de praktijk blijkt echter dat bij de<br />

groep (allochtone) vrouwen meestal wordt volstaan met een korte anamnese, omdat<br />

“mij pijn, mij moe” voor de gemiddelde arts niet echt een verhaal oplevert waar hij wat<br />

mee kan. Deze gaat daarom al snel over op een eveneens niets opleverend lichamelijk<br />

onderzoek. De pijn kan namelijk zelden goed onder woorden worden gebracht en er zijn<br />

geen duidelijk uitlokkende momenten. De huisarts brengt de pijnklacht daarom vaak<br />

niet nauwkeurig genoeg in kaart. En ook de medisch specialist is snel geneigd om bij<br />

een dergelijk vaag verhaal, vaak ook nog eens in slecht Nederlands, maar vlot over te<br />

gaan tot aanvullend onderzoek om vervolgens te concluderen dat er “geen pathologie op<br />

mijn terrein” bestaat. En zo bezoekt de patiënt in de loop der jaren meerdere specialisten<br />

en wordt een grote hoeveelheid geld besteed aan duur en onnodig onderzoek (CT /<br />

MRI-scans, echo’s, uitvoerig laboratoriumonderzoek, kweekonderzoek) zonder dat dit<br />

iets oplevert. Ondertussen daalt het vertrouwen van de patiënt in de kunde van de artsen<br />

enorm terwijl de onzekerheid stijgt: hij voelt zich immers niet goed, is moe en heeft pijn.<br />

Elk nieuw bezoek aan de huisarts wordt een grotere opgave (hij ziet me weer komen),<br />

terwijl de huisarts zijn spreekuur in de soep ziet lopen als de patiënt binnen komt (daar<br />

is-ie weer…). Een vertrouwenscrisis dreigt.<br />

Gelukkig kan de goede verstaander (de zorgverlener die bekend is met het ziektebeeld)<br />

wel degelijk veel opsteken van het verhaal van de patiënt. De klachten zijn vaak heel<br />

divers en het is ook maar net hoe de patiënt ermee omgaat en het verhaal inkleurt. Zo<br />

geven allochtonen de pijn vaak aan in de buik of het bekken of als dyspareunie, pijn bij<br />

gemeenschap. Nogal eens hebben zij “overal” pijn, of de pijn straalt uit naar heupen,<br />

liezen, bovenbenen, nek en schouders. Het is duidelijk dat het voor de arts die het beeld<br />

niet herkent lastig is om de verleiding te weerstaan niet uitgebreid aanvullend onderzoek<br />

af te spreken of anderen te consulteren.<br />

Toegegeven: de tamelijk ingewikkelde pijnanamnese is soms ook lastig af te nemen en<br />

vergt tijd, mede door zaken als taalbarrière en verschillende verwachtingspatronen.<br />

52


Toch zien we dat de meeste patiënten ineens alert worden als naar een aantal voor<br />

vitamine D deficiëntie tamelijk karakteristieke kenmerken wordt gevraagd. Veel<br />

patiënten hebben al jaren klachten, zijn vaak al door meerdere specialisten onderzocht,<br />

hebben soms allerlei therapie achter de rug (vooral fysiotherapie) en hebben eigenlijk<br />

het vertrouwen verloren dat deze dokter dan wel wat zal vinden wat hen kan helpen.<br />

Herkenning van de klachten helpt dan ook enorm: specifiek vragen naar vermoeidheid,<br />

lokalisatie van de klachten (extremiteiten, maar ook “overal”) en optreden van de<br />

klachten bij spierbelasting (traplopen; van sporten ziet men om die reden vaak af)<br />

worden onmiddellijk positief beantwoord. Ook blijkt dat andere familieleden deze<br />

klachten vaak hebben, maar dat zij er (nog) geen hulp voor hebben gezocht. Een ander<br />

opvallend punt is dat bijna alle patiënten aangeven dat zij na een - meestal wat langer -<br />

bezoek aan het land van herkomst (in de zomer) boordevol energie in Nederland<br />

terugkeren, dat vervolgens in september het licht uitgaat en dat zij de winter als een<br />

bijkans eindeloze periode van ellende ervaren. Vermakelijk is bijna dat de patiënten,<br />

evenals de artsen die zij om raad vragen, de klachten dan ook wijten aan het klimaat<br />

(wat in de kern precies het goede antwoord is) of factoren als heimwee. Nog aardiger is<br />

dat allochtone patiënten zich vaak niet eens realiseren dat ze klachten hebben, omdat<br />

deze al zo lang bestaan dat ze als ‘gewoon’ worden ervaren. Als er wel klachten zijn is<br />

de arts bovendien nogal eens geneigd e.e.a. toe te schrijven aan “psycho-emotionele<br />

stress” of de sociale omstandigheden waarin de patiënt verkeert. Een vooroordeel en een<br />

gemiste kans.<br />

Er zijn nog andere punten die meewegen in de anamnese: de Hollandse arts moet zich<br />

realiseren dat de allochtone leefwijze vaak heel anders is dan de leefwijze van<br />

autochtone Nederlanders. Daar waar de gemiddelde Nederlander tegenwoordig al<br />

geneigd is om al bij het eerste het beste zonnetje in februari de terrassen te bevolken,<br />

zijn allochtone Nederlanders vaak juist gewend om - zoals in het land van herkomst –<br />

bij zonnig weer juist de schaduw op te zoeken. De ‘bruincultuur’ is niet aan hen besteed.<br />

Bij 40 °C is het immers prettiger om binnenshuis of onder een boom te verkeren dan op<br />

een overvol terras. Men zou zelfs kunnen veronderstellen dat de neiging van de<br />

autochtone, ooit walvisvarende, Hollander om wel dat terras op te zoeken een<br />

socialisatie is van de biologische behoefte om zich in onze contreien aan zonlicht bloot<br />

