ARTIKELPersister<strong>en</strong>de infecties <strong>en</strong> diabetes <strong>mellitus</strong>De rol van biofilmsJ.J.M. BouwmanSam<strong>en</strong>vattingE<strong>en</strong> bacterieel verdedigingsmechanisme teg<strong>en</strong> antibioticais het creër<strong>en</strong> van biofilms, die word<strong>en</strong> gevormd uit e<strong>en</strong>bacterie omgev<strong>en</strong> door e<strong>en</strong> plakkerige, gelachtige film.De hierin aanwezige microb<strong>en</strong> zijn hierdoor mindertoegankelijk voor antibiotische therapie <strong>en</strong> leid<strong>en</strong> totpersister<strong>en</strong>de infecties. Ischemische wondgebied<strong>en</strong> <strong>en</strong>verminderde immuniteit veroorzak<strong>en</strong> bij patiënt<strong>en</strong> metdiabetes <strong>mellitus</strong> wondinfecties met e<strong>en</strong> hoog risico ophet ontwikkel<strong>en</strong> van persist<strong>en</strong>tie <strong>en</strong> complicaties. Naast degoed gedocum<strong>en</strong>teerde factor<strong>en</strong> die aan deze problematiekbijdrag<strong>en</strong> is de rol van biofilms misschi<strong>en</strong> wel de kardinalerisicofactor voor het ontstaan van persister<strong>en</strong>de infecties bijpatiënt<strong>en</strong> met diabetes <strong>mellitus</strong>. De opgedane inzicht<strong>en</strong>in het ontstaan <strong>en</strong> de progressie van biofilms geeft onswellicht e<strong>en</strong> instrum<strong>en</strong>t in hand<strong>en</strong> voor het terugdring<strong>en</strong>dan wel eliminer<strong>en</strong> van (chronische) infecties.Trefwoord<strong>en</strong><strong>Diabetes</strong> <strong>mellitus</strong>, infectie, inflammatie, persist<strong>en</strong>tie,biofilms, resist<strong>en</strong>tieIntroductie<strong>Diabetes</strong> <strong>mellitus</strong> (DM) kan ertoe leid<strong>en</strong> dat het lichaame<strong>en</strong> duidelijk verminderd vermog<strong>en</strong> heeft om infecties tebestrijd<strong>en</strong>. Hoge bloedsuikerspiegels in de circulatie leid<strong>en</strong>uiteindelijk ook tot hoge glucosewaard<strong>en</strong> in de weefsels. Bijpatiënt<strong>en</strong> met DM kunn<strong>en</strong> infecties zich hierdoor sneller<strong>en</strong> makkelijker ontwikkel<strong>en</strong>. Voorkeursplaats<strong>en</strong> voorinfecties zijn urineweg<strong>en</strong>, vagina, gingiva, huid <strong>en</strong> voet<strong>en</strong>(diabetische voet).E<strong>en</strong> slechte bloedsomloop is e<strong>en</strong> andere belangrijke factordie e<strong>en</strong> rol speelt bij e<strong>en</strong> slechte g<strong>en</strong>ezing van wond<strong>en</strong>. Decutis <strong>en</strong> subcutis word<strong>en</strong> aangetast, hetge<strong>en</strong> de kans ophardnekkige infecties vergroot. Verminderde doorbloedingvan de ledemat<strong>en</strong> b<strong>en</strong>adeelt de immuunfunctie <strong>en</strong> draagtertoe bij dat infecties hardnekkig <strong>en</strong> soms gevaarlijkkunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong>. Diabetische ulcera in ischemischegebied<strong>en</strong> ontwikkel<strong>en</strong> zich vaak na e<strong>en</strong>voudige schaafwond<strong>en</strong>,kneuzing<strong>en</strong> of snijwond<strong>en</strong> <strong>en</strong> zijn berucht omdatzij lastig te behandel<strong>en</strong> zijn omdat medicatie in dezegebied<strong>en</strong> slecht doordringt. Infecties kunn<strong>en</strong> zich ookvoordo<strong>en</strong> op de plaats van insuline-injecties <strong>en</strong> in gebied<strong>en</strong>die word<strong>en</strong> gebruikt om bloedmonsters voor bloedglucosemetingte nem<strong>en</strong>. Perifere wondinfecties leid<strong>en</strong> nietzeld<strong>en</strong> tot gangre<strong>en</strong>, in het slechtste geval tot amputatievan