Гастроэнтерология» в формате .pdf - Новая Медицина ...
Гастроэнтерология» в формате .pdf - Новая Медицина ...
Гастроэнтерология» в формате .pdf - Новая Медицина ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
ОНКОЛОГИЯ<br />
Сигнальные механизмы, обусло<strong>в</strong>ли<strong>в</strong>ающие эпителиально-мезенхимальный<br />
переход, ин<strong>в</strong>азию опухоле<strong>в</strong>ых клеток и метастазиро<strong>в</strong>ание (Christofori G., 2005)<br />
Миграция опухоле<strong>в</strong>ых клеток, ин<strong>в</strong>азия и<br />
метастатическая диссеминация <strong>в</strong>сецело за<strong>в</strong>исят<br />
от изменений межклеточной и клеточно-матриксной<br />
адгезии. Е-кадхерины<br />
предста<strong>в</strong>ляют собой молекулы целлюлярной<br />
адгезии, прогресси<strong>в</strong>но утрачи<strong>в</strong>аемые<br />
по мере опухоле<strong>в</strong>ой прогрессии многих<br />
злокачест<strong>в</strong>енных эпителиальных но<strong>в</strong>ообразо<strong>в</strong>аний.<br />
Предста<strong>в</strong>ленные на рисунке<br />
комплексы рецепторных структур способны<br />
участ<strong>в</strong>о<strong>в</strong>ать <strong>в</strong> потере функций Е-кадхерино<strong>в</strong><br />
посредст<strong>в</strong>ом нисходящих эффекторных<br />
сигнальных механизмо<strong>в</strong>, индуцирующих<br />
экспрессию транскриптационных<br />
репрессоро<strong>в</strong> экспрессии Е-кадхерина, а<br />
именно – Snail, SIP1 и Twist (Kang Y., Massague<br />
J., 2004; De Craene B. et al., 2005).<br />
В ходе опухоле<strong>в</strong>ой прогрессии трансформирующий<br />
росто<strong>в</strong>ой фактор-бета<br />
(transforming growth factor-β – TGF-β)<br />
стимулирует SMAD-опосредуемый сигнальный<br />
механизм путем с<strong>в</strong>язы<strong>в</strong>ания и<br />
акти<strong>в</strong>ации с<strong>в</strong>оих рецепторо<strong>в</strong> TGF-βRI и<br />
TGF-βRII (a). Такого рода TGF-β- и Ras-индуциро<strong>в</strong>анная<br />
поздней стадии опухоле<strong>в</strong>ая<br />
прогрессия по-<strong>в</strong>идимому критически за<strong>в</strong>исит<br />
от сигнального механизма нуклеарного<br />
фактора-κB (NF-κB) (Huber M.A. et<br />
al., 2004). Более того, Par6 – регулятор полярности<br />
эпителиальных клеток и “сборки”<br />
межклеточных соединений – <strong>в</strong>заимодейст<strong>в</strong>ует<br />
с рецепторами TGF-β и сам я<strong>в</strong>ляется<br />
субстратом TGF-βRII-киназы. Для<br />
TGF-β-индуциро<strong>в</strong>анного эпителиальномезенхимального<br />
перехода требуется фосфорилиро<strong>в</strong>ание<br />
Par6, что <strong>в</strong>едет к убик<strong>в</strong>итилиро<strong>в</strong>анию<br />
малой RhoA-ГТФ-азы Е3-лигазой<br />
SMURF1, протеосомной деградации<br />
RhoA и утрате прочных с<strong>в</strong>язей и окончаний<br />
актино<strong>в</strong>ых филаменто<strong>в</strong> (стресс-<strong>в</strong>олокон<br />
– stress fibres) (Ozdamar B. et al.,<br />
2005). TGF-β регулирует ряд гено<strong>в</strong> метастазиро<strong>в</strong>ания,<br />
<strong>в</strong>ключая кодирующие росто<strong>в</strong>ой<br />
фактор соединительной ткани (connective<br />
tissue growth factor – CTGF), интерлейкин-11<br />
(IL-11) и родст<strong>в</strong>енный паратиреоидному<br />
гормону пептид (parathyroidhormone-related<br />
peptide – PTHrP) – <strong>в</strong>се<br />
факторы, поддержи<strong>в</strong>ающие дифференциацию<br />
остеокласто<strong>в</strong>, остеолиз и, таким<br />
образом, костное метастазиро<strong>в</strong>ание (Kang<br />
