КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Клінічне значення дефіциту цинку За останній час <strong>в</strong>иконано чимало досліджень, спрямо<strong>в</strong>аних на <strong>в</strong>ия<strong>в</strong>лення дефіциту мікроелементі<strong>в</strong>, зокрема цинку, при різноманітних патологічних станах у дітей та дорослих. Розглядається залежність недостатності мікроелементі<strong>в</strong> та роз<strong>в</strong>итку зах<strong>в</strong>орю<strong>в</strong>ань, а також <strong>в</strong>пли<strong>в</strong> окремих нозологічних стані<strong>в</strong> на <strong>в</strong>міст мінеральних речо<strong>в</strong>ин у організмі людини. При помірному дефіциті цинку у здоро<strong>в</strong>их чоло<strong>в</strong>ікі<strong>в</strong> К. Pinna і спі<strong>в</strong>а<strong>в</strong>тори (2002) <strong>в</strong>ия<strong>в</strong>или перші ознаки такого стану у <strong>в</strong>игляді порушень проліферації лімфоциті<strong>в</strong> та експресії IL-2R. У нещода<strong>в</strong>но про<strong>в</strong>едених у США протягом 12 місяці<strong>в</strong> плацебо-контрольо<strong>в</strong>аних дослідженнях A.S. Prasad (2007) <strong>в</strong>ия<strong>в</strong>и<strong>в</strong> <strong>в</strong>пли<strong>в</strong> <strong>в</strong>місту цинку на рі<strong>в</strong>ень зах<strong>в</strong>орю<strong>в</strong>аності інфекційними х<strong>в</strong>оробами у людей старших <strong>в</strong>іко<strong>в</strong>их груп (чоло<strong>в</strong>іки та жінки 55–87рокі<strong>в</strong>, які не мали будь-яких серйозних хронічних зах<strong>в</strong>орю<strong>в</strong>ань, <strong>в</strong>ели акти<strong>в</strong>ний спосіб життя і <strong>в</strong>ід<strong>в</strong>іду<strong>в</strong>али поліклінічні медичні заклади). Протягом 12 місяці<strong>в</strong> особи однієї групи (А) отриму<strong>в</strong>али 15 мг елементарного цинку на добу за 1 годину до сніданку і за 2 години перед сном, іншої групи (Б) – не приймали таких препараті<strong>в</strong>. Впродо<strong>в</strong>ж 12 місяці<strong>в</strong> середня частота <strong>в</strong>ипадкі<strong>в</strong> гострих респіраторних зах<strong>в</strong>орю<strong>в</strong>ань (<strong>в</strong>ключаючи грип) та загострень герпетичної інфекції на фоні досто<strong>в</strong>ірного збільшення <strong>в</strong>місту цинку <strong>в</strong> кро<strong>в</strong>і у осіб групи А скоротилася <strong>в</strong> порі<strong>в</strong>нянні з групою Б. Дефіцит цинку з причини поганого <strong>в</strong>смокту<strong>в</strong>ання <strong>в</strong> кишечнику і надмірної екскреції нирками спостерігається у х<strong>в</strong>орих на цукро<strong>в</strong>ий діабет. У с<strong>в</strong>ою чергу, через нестачу цього елементу наростає порушення толерантності до глюкози. Окрім того, нестача мікроелементу у х<strong>в</strong>орих на цукро<strong>в</strong>ий діабет поглиблює я<strong>в</strong>ища надмірно три<strong>в</strong>алого загою<strong>в</strong>ання ран і під<strong>в</strong>ищеної чутли<strong>в</strong>ості до інфекційних ускладнень. У літніх людей у з<strong>в</strong>’язку з <strong>в</strong>іко<strong>в</strong>ими змінами і дефіцитом цинку зростає ризик макулярної дегенерації, яка може приз<strong>в</strong>ести надалі до необоротної сліпоти. За<strong>в</strong>дяки застосу<strong>в</strong>анню препараті<strong>в</strong> цинку <strong>в</strong>дається попередити роз<strong>в</strong>иток сліпоти у близько поло<strong>в</strong>ини таких <strong>в</strong>ипадкі<strong>в</strong>. Так, у дослідженні J.A. Mares-Periman і колег (1996) призначення препараті<strong>в</strong> цинку х<strong>в</strong>орим на макулярну дегенерацію протягом 24 місяці<strong>в</strong> забезпечило попередження роз<strong>в</strong>итку сліпоти у більшості з них. Надалі такі результати було підт<strong>в</strong>ерджено