53


te stellen. Overigens zien we dit ook bij veel ouderen: bang om kou te vatten begeven<br />

zij zich veel minder in de zon en als zij dit doen zit het shirt met lange mouwen stevig<br />

dicht geknoopt. Naast een ander gedrag is er ook een andere lichaamscultuur:<br />

allochtonen vertonen vaker overgewicht dan allochtonen, o.a. omdat dit geassocieerd<br />

wordt met welvarendheid. In vetweefsel opgeslagen vitamine D is echter inactief.<br />

Overgewicht is dus zeker een issue dat aan de orde gesteld moet worden. Ook dient de<br />

arts te weten dat het mediterrane dieet relatief calciumarm is.<br />

Dat hypovitaminose D een probleem is met grote maatschappelijke relevantie is nog<br />

nauwelijks in het collectief bewustzijn van de samenleving doorgedrongen. Toch is het<br />

goed denkbaar dat de politiek gemotiveerde observaties van Pim Fortuyn - dat<br />

allochtone Nederlanders vele keren vaker van de gezondheidszorg gebruik maken dan<br />

autochtonen (vooral met ‘vage klachten’) – mogelijk hun oorzaak vinden in de hoge<br />

prevalentie van hypovitaminose D. Vitamine D deficiëntie onder deze groep kan dan<br />

beschouwd worden als “the final common pathway” van etnische, culturele, religieuze<br />

of sociale achtergronden en gewoontes. Het is buitengewoon boeiend om te<br />

veronderstellen dat deze kwestie, die mede de discussie in ons land op emotionele wijze<br />

heeft bepaald, mogelijk een heel concrete medisch-biologische achtergrond heeft. Ook<br />

andere maatschappelijk relevante kwesties wil ik in de discussie betrekken. In welk<br />

(zon)licht bezien wij bijvoorbeeld de onderzoeken die aantonen dat schizofrenie vaker<br />

voorkomt onder tweede generatie Marokkaanse jongeren (1) ? Vitamine D gedraagt zich<br />

in allerlei opzichten als een hormoon met krachtige activiteit op het gebied van celgroeien<br />

differentiatie, zoals bijvoorbeeld bij de ontwikkeling van het normale brein (2) .<br />

Inmiddels zijn er suggesties dat vitamine D tekort later leidt tot een verhoogde kans op<br />

schizofrenie (3,4) . En de helft van patiënten met fibromyalgie blijkt vitamine D-deficiënt<br />

te zijn (5) . Belangrijk is dat wij ons gaan realiseren dat waar onze moeders ons vroeger<br />

nog levertraan gaven om 'Engelse ziekte' te voorkomen dit gebruik in de moderne<br />

samenleving vrijwel is verdwenen; we eten immers zo gezond dat we alle benodigde<br />

voedingsstoffen en micronutriënten denken binnen te krijgen. Maar is dat wel zo? Het is<br />

overigens ironisch dat diezelfde moeders nu - als bejaarde vrouw - nogal eens kampen<br />

met de aandoening waarvoor zij ons vroeger trachtten te behoeden!<br />

54


De enorme aantallen waarover het gaat, de vele honderdduizenden in onze samenleving<br />

met een verhoogd risico op vitamine D-deficiëntie (ouderen en allochtonen voorop) en<br />

de mogelijke gevolgen daarvan, naast de enorme kosten die gepaard gaan met onjuiste<br />

diagnostiek en behandeling maken daarom een actieve attitude van zorgverleners èn<br />

politici dringend noodzakelijk.<br />

Literatuur<br />

1. Selten JP, Veen ND, Feller WG, Blom JD, Hoek HW, Kahn RS. Incidentie van<br />

schizofrenie bij autochtonen en allochtonen in Den Haag. Nederlands Tijdschrift<br />

voor Geneeskunde 2001;145:1647-51.<br />

2. Kiraly SJ, Kiraly MA, Hawe RD, Makhani N. Vitamin D as a neuroactive s<br />

ubstance: review. Scientific World Journal. 2006 Jan 26;6:125-39<br />

3. McGrath JJ, Feron FP, Burne TH, Mackay-Sim A, Eyles DW. Vitamin D3-<br />

implications for brain development. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004 May; 89-90<br />

(1-5):557-60<br />

4. McGrath J, Saari K, Hakko H, Jokelainen J, Jones P, Jarvelin MR, Chant D,<br />

Isohanni M. Vitamin D supplementation during the first year of life and risk of<br />

schizophrenia: a Finnish birth cohort study. Schizophr Res. 2004 Apr 1;67(2-3):237-<br />

45.<br />

5. Huisman AM, White KP, Algra A, Harth M, Vieth R, Jacobs JW, Bijlsma JW, Bell<br />

DA. Vitamin D levels in women with systemic lupus erythematosus and<br />

fibromyalgia. J Rheumatol 2001; 28(11):2535-9.<br />

55


HET KLINISCHE BELANG VAN DE ANALYSE VAN SPORENELEMENTEN<br />

G.J.A. Wanten, gastroenteroloog<br />

Terminologie<br />

Mineralen zijn anorganische elementen die een belangrijke rol in de stofwisseling<br />

vervullen. Terwijl macro-elementen zoals natrium, kalium, chloor, calcium, fosfor en<br />

magnesium in ruime mate in ons voedsel en ons lichaam voorkomen, zijn micro- of<br />

sporenelementen slechts in geringe hoeveelheden aanwezig en heeft de mens hiervan<br />

slechts enkele milli- tot microgrammen per dag nodig om de behoefte te dekken.<br />

Sporenelementen spelen een belangrijke rol als cofactor in enzymen en zijn daardoor<br />

nauw betrokken zijn bij het intermediaire metabolisme. Daarnaast kunnen ze<br />

functioneren als (anti)oxidanten. De voor de kliniek meest relevante sporenelementen<br />

zijn ijzer, zink, koper, mangaan, fluor, molybdeen, selenium, chroom en jodium.<br />