ledemat<strong>en</strong>.Infecties die vrijwel uitsluit<strong>en</strong>d bij diabetici voorkom<strong>en</strong>zijn onder meer invasieve otitis externa, 1 rinocerebralemucormycose 2 <strong>en</strong> emfysemateuze infecties (cholecystitis<strong>en</strong> pyelonefritis).Ook de aanwezige microflora kan ertoe bijdrag<strong>en</strong> datwond<strong>en</strong> slecht g<strong>en</strong>ez<strong>en</strong>. Weefsel is voortdur<strong>en</strong>d in contactmet van nature aanwezige micro-organism<strong>en</strong> die zichonder pathologische omstandighed<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong> ontwikkel<strong>en</strong>tot ziekteverwekkers. Hierbij kan e<strong>en</strong> scala aan pathog<strong>en</strong><strong>en</strong>betrokk<strong>en</strong> zijn. Anaerobe bacteriën zoals Bacteroides <strong>en</strong>Clostridium spp. resider<strong>en</strong> in de zuurstofarme dieperelag<strong>en</strong> van de dermis <strong>en</strong> zijn vaak verantwoordelijk voordestructieve infecties, frequ<strong>en</strong>t resulter<strong>en</strong>d in gangre<strong>en</strong>.Infecties leid<strong>en</strong> tot aanzi<strong>en</strong>lijke morbiditeit <strong>en</strong> mortaliteitbij patiënt<strong>en</strong> met DM. Ze kunn<strong>en</strong> <strong>en</strong>erzijds leid<strong>en</strong> totmetabole verstoring<strong>en</strong>, maar anderzijds kunn<strong>en</strong> demetabole verstoring<strong>en</strong> bij diabetes het risico op infectiesbevorder<strong>en</strong>. Verschill<strong>en</strong>de factor<strong>en</strong> zijn gerelateerd aan ditverhoogde risico. 3 .Gastheer- <strong>en</strong> micro-organismespecifieke factor<strong>en</strong> <strong>en</strong>compon<strong>en</strong>t<strong>en</strong> van het immuunsysteem mak<strong>en</strong> diabeticivatbaarder voor bepaalde (persister<strong>en</strong>de) infecties.Vasculaire insufficiëntie, neuropathie <strong>en</strong> kolonisatie vanhuid <strong>en</strong> slijmvliez<strong>en</strong> met pathog<strong>en</strong><strong>en</strong> zijn belangrijkegastheer specifieke factor<strong>en</strong> die hiervoor predisponer<strong>en</strong>.Perifeer arterieel vaatlijd<strong>en</strong> kan leid<strong>en</strong> tot e<strong>en</strong> verminderdebloedtoevoer die nodig is voor g<strong>en</strong>ezing van ulcera <strong>en</strong>infecties.Dr. J.J.M. Bouwman, Laboratorium voor Medische Microbiologie &Immunologie, Diakoness<strong>en</strong>huis Utrecht.Correspond<strong>en</strong>tieadres: Institute for Life Sci<strong>en</strong>ces & Chemistry,Faculteit Natuur <strong>en</strong> Techniek, Hogeschool Utrecht, F.C.Dondersstraat 65, 3572 JE Utrecht, e-mail: john.bouwman@hu.nl.Ned Tijdschr Med Microbiol 2012;20:nr4172
S<strong>en</strong>sorische neuropathie gaat gepaard met verminderdgevoel van pijn <strong>en</strong> temperatuur. Autonome neuropathiekan leid<strong>en</strong> tot verminderde zweetsecretie met als resultaate<strong>en</strong> droge, gebarst<strong>en</strong> huid, waardoor micro-organism<strong>en</strong>kunn<strong>en</strong> infiltrer<strong>en</strong>. Hyperglykemie belemmert decelgemedieerde immuniteit van de gastheer. Defunctie van neutrofiel<strong>en</strong> wordt onderdrukt <strong>en</strong> komt totuiting door verstoring van adher<strong>en</strong>tie aan <strong>en</strong>dotheel,chemotaxie, fagocytose <strong>en</strong> verminderde intracellulairekilling. Hyperglykemiegerelateerde verstoring van deimmuunrespons kan geheel of gedeeltelijk herstell<strong>en</strong>,door normalisering van de pH <strong>en</strong> de bloedsuikerspiegel.Ook antioxidantsystem<strong>en</strong> die betrokk<strong>en</strong> zijn bij bactericidie<strong>en</strong> de celgemedieerde immuniteit kunn<strong>en</strong> word<strong>en</strong>onderdrukt. 