у багаторічному под<strong>в</strong>ійному сліпому плацебо-контрольо<strong>в</strong>аному дослідженні за участю численної кількості пацієнті<strong>в</strong> (Age-Related Eye Disease Study Research Group, 2001). Прийом препараті<strong>в</strong> цинку протягом 4-х дні<strong>в</strong> <strong>в</strong> дозі 30 мг 1–3 рази на добу безпосередньо за декілька дні<strong>в</strong> до початку менструації попереджує <strong>в</strong>иникнення я<strong>в</strong>ищ передменструального напруження та дисменореї (Eby G., 2007). Оскільки цинк конкурує з міддю <strong>в</strong> процесах абсорбції <strong>в</strong> кишечнику, його <strong>в</strong>исокі концентрації можуть спричиню<strong>в</strong>ати дефіцит міді <strong>в</strong> організмі, що можна <strong>в</strong>икористо<strong>в</strong>у<strong>в</strong>ати з терапе<strong>в</strong>тичною метою у пацієнті<strong>в</strong> з х<strong>в</strong>оробою Вільсона, яка є спадко<strong>в</strong>ою і проя<strong>в</strong>ляється надлишко<strong>в</strong>ою кумуляцією міді <strong>в</strong> організмі. Рекомендо<strong>в</strong>аною ліку<strong>в</strong>альної дозою цинку для початко<strong>в</strong>ої терапії у пацієнті<strong>в</strong> з х<strong>в</strong>оробою Вільсона на доклінічних стадіях або при не<strong>в</strong>рологічній формі, за даними J.G. Вrewer і спі<strong>в</strong>а<strong>в</strong>торі<strong>в</strong> (1987, 1989a, 1989b, 1990), є 50 мг 3 рази на день. Можли<strong>в</strong>а як монотерапія, так і комбіно<strong>в</strong>ана з іншими засобами. Стосо<strong>в</strong>но ролі цинк-дефіцитних стані<strong>в</strong> у розладах з боку дихальної системи людини <strong>в</strong>арті у<strong>в</strong>аги результати, отримані Н.Д. Ухте- ро<strong>в</strong>ою (2009). В умо<strong>в</strong>ах природного дефіциту цинку зміни імунного статусу пацієнті<strong>в</strong> при загостреннях хронічних обструкти<strong>в</strong>них зах<strong>в</strong>орю<strong>в</strong>ань легені<strong>в</strong> (ХОЗЛ) мали пе<strong>в</strong>ні <strong>в</strong>ідмінності <strong>в</strong>ід таких у х<strong>в</strong>орих контрольної території: <strong>в</strong> умо<strong>в</strong>ах цинко<strong>в</strong>ої недостатності зменшу<strong>в</strong>алось число В- лімфоциті<strong>в</strong>, Т-лімфоциті<strong>в</strong>, та їхніх хелперної (CD4+) і цитотоксичної (CD8+) субпопуляцій при збільшенні кількість лейкоциті<strong>в</strong>, чого не спостерігалось у контрольної групи х<strong>в</strong>орих. Крім того, х<strong>в</strong>орим цинкдефіцитного регіону бу<strong>в</strong> притаманний знижений фагоцитарний індекс, знижена проліферати<strong>в</strong>на акти<strong>в</strong>ність Т-лімфоциті<strong>в</strong> і збільшена концентрація IgA сиро<strong>в</strong>атки кро<strong>в</strong>і. У клінічній картині це проя<strong>в</strong>лялось затяжним, проте малосимптомним перебігом запального процесу без характерного для жителі<strong>в</strong> контрольного субрегіону під<strong>в</strong>ищення температури тіла до фебрильних або субфебрильних цифр, резистентністю до ліку<strong>в</strong>ання. Серед супутньої патології у х<strong>в</strong>орих цинк-дефіцитного регіону частіше <strong>в</strong>ия<strong>в</strong>ляли <strong>в</strong>огнища інфекції, а бронхолегене<strong>в</strong>ий процес у більшому числі <strong>в</strong>ипадкі<strong>в</strong> ускладню<strong>в</strong>а<strong>в</strong>ся <strong>в</strong>торинними бронхоектазами та системними (позалегене<strong>в</strong>ими) проя<strong>в</strong>ами зах<strong>в</strong>орю<strong>в</strong>ання (зниження індексу маси тіла, гіпотрофія скелетних м’язі<strong>в</strong>). Після про<strong>в</strong>едення д<strong>в</strong>отижне<strong>в</strong>ого курсу комплексного ліку<strong>в</strong>ання із застосу<strong>в</strong>анням у схемі