KARBAPENEMLERE DİRENÇLİ GRAM- NEGATİF BASİL ...

Yapı: Bir beta-laktam halkası içermekle birlikte diğer beta-laktam
antibiyotiklerden farlı olarak sis konfigürasyonundaki acil amino yan zincirinin
yerine trans konfigürasyonunda hidroksietil yan zinciri içerir. Trans konformasyonu
imipenemin beta-laktamaz dayanıklığını sağlar. Penisilin ve sefalosporinlerden farklı
olarak α-halkasında sülfür atomunda metilen (-CH2-) yapısı içerir. Bu yapı
karbapenemlerin bakteri hücresindeki hedef proteinlere bağlanmasını arttırır. Bu da
antibiyotiğin etki spektrumunu genişletir ve antibakteriyel gücünü arttırır. Molekül
ağırlığının düşük olması bakterinin hücre membranından girişini kolaylaştırır. Penem
halkasında bulunan alkil tiyo yan zinciri ise Pseudomonas aeriginosa’ya etkinliği
sağlamaktadır (14).
İmipenem bu olağan üstü geniş etki spektrumuna ve beta-laktamaz direncine
karşın, böbrekte ileri derecede enzimatik yıkıma uğrar. Metaboliti nefrotoksik bir
ajandır. Bu nedenle tek başına kullanılamaz. Bir dehidropeptidaz-1 (DHP-1)
inhibitörü olan silastatin ile 1/1 oranında birleştirilerek pazarlanmaktadır. Silastatin
sodyum, DHP-1’in kompetitif, reversibl ve özgül inhibitörüdür. Silastatinin
antibakteriyel etkinliği ya da beta-laktamazlar üzerine etkisi yoktur. İmipenemin
etkisini antagonize etmez (15,16).
Etki mekanizması: Diğer beta-laktam antibiyotikler gibi bakteri hücre duvar
sentezini inhibe ederek etki eder, bakterisidaldir. İmipenem gram-pozitif ve GN
bakterilerin yüksek molekül ağırlıklı PBP’lerine yüksek bir afinite ile bağlanır.
Bağlanma ilk önce PBP2’ye ve arkasından da PBP1a’ya olur. PBP2’ye bağlanması
GN basillerin sferoblastlara dönüşmesine neden olur. İlave olarak PBP1’e
bağlanması gram-pozitif ve GN bakterilerde hücrelerin daha hızlı lizisine yol açar.
E.Coli’de PBP1a, 1b, 2, 4, 5 ve 6’ya; P.aeruginosa’da PBP1a, 1b, 2, 4, 5’e
bağlanarak hücre duvar sentezini inhibe eder (17,18). GN bakterilerde dış membrana
penetrasyonu da daha fazladır (19). Düşük molekül ağırlığı ve zwitteryonik (nötral
yük) nedeniyle bakterinin hücre duvarına, penisilin ve sefalosporinlerden daha hızlı
penetre olur (20).
Farmakokinetik ve farmakodinamik: İmipenemin plazma yarılanma ömrü
yaklaşık bir saattir. Serum proteinlerine bağlanma oranı %10-20 arasında olup,
imipenem %20, silastatin ise %40 oranında bağlanır. Yaklaşık 10 saat içinde verilen
13