Overigens worden met de term micronutriënten vitaminen en sporenelementen bedoeld.<br />

Van een aantal sporenelementen zijn bij de mens wel verschijnselen van overdosering<br />

(toxiciteit) bekend, maar geen deficiënties. Dit geldt voor arsenicum, borium, broom,<br />

cadmium, lood, lithium, nikkel, silicium, tin en vanadium.<br />

Recent onderzoek heeft nieuwe inzichten over de rol van diverse sporenelementen<br />

opgeleverd. In het verleden werd bijvoorbeeld al vastgesteld dat toevoegen van<br />

selenium aan het dieet het ontstaan van een cardiomyopathie kan voorkomen, maar<br />

tegenwoordig wordt dit sporenelement ook als een belangrijke antioxidant gezien. Zo<br />

leidde intraveneuze suppletie van een hoge dosering selenium (1000 μg) in een recente<br />

gerandomiseerde multicenter trial bij intensive care patiënten met ernstige sepsis tot een<br />

afname van de mortaliteit bij de meest zieke patiëntengroep (Angstwurm, 2007). Ook de<br />

rol van zink bij de eiwitsynthese was al lang bekend, maar het belang hiervan voor de<br />

functie van ons afweersysteem is pas sinds kort duidelijk.<br />

Veel vragen die betrekking hebben op de klinische relevantie van de analyse van<br />

sporenelementen zijn echter op dit moment nog steeds niet goed te beantwoorden. Zo is<br />

het van diverse sporenelementen onduidelijk of, en zo ja wanneer deze in de praktijk<br />

56


moeten worden gesuppleerd omdat de technieken om adequate weefsel- of<br />

plasmaconcentraties of –voorraden te meten ontbreken. Analoog aan de situatie bij<br />

vitamines zijn de meningen in de literatuur aangaande verrijking van de voeding met<br />

sporenelementen in diverse situaties dan ook sterk verdeeld. Mutatis mutandis geldt<br />

hetzelfde ten aanzien van het beleid bij waarden in bloed of weefsels die onder-<br />

(“deficiëntie”) of boven het referentiegebied liggen (“toxiciteit”). Daarnaast is het vaak<br />

onduidelijk of afwijkende waarden oorzaak dan wel gevolg zijn van een onderliggende<br />

ziekte. Zo kan bijvoorbeeld een zinktekort leiden tot, maar ook het gevolg zijn van<br />

ernstige diarree. Zinktekort komt veel voor in ontwikkelingslanden, waar diarree ook<br />

een frequent probleem is. Bij 6 van 9 trials waarbij zink werd toegevoegd aan de<br />

voeding trad een duidelijke daling op van de incidentie van diarree. Het belang van zink<br />

voor het afweersysteem wordt bovendien onderstreept doordat bij 5 van deze<br />

onderzoeken ook een afname van de incidentie van longontsteking werd waargenomen<br />

(Shenkin, 2006). Sporenelementen kunnen de effecten van andere voedingscomponenten<br />

versterken. Zo is er bijvoorbeeld een duidelijke positieve wisselwerking<br />

tussen zink en vitamine A die naar voren kwam in een onderzoek bij 800 kinderen in<br />

Bangladesh die gedurende twee weken placebo, zink, vitamine A of een<br />

combinatiepreparaat in hun voeding kregen. Er werd een duidelijk synergistisch effect<br />

van beide micronutriënten waargenomen dat leidde tot een afname van de diarree<br />

frequentie (Rahman, 2002).<br />

Het is duidelijk dat bij aandoeningen van de tractus digestivus de opname van<br />

nutriënten in het geding kan zijn door een verminderde inname (door gebrek aan eetlust,<br />

obstructie, braken), opname (door maldigestie of absorptie) of verlies van<br />

voedingsstoffen (door fistels, diarree, bacteriële overgroei of versnelde passage). Zo<br />

hebben patiënten met de ziekte van Crohn, waarbij sprake is van een chronische<br />

darmontsteking en veel cytokinen vrijkomen een duidelijk verhoogd metabolisme met<br />

tekenen van weefselschade en oxidatieve stress. Dit gaat gepaard met lage<br />

plasmaconcentraties van antioxidanten en een toegenomen lipidperoxidatie (Genser,<br />

1999; Wendland, 2001). Tekorten aan diverse sporenelementen, zoals zink, koper,<br />

selenium en ijzer zijn bij deze patiënten vastgesteld.<br />

57


De waarschijnlijkheid dat deficiënties van sporenelementen zullen optreden is het<br />

hoogste bij patiënten met darmfalen. Hiervan is sprake wanneer een patiënt niet in staat<br />

is zijn voedingstoestand op peil te houden met een normaal (oraal) dieet. Aangezien de<br />

dunne darm, die in lengte kan variëren bij de volwassen mens van 4 tot 8 meter, een<br />

enorme overcapaciteit heeft, betekent dit in de praktijk dat een functieverlies van meer<br />

dan 75% moet bestaan, overeenkomend met een resterende dundarm lengte van twee<br />

meter of minder. Echter ook de anatomische verhoudingen (wel of geen resterend colon,<br />

ileocoecaalklep, jejunum of ileum) zijn van belang, door de specifieke functies van deze<br />

structuren (bijvoorbeeld de opname van water en mineralen in colon, opname van<br />

galzouten en vitamine B12 in ileum). Hetzelfde geldt uiteraard voor de ziekte-activiteit<br />

in de resterende delen van de darm.<br />

Wanneer er sprake is van permanent darmfalen kunnen patiënten in de thuissituatie<br />

gevoed worden met behulp van totale intraveneuze (parenterale) voeding (Thuis-TPV).<br />