препарату сульфату цинку медіана <strong>в</strong>місту мікроелементу у сиро<strong>в</strong>атці кро<strong>в</strong>і досто<strong>в</strong>ірно під<strong>в</strong>ищилась у порі<strong>в</strong>нянні з <strong>в</strong>ихідною (52,6 та 88,3 мкг/дл, <strong>в</strong>ідпо<strong>в</strong>ідно) та наблизилася до <strong>в</strong>еличини цинкемії у здоро<strong>в</strong>ій субпопуляції контрольного регіону (91,5 мкг/дл). Водночас спостерігалась позити<strong>в</strong>на динаміка спершу знижених показникі<strong>в</strong> фагоцитарної акти<strong>в</strong>ності, клітинного компоненту адапти<strong>в</strong>ного імунітету (збільшення кількості Т-лімфоциті<strong>в</strong>, під<strong>в</strong>ищення імунорегуляторного індексу), а також зниження <strong>в</strong>ихідного рі<strong>в</strong>ня ІgA у порі<strong>в</strong>нянні з групою, що знаходилася <strong>в</strong>иключно на стандартній терапії без дода<strong>в</strong>ання препарату цинку. За <strong>в</strong>исно<strong>в</strong>ками а<strong>в</strong>тора, застосу<strong>в</strong>ання комбіно<strong>в</strong>аної терапії (з препаратами сульфату цинку) має пере<strong>в</strong>аги над стандартним ліку<strong>в</strong>анням, оскільки у 95% <strong>в</strong>ипадкі<strong>в</strong> досягається позити<strong>в</strong>ний клінічний ефект, причому у ~30% – значний (у порі<strong>в</strong>ню<strong>в</strong>аній групі поліпшення стану загалом <strong>в</strong>ідбу<strong>в</strong>алося лише у 75% <strong>в</strong>ипадкі<strong>в</strong>, а у 25% клінічний ефект бу<strong>в</strong> <strong>в</strong>ідсутнім). Зах<strong>в</strong>орю<strong>в</strong>аннями, які супро<strong>в</strong>оджуються дефіцитом цинку, є не<strong>в</strong>ротична анорексія і булімія. Відкритого типу дослідження при не<strong>в</strong>ротичній анорексії про<strong>в</strong>едено у педіатричній клініці міста Гетеборга, Ш<strong>в</strong>еція, за участю ді<strong>в</strong>чат та жінок <strong>в</strong>іком 14–26 рокі<strong>в</strong>. Після детального обстеження, психологічного аналізу і лабораторних досліджень пацієнтки приймали цинк сульфат 45– 90 мг на день. На протязі періоду <strong>в</strong>ід 8 до 56 місяці<strong>в</strong> у 17 пацієнток із 20 <strong>в</strong>ідзначали збільшення маси тіла на 15%, у решти – на 20– 24%. У жодної з них не спостерігали булімії (Safai-Kutti S., 1990). Аналогічні результати було здобуто <strong>в</strong> умо<strong>в</strong>ах кількох інших медичних центрі<strong>в</strong> – у Ванку<strong>в</strong>ері, Канада, та Лексингтоні, США, із <strong>в</strong>исно<strong>в</strong>ком, що дефіцит цинку може діяти як “підтримуючий” фактор при порушеннях харчо<strong>в</strong>ої по<strong>в</strong>едінки, а для ліку<strong>в</strong>ання пацієнток з не<strong>в</strong>ротичною анорексією можна застосо<strong>в</strong>у<strong>в</strong>ати цинк у дозі 50 мг 2 рази (100 мг) або 75 мг на день (McClain C.J. et al., 1992; Birmingham C.L. et al., 1994). 1 Наз<strong>в</strong>ані за ім’ям а<strong>в</strong>стрійського фізіолога Джозефа Панета (Joseph Paneth, 1857–1890), який <strong>в</strong>перше описа<strong>в</strong> їх у 1888 році. Інша наз<strong>в</strong>а – клітини Да<strong>в</strong>идо<strong>в</strong>а (Костянтин Миколайо<strong>в</strong>ич Да<strong>в</strong>идо<strong>в</strong>, 1877–1960, російський зоолог і ембріолог, детально описа<strong>в</strong> клітини тонкої кишки трапецієподібної форми, розташо<strong>в</strong>ані <strong>в</strong> осно<strong>в</strong>і крипт). Згідно сучасних даних, це секреторні клітини, які забезпечують функції антибактеріального захисту (функціонально подібні до нейтрофільних гранулоциті<strong>в</strong> кро<strong>в</strong>і). Містять <strong>в</strong>елику кількість цинку. Прим. ред. Клінічне значення дефіциту цинку у дітей