4In het navolg<strong>en</strong>de wordt ingegaan op de relaties tuss<strong>en</strong>chronische infecties, biofilms <strong>en</strong> diabetes. Daarbij kanword<strong>en</strong> onderscheid word<strong>en</strong> gemaakt tuss<strong>en</strong> infectiesdie de complicaties veroorzak<strong>en</strong> <strong>en</strong> onderhoud<strong>en</strong> <strong>en</strong> debetek<strong>en</strong>is van biofilms bij het persister<strong>en</strong> van chronischeinfecties.Inflammatie <strong>en</strong> persist<strong>en</strong>tieDe immuniteit van de gastheer speelt e<strong>en</strong> hoofdrol inde interactie tuss<strong>en</strong> de gastheer <strong>en</strong> ziekteverwekker.Inflammatie kan word<strong>en</strong> geclassificeerd als acuut ofchronisch. Bij acute inflammatie zijn infiltratie vanleukocyt<strong>en</strong> in het aangedane weefsel <strong>en</strong> de productie vanontstekingsmediator<strong>en</strong> de eerste tek<strong>en</strong><strong>en</strong> van ontsteking.Inflammatie is aspecifiek <strong>en</strong> wordt beschouwd als e<strong>en</strong>mechanisme van het aangebor<strong>en</strong> immuunsysteem, integ<strong>en</strong>stelling tot de verworv<strong>en</strong> immuniteit, die specifiekis voor elk pathoge<strong>en</strong>. Bij chronische ontsteking dring<strong>en</strong>voornamelijk mononucleaire cell<strong>en</strong> binn<strong>en</strong> in hetaangedane weefsel. Via MHC-II-molecul<strong>en</strong> treedt deverworv<strong>en</strong> immuniteit in werking door herk<strong>en</strong>ning vanspecifieke moleculaire structur<strong>en</strong> op antige<strong>en</strong> pres<strong>en</strong>ter<strong>en</strong>decell<strong>en</strong> zoals macrofag<strong>en</strong> <strong>en</strong> T-cell<strong>en</strong>.Infecties door pathog<strong>en</strong><strong>en</strong> leid<strong>en</strong> daardoor meestal totsnelle adequate activering van de aangebor<strong>en</strong> <strong>en</strong> adaptieveimmuunrespons maar als de ontsteking chronisch wordtkan dit leid<strong>en</strong> tot atherosclerose of reumatoïde artritis.Daarom is inflammatie nauw gereguleerd. Langdurige,chronische inflammatie leidt tot e<strong>en</strong> cascade van biochemischeprocess<strong>en</strong> waarbij het vasculaire systeem <strong>en</strong>verschill<strong>en</strong>de compon<strong>en</strong>t<strong>en</strong> van het immuunsysteemactief zijn in het beschadigde weefsel (cellulaire respons,fagocytose, opsonisatie). In de gezonde gastheer wordt deziekteverwekker efficiënt geëlimineerd door het immuunsysteem.Maar bacteriën kunn<strong>en</strong> ook, ondanks e<strong>en</strong> acuteinflammatoire fase <strong>en</strong> actieve immuniteit, langdurig inde gastheer persister<strong>en</strong> zonder klinische symptom<strong>en</strong>. 5Zij kunn<strong>en</strong> dit do<strong>en</strong> door zich aan te pass<strong>en</strong> <strong>en</strong> teontsnapp<strong>en</strong> aan het immuunsysteem. 6 K<strong>en</strong>nelijk ontstaater e<strong>en</strong> langdurig ev<strong>en</strong>wicht tuss<strong>en</strong> microb<strong>en</strong> <strong>en</strong> gastheerhoewel langdurige blootstelling aan pathog<strong>en</strong><strong>en</strong> of zelfscomm<strong>en</strong>sal<strong>en</strong> kan leid<strong>en</strong> tot weefselschade <strong>en</strong> chronischeinflammatie. 