In het academisch ziekenhuis van Nijmegen worden op dit moment circa 70 patiënten<br />

begeleid die van thuis-TPV afhankelijk zijn. Deze mensen zijn voor hun intake geheel<br />

of grotendeels afhankelijk van de samenstelling van deze voeding en juist daardoor<br />

gevoelig voor het ontwikkelen van tekorten of juist overdosering van de diverse<br />

nutriënten. Op de klinische relevantie van de bepaling van sporenelementen bij deze<br />

groep zal tijdens de presentatie worden ingegaan.<br />

Hieronder zijn een aantal gegevens van de meest relevante sporenelementen voor<br />

volwassenen weergegeven.<br />

IJzer (normaal in plasma 10-25 umol/l):<br />

Het lichaam bevat in totaal 3-4 gram ijzer, waarvan 70% in de vorm van hemoglobine<br />

en 25% opgeslagen is als reserve in de vorm van ferritine en hemosiderine in lever, milt<br />

en beenmerg. Enkele % van de totale voorraad is gebonden aan myoglobine in de<br />

spieren. Ijzer in de voeding is vooral afkomstig van vlees, eieren, groenten en vis. IJzer<br />

wordt vooral gebruikt voor de aanmaak hemoglobine en is daarnaast een belangrijke<br />

cofactor voor diverse enzymen, zoals oxidasen en cytochromen. IJzertekort, ten gevolge<br />

van bloedverlies of door een verhoogde behoefte tijdens de zwangerschap, uit zich door<br />

58


het ontstaan van een hypochrome anemie. Soms ontstaan ook ontstekingsverschijnselen<br />

van de slijmvliezen in de mond (stomatitis). Bij overdosering ontstaat een toegenomen<br />

huidpigmentatie en uiteindelijk, door stapeling in de organen, leverproblemen, diabetes,<br />

gewrichtsklachten en diarree. Bij de bepaling van de ijzerstatus is het van belang dat bij<br />

acute ziekte diverse parameters, zoals serum ijzer, totale ijzerbindingscapaciteit (≈<br />

transferrine) en ferritine onbetrouwbaar zijn. Bij ondervoeding daalt het transferrine en<br />

het kan daarom een enkele keer nodig zijn het Fe in het beenmerg te bepalen om een<br />

indruk te krijgen van de ijzerstatus. IJzer is in plantaardig voedsel vooral aanwezig als<br />

Fe 3+ (ferri-vorm, non-haemijzer) en in dierlijk voedsel als Fe 2+ (ferro-vorm) gebonden<br />

aan hemoglobine en myoglobine (haemijzer). De absorptie in de darm vindt<br />

voornamelijk plaats in de ferro-vorm en wordt door Vitamine C bevorderd.<br />

Zink (normaal in plasma 10-17 umol/l)<br />

De totale zinkvoorraad in ons lichaam bedraagt circa 2 gram en wordt in de voeding<br />

vooral verkregen uit vlees, eieren en vis (oesters). Zink is een cofactor van veel<br />

enzymen, zoals koolzuuranhydrase, Alkalische Fosfatase en DNA- en RNApolymerasen.<br />

Een zinktekort kan zich uiten door het ontstaan van een uitgebreid palet<br />

aan problemen zoals groeiachterstand, gestoorde smaak en reuk, kaalheid, dermatitis<br />

(acne), diarree, afgenomen cellulaire afweer en een gestoorde wondgenezing.<br />

Overdosering kan zich uiten als buikpijn, braken, diarree en het optreden van koorts.<br />

Het verlies via urine bedraagt normaal circa 0,5 mg per dag, maar kan bij verhoging van<br />

de stikstof excretie (bijvoorbeeld door het geven van kunstmatige voeding) oplopen tot<br />

20 mg per dag. Ook diarree en verlies van vocht via een stoma of fistels kan hieraan<br />

bijdragen. De zinkabsorptie neemt af bij verhogen van de inname van koper of<br />

ongebonden ijzer. Zink wordt in het plasma vooral gebonden aan albumine. De plasmaconcentratie<br />

van zink neemt uiteindelijk weliswaar af bij een deficiëntie, maar kan toch<br />

niet als een goede maat voor de zinkstatus worden gezien. Bij acute ziekten zoals sepsis,<br />

is er namelijk een snelle daling van het albuminegebonden zink en wordt er meer in de<br />

lever opgenomen. Ook de bepaling van zink in leukocyten en erythrocyten is geen<br />

goede maat. De zinkuitscheiding in de urine is laag bij een zinktekort, maar kan ook<br />

hoog zijn wanneer een toegenomen excretie juist de oorzaak is van het tekort. Een lage<br />

activiteit van het alkalische fosfatase kan op een zinktekort wijzen, evenals lage<br />

59


gehalten in weefsels zoals haren en nagels. Klinisch kan een zinktekort het gevolg zijn<br />

van grote verliezen bij ernstige diarree, brandwonden, door metabole ontregeling bij het<br />

refeeding syndroom of in geval van speciefieke opnameproblemen, zoals bij<br />

acrodermatitis enteropathica.<br />

Koper (normaal in plasma 12-30 umol/l)<br />

Koper dient als cofactor in enzymen zoals superoxide dismutase, cytochroomoxidase en<br />

aminooxidasen en is ook betrokken bij de synthese van collageen en elastine. Het is<br />

vooral opgeslagen in de lever en voor 90% gebonden aan ceruloplasmine, een acute fase<br />

eiwit. De plasmaconcentratie van koper is dan ook sterk afhankelijk van de ziektestatus.<br />

Koper in het voedsel is vooral afkomstig van vlees (lever), brood en groenten. Koper<br />

kan als oxidant de omzetting van Fe2+ naar Fe 3+ bevorderen en zo het ijzertransport<br />

beïnvloeden. Koper deficiëntie leidt dan ook tot een hypochrome anemie. De<br />

koperuitscheiding verloopt via de gal en deze is daarom verlaagd bij cholestase<br />