Недостатність цинку у дітей може проя<strong>в</strong>лятися тяжким перебігом ентеропатичного акродерматиту: спостерігають хронічну діарею, <strong>в</strong>ідста<strong>в</strong>ання <strong>в</strong> рості, дерматит до<strong>в</strong>кола рота і анусу, алопецію, під<strong>в</strong>ищену сприйнятли<strong>в</strong>ість до інфекцій, інколи ураження рого<strong>в</strong>ої оболонки очей, себорею, зниження маси тіла, анемію. Діагноз ґрунтується на типо<strong>в</strong>ій клінічній картині і позити<strong>в</strong>ній <strong>в</strong>ідпо<strong>в</strong>іді на ліку<strong>в</strong>ання препаратами цинку <strong>в</strong>же через декілька дні<strong>в</strong>. Лабораторні дослідження демонструють знижений на 50% і більше середній рі<strong>в</strong>ень цинку <strong>в</strong> плазмі кро<strong>в</strong>і. Додатко<strong>в</strong>о для діагностики можли<strong>в</strong>е про<strong>в</strong>едення біопсії слизо<strong>в</strong>ої оболонки кишечнику (у біопатах <strong>в</strong>ия<strong>в</strong>ляють <strong>в</strong>иразні ультраструктурні зміни, голо<strong>в</strong>ним чином клітин Панета 1 , а також зниження акти<strong>в</strong>ності лужної фосфатази). При ентеропатичному акродерматиті <strong>в</strong>ідбу<strong>в</strong>ається різке зниження рі<strong>в</strong>ня лізоциму (продукція у кишечнику здійснюється клітинами Панета, а <strong>в</strong> кро<strong>в</strong>і – нейтрофільними гранулоцитами і моноцитами), який <strong>в</strong>ідно<strong>в</strong>люється після три<strong>в</strong>алого (близько 1 року) ліку<strong>в</strong>ання препаратами цинку <strong>в</strong>одночас із поліпшенням клінічної картини зах<strong>в</strong>орю<strong>в</strong>ання (Шейбак М.П., 2000). У под<strong>в</strong>ійному сліпому рандомізо<strong>в</strong>аному контрольо<strong>в</strong>аному дослідженні серед 609 дітей <strong>в</strong>іком 6–35 місяці<strong>в</strong> S. Sazawal і спі<strong>в</strong>робітники (1998) <strong>в</strong>ия<strong>в</strong>или <strong>в</strong>исоку ефекти<strong>в</strong>ність препараті<strong>в</strong> цинку (щоденний прийом 10 мг) щодо зменшення частоти гострих ін- 6 НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ 3/2011 3/2011 НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ 7
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ фекційних зах<strong>в</strong>орю<strong>в</strong>ань нижніх дихальних шляхі<strong>в</strong> (<strong>в</strong>ипадкі<strong>в</strong> гострої пне<strong>в</strong>монії) на 45% та їх три<strong>в</strong>алості – на 41%. У с<strong>в</strong>ою чергу, при негоспітальній пне<strong>в</strong>монії у дітей І.С. Сміян та спі<strong>в</strong>а<strong>в</strong>тори (2007) <strong>в</strong>стано<strong>в</strong>или, що у <strong>в</strong>ипадках призначення препараті<strong>в</strong> цинку регресія клінічних проя<strong>в</strong>і<strong>в</strong> зах<strong>в</strong>орю<strong>в</strong>ання <strong>в</strong>ідбу<strong>в</strong>алася значно раніше, а середня три<strong>в</strong>алість необхідної антибактеріальної терапії була меншою <strong>в</strong>ідносно дітей з групи порі<strong>в</strong>няння. Упродо<strong>в</strong>ж прийому препарату мікроелементу концентрація останнього у сиро<strong>в</strong>атці кро<strong>в</strong>і досто<strong>в</strong>ірно під<strong>в</strong>ищу<strong>в</strong>алася і наближалася до нормальних показникі<strong>в</strong> у 92% дітей (<strong>в</strong>ідпо<strong>в</strong>ідно 14,926±0,213 та 15,127±0,272 мкмоль/л, р>0,05), у той час у групі порі<strong>в</strong>няння після ліку<strong>в</strong>ання – досто<strong>в</strong>ірно знижу<strong>в</strong>алася <strong>в</strong>ідносно гострого періоду х<strong>в</strong>ороби (<strong>в</strong>ідпо<strong>в</strong>ідно 7,974±0,085 і 8,988±0,117 мкмоль/л, р
Change language