Last ned 4/2011 - Kirurgen.no

Litteratur
1. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for
diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin
Endocrinol Metab 2001;86:5658-71
2. Brauckhoff M, Gimm O, Weiss CL, et al. Multiple
endocrine neoplasia 2B syndrome due to codon 918
mutation: clinical manifestation and course in early
and late onset disease. World J Surg 2004;28:1305-11
3. Brauckhoff M, Machens A, Hess S, et al. Premonitoring
symptoms preceding metastatic medullary thyroid
cancer in MEN 2B: An exploratory analysis. Surgery
2008;144:1044-51
4. Brauckhoff M, Gimm O. Extrathyroidal manifestations
of multiple endocrine neoplasia type 2. Thyroid
2009;19:555-57
5. Decker AR, Geiger JD, Cox CE, et al. Prophylactic
surgery for multiple endocrine neoplasia type IIa
after genetic diagnosis: is parathyroid transplantation
indicated? World J Surg 1996;20:814-21
6. Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in the
RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and
FMTC. Hum Mol Genet 1993;2:851-56
7. Dralle H, Gimm O, Simon D, et al. Prophylactic
thyroidectomy in 75 children an dadolescents with
hereditary medullary thyroid carcinoma: German and
Austrian experience. World J Surg 1998;22:744-51
8. Dralle H, Machens A, Brauckhoff M. Syndromic
Medullary Thyroid Carcinoma: MEN 2A and MEN
2B. In: Randolph G (Ed.). Surgery of the Thyroid and
Parathyroid Glands 2nd Edition, Saunders Philadelphia
2011 (in press)
9. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, et al. The
relationship between specific RET proto-oncogene
mutations and disease phenotype in multiple
endocrine neoplasia type 2. JAMA 1996;276:1575-79
10. Frank-Raue K, Buhr H, Dralle H, et al. Long-term
outcome in 46 gene carriers of hereditary medullary
thyroid carcinoma after prophylactic thyroidecotmy:
impact of individual RET genotype. Eur J Endocrinol
2006;155:229-36
11. Gimm O, Marsh DJ, Andrew SD, et al. Germline
dinucleotide mutation in codon 883 of the RET protooncogene
in multiple endocrine neoplasia type 2B
without codon 918 mutation. J Clin Endocrinol Metab
1997;82:3902-04
12. Gimm O, Niederle BE, Weber T, et al. RET protooncogene
mutations affecting codon 790/791: A
mild form of multiple endocrine neoplasia type 2A
syndrome? Surgery 2002;132:952-59
13. Kloos RT, Eng C, Evans CE, et al. Medullary thyroid
cancer: Management guidelines of the American
Thyroid Association. Thyroid 2009;19:565-612
14. Lips CJM, Landsvater RM, Höppener JWM, et al.
Clinical screening as compared with DNA analysis in
families with multiple endocrine neoplasia type 2A. N
Engl J Med 1994;331:828-35
15. Machens A, Gimm O, Hinze R, et al. Genotypephenotype
correlation in hereditary medullary thyroid
carcinoma: oncological features and biochemical
properties. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1104-09
16. Machens A, Niccoli-Sire P, Hoegel J, et al. Early
malignant progression of hereditary thyroid cancer. N
Engl J Med 2003;349:1517-27
17. Machens A, Brauckhoff M, Holzhausen HJ, et al.
Codon-specific development of pheochromocytoma in
multiple endocrine neoplasia type 2. J Clin Endocrinol
Metab 2005;90:3999-4003
18. Machens A, Lorenz K, Dralle H. Individualization of
lymph node dissection in RET (rearranged during
transfection) carriers at risk for medullary thyroid
cancer. Ann Surg 2009;250:305-10
19. Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, et al. Germ-line
mutations of the RET proto-oncogene in multiple
endocrine neoplasia type 2A. Nature 1993;363:458-60
20. Mulligan LM, Marsh DJ, Robinson BG, et al. Genotypephenotype
correlation in multiple endocrine neoplasia
type 2: report of the international RET mutation
consortium. J Intern Med 1995;238:343-46
21. Niccoli-Sire P, Murat A, Rohmer V, et al. Familial
medullary thyroid carcinoma with noncysteine RET
mutations: Phenotype-Genotype relationship in a
large series of patients. J Clin Endocrinol Metab
2001;86:3746-53
22. Raue F, Kraimps JL, Dralle H, et al. Primary
hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia
type 2A. J Int Med 1995:238:369-73
23. Schuffenecker I, Virally-Monod M, Brohet R, et al. Risk
and penetrance of primary hyperparathyroidism in
multiple endocrine neoplasia type 2A families with
mutations at codon 634 of the RET proto-oncogene. J
Clin Endocrinol Metab 1998;83:487-91
24. Skinner MA, Moley JA, Dilley WG, et al. Prophylactic
thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type
2A. N Engl J Med 2005;353:1105-13
25. Smith DP, Houghton C, Ponder BA. Germline mutation
of RET codon 883 in two cases of de novo MEN 2B.