(koperstapeling) en verhoogd bij onderbreking van de enterohepatische kringloop, zoals<br />

na een uitgebreide resectie van het terminale ileum of bij fistels. De opname van koper<br />

is verminderd bij gelijktijdige inname van zink of ijzer. De koperstatus kan het beste<br />

bepaald worden aan de hand van de plasmaconcentratie, waarbij dan wel een acute<br />

fasereactie moet meewegen, eventueel kan ook de activiteit van het superoxide<br />

dismutase in erytrocyten worden bepaald. Een kopertekort, bijvoorbeeld ten gevolge<br />

van het nefrotisch syndroom, kan leiden tot anemie, neutropenie en bot-demineralisatie.<br />

De ziekte van Menkes is een zeldzame aandoening waarbij de koperopname in de darm<br />

gestoord is en een mentale retardatie ontstaat. Bij overdosering worden braken en<br />

diarree gezien. Uiteindelijk kunnen dan ook de verschijnselen zoals bij de ziekte van<br />

Wilson worden gezien waar koperstapeling in diverse organen leidt tot levercirrose en<br />

neurologische verschijnselen.<br />

Selenium (normaal in plasma 0,7-1,4 umol/l)<br />

Selenium is een cofactor voor het glutathionperoxidase, een enzym dat de celmembraan<br />

beschermt tegen de toxische effecten van zuurstofradicalen en peroxiden. Selenium in<br />

ons voedsel is vooral afkomstig van vlees en vis, maar wordt ook in groenten gevonden,<br />

afhankelijk van de samenstelling van de bodem waarop deze geteeld worden. Een<br />

60


seleniumtekort wordt vooral gezien bij patiënten met het kortedarmsyndroom en bij<br />

fistels, maar komt edemisch ook voor in bepaalde delen van China waar de grond<br />

extreem arm aan selenium is (Keshan’s disease). Een selenium tekort uit zich vooral op<br />

het niveau van de spieren, als een cardiomyopathie (decompensatio cordis) of als een<br />

myositis (spierpijn). Een te hoge selenium inname (> 5 mg/d) gaat gepaard met<br />

buikklachten, braken, haaruitval en nagelafwijkingen. De seleniumstatus kan worden<br />

afgeleid uit de concentratie van vrij selenium in het plasma of uit de activiteit van<br />

glutathionperoxidase in de erythrocyt.<br />

Chroom (normaal in plasma tot 10 nmol/l)<br />

Cr 3+ is een cofactor voor insuline die het perifere effect van dit hormoon potentieert. De<br />

absorptie vanuit de voeding (paddestoelen, pruimen, noten, wijn, bier, asperges) is zeer<br />

gering (0,5-1%). Een chroomtekort tekort kan zich uiten door het optreden van een<br />

gestoorde glucose-intolerantie, neuropathie of encephalopathie. De uitscheiding van<br />

chroom via de urine is neemt toe bij een koolhydraatbelasting. De plasmawaarde is<br />

betrouwbaar om de chroomstatus te bepalen.<br />

Molybdeen (normaal in plasma tot 30 nmol/l)<br />

Molybdeen is als cofactor een onderdeel van het xanthine-oxidase, waardoor oxypurines<br />

worden omgezet in urinezuur. Verder is molybdeen betrokken bij de afbraak van<br />

zwavel-houdende aminozuren door de aanwezigheid hiervan in sulfietoxidase, waardoor<br />

sulfiet in sulfaat wordt omgezet. Sulfiet wordt in kunstvoeding toegevoegd aan<br />

aminozuuroplossingen om de houdbaarheid te bevorderen. Een molybdeen tekort kan<br />

zich dan ook uiten door een lage plasma concentratie van urinezuur en een intolerantie<br />

voor zwavelhoudende aminozuren met verhoogde concentraties sulfiet en xanthine in de<br />

urine. Bekend is dat bij patiënten met de ziekte van Crohn het verlies via de faeces is<br />

toegenomen. De bepaling van molybdeen in het plasma is moeilijk, de molybdeenstatus<br />

kan gemakkelijker indirect worden afgeleid uit een verlaagd plasma urinezuur bij<br />

deficiëntie.<br />

61


Mangaan (normaal in plasma 7 – 20 nmol/l)<br />

Mangaan maakt als cofactor deel uit van diverse belangrijke enzymen, zoals<br />

pyruvaatkinase, superoxide dismutase, decarboxylasen, hydrolasen, transferasen. In het<br />

voedsel wordt het vooral gevonden in graan, thee en cacao. Een mangaan tekort kan<br />

zich klinisch uiten door een scala aan verschijnselen, waaronder een gestoorde<br />

vetstofwisseling en een anemie. Bij overdosering (mangaanmijnen) treden vooral<br />

neurologische problemen op.<br />

Cobalt<br />

Cobalt maakt deel uit van vitamine B12 en wordt vooral opgenomen uit melk, groente,<br />

vlees en graan. Een tekort kan bijvoorbeeld ontstaan door een toegenomen verlies bij<br />

nierziekten en gaat dan gepaard met de klinische verschijnselen van een pernicieuze<br />

(macrocytaire) anemie en neurologische verschijnselen. Overdosering van cobalt leidt<br />

tot verschijnselen van een hypothyreoidie, met struma, myxoedeem en hartfalen.<br />

Jodium<br />

Jodium is onderdeel van de schildklierhormonen thyroxine en triiodothyronine en wordt<br />

vooral gevonden in zeevis en zeezout. Jodium was vooral vroeger endemisch in streken<br />

zoals de Alpen, Himalaya, maar ook Oost-Nederland. Een jodium tekort kan zich<br />

presenteren als een hypothyreoidie, vergroting van de schildklier (struma), of in ernstige<br />

gevallen door mentale retardatie en cretinisme. Jodium wordt geklaard via de schildklier,<br />

een eventueel overschot wordt via de nieren uitgescheiden. Bepaling van de<br />

schildklierfunctie door het via de hypofyse uitgescheiden thyroid stimulerend hormoon<br />