7-9Er is vrij veel bek<strong>en</strong>d over de bacteriële factor<strong>en</strong> diezijn betrokk<strong>en</strong> bij acute infecties, maar veel minderover mechanism<strong>en</strong> die zijn betrokk<strong>en</strong> bij de kolonisatie<strong>en</strong> persist<strong>en</strong>tie. Wij wet<strong>en</strong> inmiddels dat maagzwer<strong>en</strong>(Helicobacter pylori) <strong>en</strong> e<strong>en</strong> aantal vorm<strong>en</strong> van kanker(EBV, hepatitis) postinfectieuze aando<strong>en</strong>ing<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong>zijn. De meeste persist<strong>en</strong>te infecties word<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>welveroorzaakt door viruss<strong>en</strong>, zoals de herpesviruss<strong>en</strong>, HPV,hepatitisviruss<strong>en</strong> maar ook chlamydia. Persist<strong>en</strong>tie vanbacteriën komt ook voor bij <strong>en</strong>docarditis, chronische otitis,tuberculose, astma, COPD <strong>en</strong> taaislijmziekte.Infecties, inflammatie <strong>en</strong> diabetesDe pathog<strong>en</strong>ese van DM 1 <strong>en</strong>DM 2 is significantverschill<strong>en</strong>d. Hoewel g<strong>en</strong>etische factor<strong>en</strong> bij beidetyp<strong>en</strong> e<strong>en</strong> rol spel<strong>en</strong>, staan auto immuunreacties <strong>en</strong> e<strong>en</strong>specifieke T-cel respons teg<strong>en</strong> bètacell<strong>en</strong> in de pancreasbij DM 1 voorop, in teg<strong>en</strong>stelling tot DM 2 waarbij insulineresist<strong>en</strong>tie,obesitas <strong>en</strong> leefstijlfactor<strong>en</strong> e<strong>en</strong> rol spel<strong>en</strong>.Chronische inflammatoire ziekt<strong>en</strong> <strong>en</strong> auto-immuunziekt<strong>en</strong>zoals reumatoïde artritis, inflammatoiredarmziekt<strong>en</strong>, diabetes <strong>mellitus</strong> <strong>en</strong> multiple scleroseword<strong>en</strong> gek<strong>en</strong>merkt door aanzi<strong>en</strong>lijke morbiditeit <strong>en</strong>vroege sterfte.Hoewel diabetes e<strong>en</strong> multifactoriële aando<strong>en</strong>ing isbestaat er ook e<strong>en</strong> infectiehypothese die verondersteltdat infecties <strong>en</strong> slecht gecontroleerde gastheerimmuniteitgeme<strong>en</strong>schappelijke oorzak<strong>en</strong> zijn van chronischeinflammatoire ziekt<strong>en</strong>. Er is voldo<strong>en</strong>de bewijs dat infectiesmet diverse viruss<strong>en</strong> e<strong>en</strong> rol spel<strong>en</strong> in de pathog<strong>en</strong>esevan diabetes type 1. 10-13 Vooral <strong>en</strong>teroviruss<strong>en</strong> kunn<strong>en</strong>via lytische infectie insulineproducer<strong>en</strong>de bètacell<strong>en</strong>vernietig<strong>en</strong> <strong>en</strong> anderzijds door e<strong>en</strong> persister<strong>en</strong>de infectiein de insuline producer<strong>en</strong>de cell<strong>en</strong> van de alvleesklierzodanige verandering<strong>en</strong> veroorzak<strong>en</strong> dat deze cell<strong>en</strong> doorhet immuunsysteem niet meer als ‘eig<strong>en</strong>’ word<strong>en</strong> herk<strong>en</strong>d.<strong>Het</strong> resultaat is ev<strong>en</strong>e<strong>en</strong>s destructie van de insulineproducer<strong>en</strong>decell<strong>en</strong>, nu door auto-immuniteit. 14Hoewel persist<strong>en</strong>te infecties meestal word<strong>en</strong> veroorzaaktdoor viruss<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> patiënt<strong>en</strong> met diabetes <strong>mellitus</strong> ookmeer kans op het ontwikkel<strong>en</strong> van chronische ziekte nabacteriële infecties. Zo bleek dat zowel patiënt<strong>en</strong> met slechtgereguleerde diabetes als patiënt<strong>en</strong> met e<strong>en</strong> goed gereguleerdediabetes na gewrichtsprotheses meer algem<strong>en</strong>einfecties <strong>en</strong> meer urineweginfecties kreg<strong>en</strong> in vergelijkingmet patiënt<strong>en</strong> zonder diabetes. 15 De hypothese dat hyperglykemieop zichzelf invloed zou kunn<strong>en</strong> hebb<strong>en</strong> op de groeivan micro-organism<strong>en</strong> is echter discutabel. Vaak zal hyperglykemieeerder gevolg dan oorzaak zijn van infecties. 16Ned Tijdschr Med Microbiol 2012;20:nr4173