Oncogene 1997;15:1213-17
26. Wells SA, Chi DD, Toshima K, et al. Predictive DNA
testing and prophylactic Thyroidectomy in patients
at risk for multiple endocrine neoplasia type 2A. Ann
Surg 1994;220:237-50
Figur 4. Klassisk f acial fenotype ved MEN 2B:
tykke lepper og neuromer på tungen
ved FC finnes det andere familiære varianter
som er hyppigere og som derfor
bør analyseres først.
4.2 Klinisk utredning ved kjent
MEN 2 (screening)
A) Med hensyn til MTC bør pasientene
undersøkes med årlig ultralyd og kalsitoninmåling
(inkludert stimulasjonstest)
fra og med bekreftet diagnosen. Unntak
er MEN 2B pasienter som skal opereres
snarest etter stilt diagnose [8,13].
B) FC screenes med årlig måling av
plasma-metanefrin og –normetanefrin.
Ved høy-risiko mutasjoner (918, 630,
634) bør dette gjennomføres fra 8-års
alder, ved alle andre mutasjoner fra
20-års alder [8,13].
C) PHPT screenes med årlig måling av
serumkalsium og PTH. Ved høy-risiko
mutasjoner (630, 634) bør dette gjennomføres
fra 8-års alder, ved alle andre
MEN 2A mutasjoner fra 20-års alder.
MEN 2B pasienter trenger ikke PHPT
screening [8,13].
D) Før planlagt kirurgi for f.eks. MTC bør
det alltid bestemmes PTH og katekolaminer
siden positive funn kan ha
betydning for operasjonsstrategien og
preoperativ behandling [1,8,13].
5. Profylaktisk thyreoidektomi
Den første studien om profylaktisk
thyreoideakirurgi ved MEN 2 basert på
genetisk analyse ble publisert i 1994
[14,26]. Siden har fjerning av thyreoidea
basert på påvist genmutasjonen blitt
standard over hele verden [7,10,24]. Det
har også vært diskusjon om profylaktisk
kirurgi av binyrene og parathyreoidea
[5,22,23], men det består til dags enighet
om at profylaktisk kirurgi ikke bør tilbys
for disse organene [13,23].
Ved MEN2B oppstår MTC veldig tidlig
slik at operasjonen skal gjennomføres
snarest etter diagnosen [8,13].
I følge ATA retningslinjen burde alle
andre mutasjonsbærende (risikogrupper
A-C) opereres før skolealderen (5.
leveår). Særlig ved lav risiko mutasjoner
(gruppe A, men også gruppe B) er det
imidlertid mulig at operasjonen kan utsettes
så lenge kalsitonin (årlig stimulasjonstest!)
i serum viser normale verdier
(“integrated DNA based/biochemical
concept“ [8,16]) [13].
Indikasjon for (sentralt) lymfeknutetoalett
ved profylaktisk thyreoideakirurgi er
avhengig av kalsitoninnivået og alderen
av pasienten [18].
Særlig profylaktisk kirurgi (men også
andre inngrep for MTC) bør kun foretaes
på erfarne sentre siden komplikasjonsraten
bør være minimal (Tabell 4).
6. Konklusjon
MTC er i våre dager den delen av
syndromet som er bestemmende for
langtidsprognosen. Ved hjelp av profylaktisk
thyreoidektomi kan forekomst
av manifest MTC forhindres. Genetisk
screening av første grads slektningene
til en pasient med MEN 2 er derfor anbefalt
og bør gjennomføres i barnehagealderen.
Siden det består genotypefenotype-korrelasjoner
er det imidlertid
mulig å utsette tidspunktet til profylaktisk
kirurgi hos pasienter med lav-risikomutasjoner
under forutsetning av at
stimulert kalsitonin måles regelmessig.
Ved MEN 2B har >90% de novo mutasjoner
slik at, også med hensyn til syndromets
sjeldenhet, genetisk screening
ikke er aktuelt. Veldig tidlig identifisering
av ikke-endokrine syndromkomponenter
bør følges av gentesting: obstipasjon,
orale ganglioneuromer, gråt uten tårer.
PHPT ved MEN 2A forekommer hovedsakelig
ved høy-risiko mutasjoner (men
ikke ved MEN 2B) og er ofte „asymmetrisk“
(se tidligere). Reseksjonsomfanget
bør begrenses til makroskopisk
vurdert patologiske kjertler. Det er
ingen indikasjon for profylaktisk kirurgi.
Feokromocytom ved MEN 2 er vanligvis
multiple og gjerne bilaterale. Endoskopisk
fjerning etter alpha-reseptor
blokkade er standard. Subtotal adrenalektomi
bør alltid vurderes. Ved samtidig
forekomst av MTC, bør FC opereres
først.
Alle pasienter med tilsynelatende sporadisk
MTC (og C-cell-hyperplasi) bør
gentestes. Ved tilsynelatende sporadisk
PHPT eller FC er imidlertid ikke RET protoonkogenanalysen
første skritt •
TEMA
Kirurgen nr. 4, 2011
223