Y. et al., 2003).<br />
С<strong>в</strong>язы<strong>в</strong>ание фактора роста гепатоцито<strong>в</strong><br />
(hepatocyte growth factor – HGF) с c-Metрецепторами<br />
при<strong>в</strong>одит к соста<strong>в</strong>лению (образо<strong>в</strong>анию)<br />
и акти<strong>в</strong>ации сигнального комплекса,<br />
состоящего из не-RTK c-Src, PI(3)K,<br />
передающих сигнал адапторных молекул<br />
GRB2, SHC и GAB1, фосфолипазы Cγ (phospholipase<br />
Cγ – PLC-γ), тирозинфосфатазы<br />
SHP2 и фактора транскрипции STAT3 (сигнальный<br />
трансдуктор и акти<strong>в</strong>атор транскрипции-3)<br />
(б). С<strong>в</strong>язы<strong>в</strong>ание интегрина<br />
α 6β 4 с c-Met-рецептором результирует <strong>в</strong><br />
фосфорилиро<strong>в</strong>ание интегрина, <strong>в</strong>ызы<strong>в</strong>ающее<br />
образо<strong>в</strong>ание дополнительных докинг-сайто<strong>в</strong><br />
для прочих адапторных молекул<br />
и сигнальных эффекторо<strong>в</strong>, что потенцирует<br />
HGF-индуциро<strong>в</strong>анную ин<strong>в</strong>азию и<br />
метастазиро<strong>в</strong>ание неза<strong>в</strong>исимо от адгези<strong>в</strong>ной<br />
акти<strong>в</strong>ности интегрино<strong>в</strong> (Trusolino L. et<br />
al., 2001). c-Met <strong>в</strong>заимодейст<strong>в</strong>ует также с<br />
гиалуронано<strong>в</strong>ыми рецепторами CD44. Их<br />
альтернати<strong>в</strong>но сплайсиро<strong>в</strong>анная изоформа<br />
(ген которой имеет экзон-интронную<br />
структуру) CD44v6, задейст<strong>в</strong>о<strong>в</strong>анная <strong>в</strong><br />
процессах метастазиро<strong>в</strong>ания, по-<strong>в</strong>идимому<br />
необходима для эффекти<strong>в</strong>ной стимуляции<br />
c-Met росто<strong>в</strong>ым фактором HGF (Orian-<br />
Rousseau V. et al., 2002). Примечательно,<br />
что для этого критически необходим цитоплазматический<br />
конец (“х<strong>в</strong>ост”) CD44, как<br />
из<strong>в</strong>естно, с<strong>в</strong>язы<strong>в</strong>ающий актин-цитоскелетмодулирующие<br />
ERM-протеины (эзрин/радиксин/моэзин).<br />
ERM-протеины с<strong>в</strong>язы<strong>в</strong>ают<br />
молекулы адгезии с актином филаменто<strong>в</strong><br />
и участ<strong>в</strong>уют <strong>в</strong> ремоделиро<strong>в</strong>ании мембран<br />
и цитоскелета <strong>в</strong> ходе клеточной миграции.<br />
CD44v3 (гепарин-с<strong>в</strong>язы<strong>в</strong>ающая<br />
изоформа CD44) промотирует HGF-сигналинг<br />
путем сек<strong>в</strong>естриро<strong>в</strong>ания лиганда HGF<br />
и его предоста<strong>в</strong>ления рецепторам c-Met,<br />
что при<strong>в</strong>одит к росту c-Met-киназной акти<strong>в</strong>ности<br />
(van der Voort R. et al., 1999).<br />
Опосредуемая IGF-1R (рецептором инсулиноподобного<br />
фактора роста) передача<br />
сигнала происходит при участии<br />
PI(3)K, PLC-γ, механизма Ras-Raf-MAPK<br />
(<strong>в</strong>), а также мишени рапамицина млекопитающих<br />
(mTOR), а следо<strong>в</strong>ательно, модулирует<br />
синтез протеино<strong>в</strong>, пролиферацию<br />
и <strong>в</strong>ыжи<strong>в</strong>ание клеток. IGF-1R <strong>в</strong>заимодейст<strong>в</strong>ует<br />
также и фосфорилирует Е-кадхерин<br />
и катенины, что <strong>в</strong>едет к их последующей<br />
интернализации (поглощению) и<br />
деградации под <strong>в</strong>лиянием протеосом (г).<br />
4/2008 НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ 27
Change language