(TSH) is onbetrouwbaar bij een acute ziekte.<br />

62


Normale behoefte per dag aan spoorelementen (bron: Sauerwein, 1998)<br />

Man Vrouw bij acute ziekte<br />

ijzer 1 mg 2 mg afhankelijk van bloedverlies<br />

zink 2,5 mg 2,5 mg ↑ verlies via urine of diarree<br />

koper 0,3 mg 0,3 mg ↑ verlies via urine<br />

↓ bij cholestase<br />

selenium 20-50 ug 20-50 ug ↑ verlies via fistels<br />

chroom 20 ug 20 ug ↑verlies via urine bij<br />

glucosebelasting<br />

molybdeen 80-100 ug 80-100 ug ↑ verlies via faeces bij M. Crohn<br />

mangaan 0,2-0,8 mg 0,2-0,8 mg<br />

jodium 0,1-0,15 mg 0,1-0,15 mg<br />

Literatuur<br />

1. Angstwurm MW, et al. Selenium in Intensive Care (SIC): results of a prospective<br />

randomized, placebo-controlled, multiple-center study in patients with severe<br />

systemic inflammatory response syndrome, sepsis, and septic shock. Crit Care Med.<br />

2007;35:118-26<br />

2. Shenkin A. The key role of micronutrients. Clin Nutr 2006;25:1-13<br />

3. Rahman MM, et al. Synergistic effect of zinc and vitamin A on the biochemical<br />

indexes of vitamin A nutrition in children. Am J Clin Nutr 2002;75:92-8<br />

4. Genser D, et al. Status of lipidsoluble antioxidants and TRAP in patients with<br />

Crohn's disease and healthy controls. Eur J Clin Nutr 1999;53:675-9<br />

5. Wendland BE, et al. Lipid peroxidation and plasma antioxidant micronutrients in<br />

Crohn disease. Am J Clin Nutr 2001;74:259-64<br />

6. Sauerwein HP, et al. Micronutriënten: In: Kunstmatige voeding bij door ziekte<br />

veranderde stofwisseling. Elsevier, Sauerwein et al., eds., Maarsen 1998.<br />

63


INVLOED VAN VITAMINEN EN SELENIUM OP HET RISICO VAN KANKER<br />

IN DE NEDERLANDSE COHORTSTUDIE NAAR VOEDING EN KANKER<br />

(NLCS)<br />

P.A. van den Brandt, epidemioloog<br />

Inleiding<br />

Over vitaminen en sporenelementen zoals selenium in relatie tot kankerrisico bestaan<br />

vele hypothesen, allemaal gericht op een beschermende werking. Vitaminen die veel<br />

aandacht hebben gekregen zijn: vitamine A en beta-caroteen (ook wel provitamine A),<br />

evenals andere carotenoïden, vitamine C, D, E en foliumzuur. Van de sporenelementen<br />

met een potentieel beschermende werking staat selenium sterk in de belangstelling. Het<br />

onderzoek hiernaar gebeurt in in vitro experimenten en dierproeven in het laboratorium<br />

en in epidemiologisch onderzoek bij mensen. In deze lezing zal in worden gegaan op<br />

resultaten uit Nederlands epidemiologisch onderzoek, en zal e.e.a. in internationaal<br />

perspectief worden geplaatst .<br />

Epidemiologisch onderzoek<br />

Epidemiologisch onderzoek kan op diverse manieren worden uitgevoerd met<br />

uiteenlopende bewijskracht en kosten. In patiënt-controleonderzoek naar voeding en<br />

kanker worden de vroegere voedingsgewoonten van kankerpatiënten nagevraagd en<br />

vergeleken met die van een controlegroep zonder kanker. Hierbij vormt de<br />

retrospectieve voedselconsumptiemeting een potentieel probleem. Het kan zijn dat de<br />

herinnering van vroegere eetgewoonten vertekend is door het ziekteproces. In<br />

prospectief cohortonderzoek is een dergelijke vertekening te vermijden omdat hier eerst<br />

de voedingsgewoonten van een groep gezonde personen (het cohort) wordt gemeten,<br />

waarna tijdens de follow-up van het cohort wordt nagegaan wie vervolgens kanker<br />

ontwikkelt. Interventieonderzoek bij de mens (Randomized Controlled Trial , RCT)<br />

tenslotte, heeft een experimenteel karakter en daarom de meeste bewijskracht. Op het<br />

gebied van voeding en kanker als eindpunt worden interventieonderzoeken nog niet<br />

vaak toegepast, hetgeen onder andere te maken heeft met de lange latentietijd van<br />

kanker. Evenals cohortonderzoeken dienen interventieonderzoeken vaak omvangrijk te<br />

zijn om voldoende 'power' te bereiken en zijn daarom zeer kostbaar.<br />

64


NLCS<br />

Sinds 1986 loopt de Nederlandse Cohortstudie naar voeding en kanker (NLCS). Dit<br />

cohortonderzoek wordt uitgevoerd door de Universiteit Maastricht en TNO-Voeding<br />

(Van den Brandt et al, 1990). Het cohort omvat 120.852 mannen en vrouwen van 55-69<br />

jaar, afkomstig uit 204 geautomatiseerde gemeentelijke bevolkingsregisters. De<br />

cohortdeelnemers hebben in september 1986 een schriftelijke vragenlijst ingevuld over<br />

onder andere hun voedings- en andere leefgewoonten, medische voorgeschiedenis en<br />

familiaire belasting met kanker. Incidente kankerpatiënten die in de loop van de jaren in<br />

het cohort ontstaan worden opgespoord door periodieke koppeling van de<br />

cohortgegevens met de 9 regionale kankerregistraties en met het Pathologisch-<br />

Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA). Deze koppeling resulteert in<br />

een hoge mate van compleetheid van de follow-up (>95%). Teennagelknipsels -gebruikt<br />

als biomarker voor de seleniumstatus- waren in 1986 door 75% van de<br />

cohortdeelnemers ingestuurd. In eerste instantie ging de aandacht uit naar voeding en<br />

het risico op maligniteiten van tractus digestivus, long en borst; na een langere followupperiode<br />

zijn ook andere tumoren aan bod gekomen.<br />

Vitaminen en kankerrisico<br />

Omdat vitamine A (retinol) een centrale rol speelt in de regulering van celdifferentiatie,<br />

wordt hierdoor ook een relatie met kankerrisico vermoed. In dierexperimenten zijn<br />

aanwijzingen gevonden dat vitamine A of chemisch analoge stoffen tumorontwikkeling<br />

kunnen afremmen, maar de resultaten zijn niet eenduidig. Carotenoïden die o.a. als<br />

precursor van vitamine A kunnen fungeren zijn minder vaak bestudeerd op hun<br />

eventueel anticarcinogene werking in dierexperimenten, met wisselende resultaten. Het<br />

blijft vooralsnog onduidelijk of de werking afhangt van de omzetting naar retinol of<br />

berust op de antioxidant-eigenschappen. Veel aandacht is daarbij uitgegaan naar betacaroteen<br />

en later ook naar lycopeen. In epidemiologische onderzoeken naar deze stoffen<br />

in relatie tot kanker bij de mens is gebruik gemaakt van metingen van de<br />

voedselconsumptie via vragenlijsten of bloedwaarden. Er zijn patiëntcontroleonderzoeken,<br />

cohortonderzoeken en RCTs (bv. de Finse ATBCtrial (ATBC Prevention<br />

Study Group, 1994)) verricht naar deze nutriënten en kanker.<br />

65


Vitamine C zou het kankerrisico kunnen verkleinen door zijn antioxidantwerking, door<br />

remming van de vorming van N-nitrosoverbindingen en door andere mechanismen,<br />

gevonden in laoratoriumexperimenten. In patiënt-controleonderzoeken is een inverse<br />

relatie met vitamine C inname gevonden voor maagkanker, slokdarmkanker,<br />

larynxkanker en cervixdysplasie. Er zijn geen grootschalige RCTs( zoals ATBC)<br />

verricht naar vitamine C en kankerrisico.<br />

Het idee dat vitamine E zou kunnen beschermen tegen kanker komt voort uit zijn<br />

intracellulaire antioxidantwerking en uit aanwijzingen van dierproeven. Cohortonderzoeken<br />

die gebruik maakten van vitamine E bepalingen in bloed lieten wisselende<br />

resultaten zien. In de ATBC trial werd een beschermende werking gezien van vitamine<br />

E (alfa-tocoferol) op het ontstaan van prostaatkanker.<br />

Foliumzuurdeficiëntie kan leiden tot mutaties en chromosoomafwijkingen en tumoren<br />

in dierproeven, mogelijk door beïnvloeding van genexpressie door DNA methylering of<br />

door vergroten van de opname van uracil in het DNA. Recente data suggereren dat de<br />

timing van foliumzuur toediening wel eens van groot belang kan zijn. Folaattoediening<br />

voorafgaand aan het ontstaan van preneoplastische laesies kan tumorontwikkeling<br />

voorkomen, maar als folaat wordt toegediend nadat vroege laesies al zijn ontstaan kan<br />

het juist tumorontwikkeling bevorderen. Dit kan verklaard worden door de rol van<br />

folaat in de nucleotidesynthese. Tumorcellen hebben een verhoogde behoefte aan<br />

nucleotiden, reden waarom chemotherapeutica een antifolaatwerking hebben. Recent<br />

zijn gegevens gepubliceerd uit een RCT waarin folaat werd onderzocht bij patiënten met<br />

colorectale adenomen; deze trialresultaten zullen besproken worden.<br />

NLCS resultaten over vitaminen en kanker<br />

In de NLCS zijn in de loop van de jaren analyses verricht naar de relatie tussen<br />

consumptie van retinol, belangrijke carotenoiden (alfa-caroteen, beta-caroteen, betacryptoxanthine,<br />

lycopeen, en luteine + zeaxanthine), vitamine C en E, en foliumzuur<br />

enerzijds en het risico op kanker van de borst, colon en rectum, long, maag, urineblaas,<br />

nier en prostaat. Dit gebeurde met multivariate analysetechnieken, waarbij gecontroleerd<br />

werd voor andere risicofactoren.<br />

66


Voor borstkanker werd een zwakke (niet-significante) inverse relatie gevonden met<br />

vitamine C en geen relatie met andere nutriënten (Verhoeven et al, 1997). Voor<br />

colorectaal kanker werd een invers verband gevonden met foliumzuur, maar minder<br />

sterk dan in andere studies (Konings et al, 2002). Carotenoïden waren niet geassocieerd<br />

met het risico op colorectaal kanker. Voor longkanker werd een invers verband<br />

aangetoond met vitamine C en foliumzuur, alsmede beta-cryptoxanthine. Met betacaroteen<br />

en andere carotenoïden en vitamine E werd geen verband gevonden (Voorrips<br />

et al, 2000). Voor maagkanker leek er in eerste instantie een invers verband te bestaan<br />

met o.a. vitamine C, maar dit verband verdween grotendeels nadat maagkankerpatiënten<br />

die waren gediagnosticeerd in de eerste jaren van follow-up van de statistische analyse<br />

werden uitgesloten. Deze vroege cases hadden een lagere consumptie van vitamine C,<br />

groenten en fruit dan cases die later in de follow-up ontstonden, hetgeen wijst op<br />

veranderingen van de voedselconsumptie t.g.v. klachten door nog niet gediagnosticeerde<br />

tumoren. Dit verschijnsel kan voor vertekening zorgen in patiëntcontroleonderzoeken<br />

en verklaren waarom die een effect van vitamine C lieten zien (Botterweck<br />

et al, 2000).<br />

Voor nierkanker werd geen verband gevonden met deze nutriënten (van Dijk et al ,<br />

2007); voor blaaskanker werd alleen een invers verband met beta-cryptroxanthine<br />

gevonden (Zeegers et al, 2001). Voor prostaatkanker werd een positief verband<br />

gevonden met beta-cryptroxanthine, maar niet met lycopeen (Schuurman et al, 2002).<br />

Verder werd een invers verband gevonden met retinol, alfa- en beta-caroteen in mannen<br />

die geen alcohol dronken (evenals in de ATBC trial).<br />

Ten aanzien van deze vitamines kan geconcludeerd worden dat lycopeen met geen<br />

enkele van de geanalyseerde tumoren was geassocieerd in de NLCS en beta-caroteen<br />

alleen in een subgroep. Beta-cryptoxanthine was de enige carotenoïde waar meermalen<br />

een inverse associatie mee gevonden werd. Vitamine A en E vertoonden ook geen<br />

associatie met deze kankervormen. Vitamine C en foliumzuur waren invers<br />

geassocieerd met long- en colorectaalkanker.<br />

67


Selenium en kankerrisico<br />

Het sporenelement selenium kan beschermend werken tegen kanker door zijn rol als<br />

cofactor in antioxydantenzymen als glutathionperoxidase, remming van de celproliferatie,<br />

stimulering van apoptose en diverse andere geopperde mechanismen. In een<br />

aantal dierexperimenten is gebleken dat selenium het ontstaan van kanker van<br />

afremmen.<br />

NLCS resultaten overselenium en kanker<br />

De associatie tussen seleniumstatus, zoals gemeten aan de hand van de seleniumwaarde<br />

van teennagels, en de incidentie van kanker van de long, maag, colon, rectum, borst,<br />

prostaat en blaas is in de loop der jaren onderzocht in de NLCS. In multivariate analyses<br />

bleek het risico op longkanker negatief geassocieerd te zijn met het seleniumgehalte in<br />

teennagels. De negatieve associatie werd zowel bij mannen als vrouwen aangetroffen.<br />

Voor maagkanker bij mannen werd eveneens een inverse relatie met selenium gevonden,<br />

maar niet bij vrouwen. Voor longkanker bleek de negatieve associatie met selenium<br />

vooral voor te komen bij personen met een relatief lage inname van beta-caroteen of<br />

vitamine C. Een dergelijke effectmodificatie was niet duidelijk bij maagkanker. Het<br />

seleniumgehalte in de nagels was niet geassocieerd met het risico op colon-, rectum- of<br />

borstkanker in de NLCS. Tevens is gekeken naar de relatie tussen seleniumgehalte in de<br />

teennagels en het risico op prostaat- en blaaskanker. Voor beide kankervormen werd<br />

een statistisch significant negatieve relatie met seleniumstatus gevonden.<br />

Geconcludeerd kan worden dat de NLCS een negatieve relatie van seleniumstatus met<br />

long-, maag-, blaas- en prostaatkanker ondersteunt, maar niet met dikke darm- of<br />

borstkanker.<br />

De resultaten zullen verder worden toegelicht en vergeleken met bevindingen uit<br />

buitenlandse onderzoeken en gegevens over RCT’s naar vitaminen, selenium en kanker.<br />

68


Literatuur<br />

1. The Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of<br />

vitamin E and B-carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male<br />

smokers. N Engl J Med 1994; 330: 1029-35.<br />

2. van den Brandt PA, Goldbohm RA, van 't Veer P, Volovics A, Hermus RJJ,<br />

Sturmans F. A large-scale prospective cohort study on diet and cancer in The<br />

Netherlands. J Clin Epidemiol 1990; 43: 285-95.<br />

3. Verhoeven DTH, Assen N, Goldbohm RA, Dorant E, van 't Veer P, Sturmans F,<br />

Hermus RJJ, van den Brandt PA. Vitamins C and E, retinol, beta-carotene and<br />

dietary fibre in relation to breast cancer risk: a prospective cohort study. Br J Cancer<br />

1997; 75: 149-55.<br />

4. Botterweck AAM, van den Brandt PA, Goldbohm RA. Vitamins, carotenoids,<br />

dietary fiber, and the risk of gastric carcinoma. Results from a prospective study<br />

after 6.3 years of follow-up. Cancer 2000; 88: 737-48.<br />

5. Voorrips LE, Goldbohm RA, Brants HAM, van Poppel GAFC, Sturmans F, Hermus<br />

RJJ, van den Brandt PA. A prospective cohort study on antioxidant and folate intake<br />

and male lung cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9: 357-65.<br />

6. Zeegers MPA, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Are retinol, vitamin C, vitamin<br />

E, folate and carotenoids intake associated with bladder cancer risk? Results from<br />

the Netherlands Cohort Study. Br J Cancer 2001; 85: 977-83.<br />

7. Schuurman AG, Goldbohm RA, Brants HAM, van den Brandt PA. A prospective<br />

cohort study on retinol, vitamins C and E, and carotenoids and prostate cancer risk<br />

(Netherlands). Cancer Causes Control 2002; 13: 573-82.<br />

8. Konings EJM, Goldbohm RA, Brants H, Saris WHM, van den Brandt PA. Intake of<br />

dietary folate vitamers and risk of colon and rectal cancer. Results from the<br />

Netherlands Cohort Study. Cancer 2002; 95: 1421-33.<br />

9. van Dijk BAC, Schouten LJ, Oosterwijk E, Hulsbergen – van de Kaa CA, Kiemeney<br />

LALM, Goldbohm RA, Schalken JA, van den Brandt PA. Carotenoid and vitamin<br />

intake, Von Hippel-Lindau gene mutations and sporadic renal cell carcinoma:<br />

results from the Netherlands Cohort Study. Cancer Causes Control 2007 (prov.<br />

accepted).<br />

69

Hooray! Your file is uploaded and ready to be published.

Saved successfully!

Ooh no, something went wrong!